C A N C E R S G Y N É C O L O G I Q U E S Prise en charge du cancer de l’ovaire : avancées diagnostiques et thérapeutiques en 2002 ● J. Fayette*, J.Ph. Spano** CHIRURGIE ac tio n Une lymphadénectomie pelvienne et para-aortique doit être faite, même pour les cancers qui sont apparemment de stade I (1). Dans un travail présenté à l’ASCO cette année, 141 patientes opérées entre 1989 et 2000 pour un cancer de l’ovaire de stade I ont subi un curage ganglionnaire pelvien et para-aortique systématique. L’on observe que dans 17 % des cas, il existe un envahissement ganglionnaire, et ce, dans 80 % des cas, dans les ganglions para-aortiques. L’atteinte ganglionnaire est surtout le fait des cancers de haut grade histologique ou à cellules claires. Faut-il réopérer, après 3 cycles de chimiothérapie, des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé et présentant un résidu tumoral après chirurgie initiale de réduction tumorale ? Une étude du GOG a montré que cette chirurgie n’apporte aucun bénéfice si la chirurgie initiale a été optimale (résidu tumoral en fin d’intervention < 1 cm) (2). Cet essai a inclus 550 patientes qui recevaient 3 cycles de chimiothérapie par carboplatine plus paclitaxel puis étaient randomisées en 2 bras (soit chirurgie d’intervalle, soit abstention) et recevaient ensuite à nouveau 3 cycles de la même chimiothérapie. Avec un recul de 32 mois, aucune différence n’apparaît en termes de survie globale ou sans progression. Un curage ganglionnaire doit être fait même pour les stades I La chirurgie doit être optimale d’emblée Retour en force de la chimiothérapie intrapéritonéale CHIMIOTHÉRAPIE INTRAPÉRITONÉALE La chimiothérapie intrapéritonéale, longtemps délaissée, fait un retour en force cette année. Les données préliminaires d’un essai de phase III (GOG-172), concernant 417 patientes, ont été présentées à l’ASCO (3). Les patientes avaient un cancer ovarien de stade III avec un résidu tumoral optimal après chirurgie initiale. Elles ont été randomisées dans 2 bras pour * Hôpital Saint-Louis, service d’oncologie médicale, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris. ** Hôpital Avicenne, département d’oncologie médicale, 125, rue de Stalingrad, 93000 Bobigny. 232 recevoir 6 cycles de chimiothérapie (doses exprimées en mg/m2, toutes les 3 semaines) : – bras 1 : paclitaxel 135 i.v. J1, cisplatine 75 i.v. J1 ; – bras 2 : paclitaxel 135 i.v. J1, cisplatine 100 i.p. J2, paclitaxel 60 i.p. J8. Les schémas ont globalement pu être administrés de façon satisfaisante puisque 87 et 81 %, respectivement, ont reçu la séquence prévue. Il y a eu beaucoup plus de toxicités de grades 3 et 4, qu’elles soient hématologiques, digestives ou neurologiques, dans le bras chimiothérapie intrapéritonéale. Ce fait était attendu en raison des doses de cisplatine supérieures (100 mg/m2 vs 75 mg/m2) et de l’ajout d’un J8 de paclitaxel. Avec un suivi médian de 20 mois, le bras chimiothérapie intrapéritonéale est associé à une réduction de 28 % du risque de rechute comparativement au bras chimiothérapie intraveineuse (p = 0,01). Les données concernant la survie ne sont pas encore disponibles et sont attendues avec impatience. Le schéma de chimiothérapie intrapéritonéale a été testé dans un essai de phase II. Chez 68 patientes évaluables, il a été observé un taux de survie à 2 ans de 92 %, avec une survie médiane de 51 mois, alors que les données actuelles font état pour ces patientes d’un taux de survie à 2 ans oscillant entre 65 et 70 % (4). Ces données viennent confirmer deux essais de phase III antérieurs. Le premier comparait l’association de cyclophosphamide à du cisplatine, soit par voie intraveineuse, soit par voie intrapéritonéale (5). Le schéma avec le cisplatine intrapéritonéal était associé à un allongement de la survie de 8 mois (p = 0,02) et à une réduction de 24 % du risque de mortalité (p = 0,02). La toxicité du cisplatine (hématologique ou neurologique) était moins forte par voie intrapéritonéale. Le second comparait un traitement classique par paclitaxel et cisplatine i.v. avec un schéma expérimental composé de 2 cycles de carboplatine i.v. suivis de 6 cycles associant du paclitaxel i.v. à du cisplatine i.p. (6). Le bras avec la chimiothérapie intrapéritonéale était associé à une survie sans progression de 28 mois (vs 22, p = 0,02) et une survie globale de 63 mois (vs 52, p = 0,05). Ces données sont également bien supérieures à celles de la littérature, mais une grande toxicité du bras chimiothérapie intrapéritonéale avait conduit à l’abandon de ce schéma. À la lumière des résultats de l’année 2002, la chimiothérapie intrapéritonéale mérite un regain d’intérêt, au moins pour des patientes sélectionnées. La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002 CHIMIOTHÉRAPIE INTRAVEINEUSE EN PREMIÈRE LIGNE Bras ICON 3 (n = 2 074) Taux de réponse P 175 mg/m2 C AUC5 ou 6 selon clairance C AUC5 ou 6 selon clairance ou D 50 mg/m2, Cy 500 mg/m2, Cp 50 mg/m2 Survie Survie médiane globale (mois) à 2 ans (%) ? 36,1 62,6 ? 35,4 62 P : paclitaxel, C : carboplatine, D : doxorubicine, Cy : cyclophosphamide, Cp : cisplatine La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002 on Tableau I. réf i lex Le paclitaxel en première ligne ou non ? Divers essais avaient montré l’intérêt du paclitaxel en association avec le cisplatine en première ligne de traitement des cancers de l’ovaire avancés. Le GOG-111 a montré un gain de survie globale de 15 mois et de survie sans maladie de 5 mois avec l’association de paclitaxel-cisplatine par rapport à celle de cisplatine-cyclophosphamide (7). L’intergroupe européen et canadien (OV10) confirme ces données, avec des gains de 10 et 4 mois, respectivement (8). Le GOG-132, en revanche, n’a pas démontré de bénéfice en ajoutant le paclitaxel au cisplatine (9). Cependant, en l’absence de réponse satisfaisante au cisplatine seul, un rattrapage par paclitaxel était fait. Les résultats de l’ICON 3 ont été publiés cette année (10). Il s’agit d’une étude randomisée multicentrique (130 centres européens) comparant un bras expérimental par carboplatine-paclitaxel à un bras standard comprenant soit du carboplatine seul aux mêmes doses, soit du carboplatine associé au cyclophosphamide et à la doxorubicine (tableau I). Entre février 1995 et octobre 1998, 2 074 patientes ont été incluses. La survie globale à deux ans est de 62,6 % dans le groupe paclitaxel-carboplatine et de 62 % dans le groupe contrôle ; le gain de survie médiane est de 0,7 mois (36,1 mois vs 35,4 mois) en faveur du bras paclitaxelcarboplatine. Les différences ne sont pas significatives. Curieusement, le taux de réponse n’est pas un objectif de cette étude. Cela est dommage car il survient plus de rechutes dans le bras standard, et un tiers de ces rechutes sont rattrapées par le paclitaxel à la première progression (et probablement beaucoup plus après, mais cela n’est pas indiqué dans l’article). Or, on sait que le paclitaxel reste actif, quelle que soit la ligne de traitement. Ainsi, dans les essais récents portant sur les taxanes, les taux de survie du bras standard augmentent du fait de l’utilisation, rendue nécessaire par l’éthique, des taxanes en cas de rechute. Cela démontre qu’en fait, une chimiothérapie séquentielle par carboplatine puis par paclitaxel est aussi efficace que l’association paclitaxel-carboplatine. Cependant, compte tenu du nombre important de rechutes, la chimiothérapie séquentielle allonge considérablement le temps de traitement des patientes et, finalement, altère leur qualité de vie. De plus, l’association paclitaxel-carboplatine est plus rapidement efficace qu’une monothérapie par carboplatine, ce qui est important chez des patientes symptomatiques au moment du diagnostic. Au bout du compte, les données actuelles sont insuffisantes pour modifier le standard actuel associant en première ligne le paclitaxel et le carboplatine. Le standard de chimiothérapie intraveineuse en première ligne reste l’association paclitaxel-carboplatine Paclitaxel ou docétaxel ? En 2001, des études avaient porté sur la comparaison du paclitaxel et du docétaxel en association avec le carboplatine. Les résultats, bien que préliminaires, avaient permis de conclure à une efficacité similaire mais à des profils de toxicité différents, avec une neurotoxicité plus importante pour le paclitaxel et une myélotoxicité plus forte pour le docétaxel. Les résultats, présentés dans le tableau II, ont été actualisés cette année avec un suivi médian de 21 mois (11). Ils ne montrent toujours aucune différence significative entre les deux taxanes. Les taux de réponse sont de 62 % dans le bras paclitaxel contre 65 % dans le bras docétaxel. Les survies sans progression sont de 15,4 et 15,1 mois, alors que les survies globales à 2 ans sont de 69,8 % contre 65,7 %, respectivement. En utilisant le score de qualité de vie de l’EORTC (QLQ C30), il n’est pas observé de différence significative entre les deux types de taxanes. Le docétaxel est donc une alternative validée au paclitaxel en traitement de première ligne des cancers de l’ovaire. Cependant, le docétaxel n’a pas l’AMM dans cette indication. Tableau II. Comparaison paclitaxel/docétaxel (n = 1 077) Taux de Survie sans Survie globale réponse progression (mois) à 2 ans (%) P 175 mg/m2, C AUC5 62 % 15,4 69,8 Do 75 mg/m2, C AUC5 65 % 15,1 65,7 Bras P : paclitaxel, C : carboplatine, Do : docétaxel. Les trithérapies n’apportent rien Pas d’intérêt à l’ajout d’un anti-MDR (le PSC 833) Le gène MDR (multidrug resistance) confère aux cellules cancéreuses une résistance à de nombreux agents cytotoxiques. Des inhibiteurs de ce gène ont été développés. Un essai de phase III a étudié l’ajout d’un de ces composés à une chimiothérapie standard (paclitaxel-carboplatine) en traitement de première ligne de patientes souffrant d’un cancer de l’ovaire à un stade avancé (12). La dose de paclitaxel dans le bras expérimental avait été réduite à 80 mg/m2. Il n’existe pas de différence significative en termes de survie sans progression ou de survie globale. La seule différence statistiquement significative concerne les taux de réponse et elle est en faveur du bras de référence. De plus, le bras expérimental se révèle plus hématotoxique. L’ajout d’épirubicine est-il bénéfique ? Les résultats préliminaires de l’étude NSGO-EORTC-NCIC CTG concernant l’intérêt de l’ajout d’épirubicine (75 mg/m2) 233 A N C E R S G Y au standard paclitaxe-carboplatine ont été présentés cette année à l’ASCO (13). Actuellement, le suivi est trop court et les données concernant la survie ne sont pas disponibles. Ce que l’on sait, c’est que la toxicité est plus importante dans le bras comportant trois molécules. En particulier, il survient 18 % de neutropénies fébriles versus 4 %. Le schéma prévu initialement a pu être tenu bien moins souvent en cas de trithérapie. À noter qu’il ne semble pas y avoir de toxicité cardiaque mais le recul est, bien sûr, trop court. En termes de taux de réponse, on note une réponse complète clinique dans 50 % des cas, 27 % de réponses partielles et 16 % de stabilisations. Les résultats définitifs sont attendus et il est encore trop tôt pour proposer en pratique courante l’ajout d’épirubicine au traitement standard. L’épirubicine en traitement de consolidation n’apporte rien en termes de survie globale (14). ac tio n Autres molécules testées Cette année ont été connus les résultats de divers ajouts au standard paclitaxel-carboplatine. Il s’agissait soit de trithérapies concomitantes soit d’associations séquentielles. Globalement, le cyclophosphamide, le topotécan ou la gemcitabine n’apportent pas de bénéfice net (15-17). Le docétaxel est une alternative validée au paclitaxel i lex réf on Les trithérapies n’apportent rien pour le moment Développement de nouvelles molécules cytotoxiques (nouveaux sels de platine et nouveaux taxanes) Approches thérapeutiques originales, comme l’immunothérapie CHIMIOTHÉRAPIE INTRAVEINEUSE EN RECHUTE Au stade de rechute, la stratégie thérapeutique n’est pas codifiée. En cas de rechute à distance du premier traitement, le plus souvent, le même type de chimiothérapie est repris. Les données publiées cette année n’ont pas montré de schéma supérieur permettant de modifier la pratique quotidienne de chacun. Cependant, dans cette situation, de nombreuses molécules sont testées. Ainsi, l’oxaliplatine a été testé en association avec le paclitaxel chez des patientes en rechute sensibles au platine (rechute à plus de 6 mois). Il en ressort un taux de réponses de 87 %, dont 20 % de réponses complètes (18). Un nouveau sel de platine, le ZD0473 a été utilisé chez des patientes en rechute sensibles ou non au platine. Les toxicités sont hématologiques et digestives. Il n’y a pas de toxicité neurologique ou rénale. Il a été observé 20 % de réponses partielles et 35 % de maladies stabilisées. La durée de survie sans progression est de 55 ou de 180 jours selon que la patiente est résistante ou sensible au platine (19). N É C O L O G I Q U E S Une intéressante étude pilote d’immunothérapie du cancer ovarien vient d’être publiée (20). Quatre patientes après de multiples lignes de chimiothérapie ont reçu par voie intraveineuse un anticorps (le Mov 18) dirigé contre un récepteur de folates fortement exprimé par les cellules ovariennes tumorales. La tolérance est excellente et trois patientes ont stabilisé leur maladie pendant, respectivement, 4, 9 et 14 mois. La réponse n’est pas spectaculaire mais les patientes étaient probablement immunodéprimées. L’approche immunologique peut certainement être intéressante chez des patientes immunocompétentes (en particulier chimio-naïves) ou avec de petits volumes tumoraux. SURVEILLANCE, DÉPISTAGE, PRONOSTIC L’année 2002 a vu la confirmation du rôle du CA 125 dans le pronostic et la surveillance des cancers de l’ovaire. Notons cependant que la décroissance du CA 125 semble plus lente en cas de chimiothérapie contenant du paclitaxel (21). Faut-il traiter les patientes dès l’élévation du CA 125 ou attendre les premiers signes cliniques ? Une étude non randomisée portant sur 60 patientes a été menée pour répondre à cette question. Il existe une différence significative en termes de survie en faveur des patientes qui ont été traitées dès l’élévation du CA 125 sans masse tumorale décelable (22). Cela souligne donc l’intérêt d’une surveillance du CA 125 et du traitement précoce de la rechute. Le cancer ovarien n’est pas accessible actuellement à un dépistage efficace. Une étude récente s’est attachée à étudier le rôle prédictif de dosages sanguins de l’IGF I (insulin-like growth factor), un peptide mitogénique et anti-apoptotique connu dans de nombreux cancers. Si son dosage n’apparaît pas comme un bon outil de dépistage, il ressort que, pour un sous-groupe, celui des patientes âgées de moins de 55 ans, les taux d’IGF I circulant sont corrélés avec le risque de développer un cancer ovarien (23). Le risque de développer un cancer ovarien est augmenté chez les femmes développant un cancer du sein avant l’âge de 50 ans et pour lesquelles il existe une histoire familiale de cancer du sein ou de l’ovaire (24). Dans les facteurs de risque de développer un cancer ovarien, le traitement hormonal substitutif de la ménopause vient d’être incriminé. Il semble que les femmes qui prennent un traitement substitutif avec des estrogènes seuls pendant plus de 10 ans ont un risque accru de développer un cancer ovarien (25). L’expression du CD24 par les cellules tumorales a récemment été décrite comme un facteur de mauvais pronostic indépendant (26). Confirmation de l’intérêt du CA 125 en surveillance et pour un diagnostic et un traitement précoces des rechutes ac tio n C NOUVELLES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES on 234 réf i lex Les inhibiteurs des tyrosines kinases et de l’angiogenèse sont actuellement en cours de développement et les essais concernent un certain nombre de cancers ovariens. Recherche d’outils biologiques de dépistage du cancer de l’ovaire, premières données préliminaires concernant la protéomique du cancer de l’ovaire La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002 R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Sakurai S, Shimizu Y, Utsugi K et al. Validity of complete paraaortic and pelvic lymphadenectomy in apparent stage I (pT1) ovarian carcinoma. Proc ASCO 2002 ; 21 : 201a (abstr. 801). 2. Rose G, Nerenstone S, Brady M et al. A phase III randomized study of interval secondary cytoreduction in patients with advanced stage ovarian carcinoma with suboptimal residual disease : a Gynecologic Oncology Study Group. Proc ASCO 2002 ; 21 : 201a (abstr. 802). 3. Armstrong DK, Bundy BN, Baergen R et al. Randomized phase III study of intravenous (i.v.) paclitaxel and cisplatin versus i.v. paclitaxel, intraperitonéal (i.p.) cisplatin and i.p. paclitaxel in optimal stage III epithelial ovarian cancer. 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