dossier thématique d ossier thématique Facteurs pronostiques dans les cancers du rein localisés et métastatiques Prognostic factors in localized and in metastatic renal cell carcinomas IP J.J. Patard* résuMé Il est utile de disposer de facteurs et de systèmes pronostiques fiables pour prendre en charge les cancers du rein dans le triple but d’informer les patients, de leur proposer des algorithmes de suivi rationnels et enfin de leur offrir des traitements ou de les intégrer à des essais cliniques adaptés à leur risque. It is useful to have reliable prognostic factors in Renal Cell Carcinoma (RCC) for 3 major goals: providing patient information, designing rationale follow-up algorithms and selecting patients for adapted treatment schedules as well as new clinical trials. On distingue des facteurs pronostiques : anatomiques (intégrés dans la classification TNM), histologiques (comme le grade de Fuhrman ou le type histologique), cliniques (comme les symptômes ou le performance status) et enfin biologiques ou moléculaires. Prognostic factors in RCC include: anatomical (TNM classification), histological (Fuhrman grade and histological subtype), clinical (symptoms and performance status) and molecular factors. Afin d’améliorer la performance pronostique des systèmes usuels comme le système TNM, des systèmes pronostiques plus complexes combinant plusieurs variables indépendantes ont été mis au point. Dans le cancer du rein localisé, les deux systèmes les plus efficaces sont l’UCLA Integrated Staging System (UISS) et le “Stage” “Tumor Size” “Fuhrman Grade” “Tumors Necrosis” (SSIGN). Dans les cancers du rein métastatiques, les deux systèmes pronostiques prédictifs de la réponse à l’immunothérapie qui ont été largement utilisés sont le modèle du Groupe français d’immunothérapie et le modèle de Motzer. For improving predictive accuracy of prognostic systems such as the TNM classification, new prognostic algorithms or nomograms have been designed combining independent prognostic variables. UISS and SSIGN are the two most effective prognostic systems within localized RCC. In metastatic disease, the two main systems that have been used for predicting response to immunotherapy are the model of the French Group of Immunotherapy and the Motzer model. On évolue maintenant vers des systèmes qui combineront des variables cliniques, pathologiques et moléculaires. Finally, there is an increasing interest in combining molecular variables with previously established models. These new systems will require further validation as part of large prospective clinical trials. Mots-clés : Carcinome - Cancer du rein - Pronostic - Survie. Keywords: Carcinoma - Renal cell - Prognostic - Survival. de l’uTiliTé de déFinir des sysTÈMes pronosTiQues FiAbles dAns le CAnCer du rein Pourquoi est-il utile de disposer de systèmes pronostiques fiables, tant dans le cadre du cancer localisé que du cancer du rein métastatique ? * Service d’urologie, CHU de Rennes. 236 suMMAry Tout d’abord dans un but d’information. À l’ère de la consultation d’annonce, il existe une exigence grandissante de donner au patient des informations précises et complètes et de pouvoir décliner celles-ci en termes de risque individuel. Deuxièmement, le risque de récidive, de progression ou de décès par cancer est important à apprécier pour pouvoir déterminer des protocoles de surveillance adaptés, tant pour le rythme que sur le plan des outils biologiques ou d’imagerie nécessaires à mettre en œuvre. Ce n’est un objectif intéressant, mais qui n’est pas encore atteint en l’état actuel des connaissances. La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 5 - octobre 2006 Enfin, l’aspect le plus important et qui se développe particulièrement à l’heure actuelle est celui de l’utilisation des systèmes pronostiques pour sélectionner les patients en fonction de leur risque soit pour des essais cliniques, soit pour des traitements qui ont fait la preuve de leur efficacité dans certains groupes. les CriTÈres pronosTiQues usuels On distingue, parmi les facteurs pronostiques classiques, les facteurs anatomiques, histologiques, cliniques et moléculaires. Les facteurs anatomiques Ils comprennent la taille de la tumeur, l’invasion veineuse (veine rénale, veine cave inférieure), le dépassement de la capsule rénale, l’envahissement des ganglions locorégionaux et l’existence de métastases à distance. Tous ces facteurs sont pris en compte par la classification TNM. La version actuelle de la classification TNM date de 2002. Il existe cependant encore de nombreux sujets de controverse quant à la validité de certaines variables de cette version. La sous-stratification des tumeurs T1, qui est la principale modification de la version 2002, a été validée par de nombreuses études (1-3). Il est clair maintenant que le groupe de tumeurs où des améliorations demeurent nécessaires est le groupe des tumeurs pT3. Tout d’abord, il semble que l’invasion de la graisse du sinus rénal soit effectivement un facteur de mauvais pronostic (pT3a depuis 2002), mais il n’est pas évident que la survie de ces patients soit la même que celle des patients qui ont une tumeur pT3a par envahissement de la graisse périrénale (4, 5). Deuxièmement, beaucoup d’études suggèrent que l’invasion de la surrénale est de très mauvais pronostic et devrait être reclassée pT4 ou stade IV plutôt que pT3a (6, 7). Finalement, il n’est pas évident que la stratification des patients qui ont un thrombus cave en pT3b, pT3c soit valide, et des études supplémentaires sont nécessaires pour questionner la valeur pronostique intrinsèque de la présence d’un thrombus cave (8). Enfin, plus récemment, la validité de la sous-classification N1-N2 pour l’envahissement ganglionnaire a été remise en cause (9). La question essentielle pour établir les stades N et M est de savoir quels moyens ont été utilisés pour cette stadification. La classification TNM 2002 donne une limite de 8 ganglions prélevés pour un staging adéquat en deçà duquel le patient devrait être classé Nx. En pratique, cette limite n’est presque jamais atteinte, en particulier en cas de néphrectomie partielle ou de néphrectomie laparoscopique. Pour l’établissement du stade M, même si aucune recommandation n’est donnée, il semble évident que le scanner thoraco-abdominal est l’examen de référence. Les facteurs histologiques Ils incluent le grade de Fuhrman, le sous-type histologique, la présence de contingents sarcomatoïdes, l’invasion microvasculaire, la nécrose tumorale et l’invasion du système collecteur. Le grade nucléaire de Fuhrman est le critère pronostique La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 5 - octobre 2006 histologique le plus largement accepté (10). Bien que ses principales limites tiennent à des variations intra- et interobservateur qui existent pour tous les grades histologiques, différentes études ont confirmé que le grade de Fuhrman gardait sa valeur pronostique indépendante quel que soit l’investigateur, et même si l’on envisageait des regroupements de grades de manière à le simplifier et à le rendre plus reproductible (11). Selon la classification OMS (12) [www.uicc.org/tnm], il existe trois sous-types histologiques principaux de cancer à cellules rénales : les types à cellules claires, tubulo-papillaires et chromophobes, qui représentent respectivement 80 à 90 %, 10 à 15 % et 4 à 5 % des cas. De nombreuses études ont montré que le sous-type histologique avait une valeur pronostique en analyse univariée, le carcinome à cellules claires étant la forme la plus agressive, suivi par les carcinomes papillaires puis par le carcinome chromophobe (13, 14). Cependant, cette valeur pronostique disparaît en analyse multivariée, suggérant que le stade et le grade ont un rôle plus déterminant pour le devenir que le sous-type histologique (14). Parmi les carcinomes papillaires, on distingue deux sous-groupes de profils pronostiques radicalement différents (15). Les carcinomes papillaires de type I sont habituellement de bas grade et ont un pronostic très favorable. Les carcinomes papillaires de type II sont essentiellement de haut grade et ont un très haut potentiel métastatique. dossier thématique d ossier thématique Les facteurs cliniques Ils incluent le performance status (ECOG, index de Karnofsky), les symptômes locaux, la cachexie, l’anémie (16). Les facteurs moléculaires Il existe de nombreux marqueurs moléculaires qui ont été explorés et qui sont candidats à être des facteurs pronostiques dans le cancer du rein. Parmi ceux-ci, on retiendra : CaIX, VEGF, hypoxia-inducible factor (HIF), Ki67, p53, PTEN, E-cadhérine, CD44 (17). La limite actuelle à l’usage de ces marqueurs est que, dans la plupart des études, ils ont été testés dans des cohortes de taille modeste, et surtout que leurs performances pronostiques n’ont pas été comparées de manière fiable, ni entre elles, ni à celles des systèmes pronostiques usuels. On espère, par ailleurs, que l’étude des profils d’expression de gènes dans des groupes définis permettra à l’avenir de définir de nouveaux marqueurs moléculaires. les sysTÈMes pronosTiQues dAns le CAnCer du rein loCAlisé La classification TNM et le grade de Fuhrman on un rôle prédominant en tant que systèmes pronostiques dans le cancer du rein localisé. Cependant, ces systèmes sont souvent pris en défaut du fait de l’évolution parfois imprévisible du cancer du rein. Ainsi, il peut y avoir une grande variabilité biologique et de devenir entre une tumeur T1G1 de 4 cm et une tumeur T1G4 de 6 cm, même 237 si, sur le plan du “stade” TNM, ce sont les mêmes tumeurs. En effet, quand on compare la précision pronostique des systèmes usuels sur la base de l’index c de Harrel, on s’aperçoit que celui-ci est à 0,65 pour le grade de Fuhrman, à 0,66 pour l’ECOG et à 0,77 pour le TNM, 0,5 étant la prédiction due au hasard et 1 étant la prédiction parfaite (18). Certains auteurs ont donc, afin de mieux traduire la complexité biologique des tumeurs, combiné dans des algorithmes différentes variables pronostiques indépendantes afin d’augmenter la précision pronostique des modèles. Le premier à avoir eu une telle approche a été M.W. Kattan (19). Son système, qui est un nomogramme, combine les symptômes au diagnostic, le sous-type histologique (cellule claire, papillaire, chromophobe), la taille de la tumeur et le stade TNM 1997. Ce système n’a été validé qu’une fois en externe par notre groupe à l’occasion d’une comparaison entre modèles pronostiques, et sa précision prédictive n’était que de 0,77, c’est-à-dire pas très différente du stade TNM (20). Le modèle de Kattan n’est pas utilisé en pratique mais est intéressant dans son concept. Le deuxième système pronostique majeur est l’UISS (figure 1). Il combine stade TNM, grade de Fuhrman et ECOG et comprend une variante pour la maladie localisée et une autre pour la maladie métastatique (21). Sa grande force est d’avoir été validé à plusieurs reprises par des groupes externes, dont le nôtre, à l’occasion d’une étude coopérative multicentrique internationale (22). Cette étude comprenait plus de 4 000 patients provenant de 8 centres internationaux. Dans le cancer du rein localisé, le système prédictif fonctionnait dans tous les centres quels que soient le profil d’agressivité des tumeurs et le type de recrutement ou de pratique des centres (figure 2). En moyenne, la valeur prédictive était de 0,8, c’est-à-dire substantiellement meilleure que celle du TNM. Le système montrait donc, au moins dans la maladie localisée, une bonne précision pronostique et une bonne reproductibilité, ce qui est important pour un usage potentiellement large. Ce système va être utilisé de manière prospective au cours de deux essais adjuvants pour stratifier les patients ayant des formes de cancer du rein à risque dans le cadre de traitements antiangiogéniques (essais ECOG 2805 et START). 1,00 Pourcentage de survie dossier thématique d ossier thématique Bas risque 0,75 Risque intermédiaire 0,50 0,25 Haut risque 0,00 0 24 48 72 96 120 144 Figure 2. Stratification des patients ayant un cancer localisé par l’UISS en trois groupes de survies significativement différentes dans une cohorte multicentrique de 3 119 patients. Le troisième système pronostique important est le SSIGN. Ce système n’a été mis au point que pour les variétés histologiques à cellules claires. Il s’agit, comme pour les modèles précédemment décrits, d’un modèle postopératoire qui inclut des variables anatomiques et histologiques. Il n’inclut pas de variables cliniques, à la différence du modèle de Kattan et de l’UISS. Ce modèle n’a été validé de manière externe qu’une seule fois dans le cadre d’une petite série monocentrique (23). Cependant, la précision pronostique retrouvée était de 0,88, ce qui en fait potentiellement un des modèles les plus pertinents. La contrainte en est toutefois la nécessité de disposer systématiquement, de la part de l’uropathologiste, d’une évaluation de la nécrose tumorale. Cette variable est très intéressante, car elle est sans doute une mesure indirecte des phénomènes d’hypoxie et est probablement reliée à HIF et VEGF, ce qui reste néanmoins à vérifier. Il est aussi à noter que ce modèle sera utilisé pour stratifier les patients de risque intermédiaire et élevé dans le cadre d’un essai adjuvant (essai SORCE). les sysTÈMes pronosTiQues dAns le CAnCer du rein MéTAsTATiQue Stade T 1 Grade nucléaire 2 1-2 ECOG PS 0 Risque Bas ≥1 3 3-4 0 4 1 ≥1 0 Intermédiaire >1 ≥1 0 ≥1 Haut Figure 1. Le système UISS permettant de définir trois groupes de risque dans le cancer du rein localisé repose sur le stade TNM, le grade de Fuhrman et l’ECOG (performance status). 238 Si le système TNM joue un rôle majeur dans la prédiction pronostique des tumeurs localisées ou localement avancées, soit seul, soit intégré à des modèles prédictifs, il n’en est pas de même en situation métastatique. En effet, toutes les tumeurs métastatiques par définition sont de stade IV et le plus souvent de haut grade. Il faut donc identifier d’autres paramètres pertinents. L’identification de paramètres biologiques ou moléculaires trouve ici tout son intérêt tant les paramètres anatomiques ou cliniques sont uniformes et fixés. Les différents modèles pronostiques qui ont été élaborés jusqu’alors sont principalement des modèles prédictifs de la réponse à l’immunothérapie. Là encore, il a été compris La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 5 - octobre 2006 que combiner plusieurs variables était plus pertinent que d’utiliser une variable seule, même si celle-ci est un puissant facteur pronostique. Un des principaux modèles pronostiques qui ont prouvé leur utilité est le modèle du Groupe français d’immunothérapie. Il repose schématiquement sur le nombre de polynucléaires neutrophiles, sur l’intervalle entre le diagnostic initial et la survenue de métastases, sur la présence de métastases hépatiques et sur le nombre de sites métastatiques. Sur cette base, trois groupes ont été définis, selon que le pronostic est bon, intermédiaire ou mauvais (médiane de survie : 42, 15 et 6 mois respectivement) [24]. Par la suite, la principale utilité de ce modèle a été de stratifier les patients pour des essais cliniques, et il a pu être clairement démontré que les patients de mauvais pronostic et à risque intermédiaire ne bénéficiaient pas du traitement à base d’IFN et d’IL-2. Ainsi, un modèle pronostique a pu contribuer à une avancée majeure dans la prise en charge des patients métastatiques. Le deuxième modèle le plus largement utilisé est celui de Motzer. Il a lui aussi subi quelques modifications depuis sa conception, mais repose schématiquement sur les taux de LDH, d’hémoglobine, de calcium corrigé, sur l’index de Karnofsky et sur la réalisation préalable d’une néphrectomie. Il en résulte le calcul d’un score et la définition de trois groupes pronostiques. Les survies médianes pour ces trois groupes sont de 20, 10 et 4 mois (25). Ce modèle a été validé de manière externe (26) et a été utilisé de manière prospective comme système de stratification pour de nombreux essais, incluant les essais récents qui ont abouti à l’autorisation de mise sur le marché des nouvelles drogues antiangiogéniques (27). Malgré plus de 20 ans d’utilisation de l’immunothérapie comme traitement standard du cancer du rein métastatique, on n’a pu définir de facteur biologique prédictif fiable. On a beaucoup insisté sur la valeur pronostique du sous-type histologique et des variables pathologiques. Il a d’ailleurs été établi un modèle prédictif de la réponse à l’IL-2 uniquement fondé sur des variables pathologiques : proportion de cellules claires, de contingents papillaires, alvéolaires et granulaires (28). Finalement, la seule variable moléculaire qui semble émerger comme facteur prédictif intéressant à la fois pour l’immunothérapie et potentiellement pour les antiangiogéniques est le CaIX (29). Cette anhydrase carbonique, qui joue un rôle dans le ph extracellulaire, est sous le contrôle de HIF et, comme VEGF, s’accumule quand VHL est inactivé. Cependant, comme on l’a indiqué précédemment, il est peu vraisemblable qu’une variable seule émerge comme un facteur pronostique universel répondant à toutes les situations cliniques et à toutes les variétés histologiques. Il faudra tester son intégration à des systèmes pronostiques déjà constitués et évaluer si l’ajout de telle ou telle variable augmente la prédiction pronostique du système (18). De ce point de vue, il est aussi probable que l’étude des profils d’expression géniques comparant différents groupes pronostiques nous conduira à l’identification de nouveaux marqueurs (30). La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 5 - octobre 2006 ConClusion eT perspeCTives : l’Avenir des sysTÈMes pronosTiQues La classification TNM et les critères histologiques comme le grade restent l’ossature des systèmes pronostiques dans le cancer du rein localisé. Cependant, nous avons vu que nous évoluons de plus en plus vers des systèmes intégrés qui combinent plusieurs variables pronostiques indépendantes. Ces systèmes sont particulièrement utiles en situation de cancer localisé pour décider d’un protocole adapté de surveillance ou d’un traitement adjuvant. En situation métastatique, les systèmes sont encore plus déterminants, tant TNM et grade sont pris en défaut. L’évaluation du risque dans cette situation se décline plus particulièrement en termes de prédiction de la réponse à un traitement. C’est pourquoi l’introduction dans les systèmes pronostiques de variables biologiques et moléculaires, qui sont des éléments clés de la progression métastatique et du mode d’action des thérapeutiques ciblées, est un espoir tout à fait concret. En l’état actuel de notre connaissance, des nomogrammes prédictifs sont maintenant en mesure de répondre à la question de savoir si l’ajout de telle ou telle variable va améliorer la précision pronostique du modèle. En effet, il faudra apporter la preuve que ces variables moléculaires font mieux en termes de prédiction que les variables cliniques ou biologiques actuellement utilisées. ■ dossier thématique d ossier thématique RéféRences bibliogRaphiques 1. Frank I, Blute ML, Leibovich BC et al. Independent validation of the 2002 American Joint Committee on cancer primary tumor classification for renal cell carcinoma using a large, single institution cohort. J Urol 2005;173:1889-92. 2. Salama ME, Guru K, Stricker H et al. pT1 substaging in renal cell carcinoma: validation of the 2002 TNM staging modification of malignant renal epithelial tumors. J Urol 2005;173:1492-5. 3. Ficarra V, Schips L, Guille F et al. Multi-institutional European validation of the 2002 TNM staging system in conventional and papillary localized renal cell carcinoma. Cancer 2005;104:968-74. 4. Bonsib SM. The renal sinus is the principal invasive pathway: a prospective study of 100 renal cell carcinomas. Am J Surg Pathol 2004; 28:1594-600. 5. Thompson RH, Leibovich BC, Cheville JC et al. Is renal sinus fat invasion the same as perinephric fat invasion for pT3a renal cell carcinoma? J Urol 2005;174:1218-21. 6. Han KR, Bui MH, Pantuck AJ et al. TNM T3a renal cell carcinoma: adrenal gland involvement is not the same as renal fat invasion. J Urol 2003;169:899903; discussion 903-4. 7. Thompson RH, Leibovich BC, Cheville JC et al. Should direct ipsilateral adrenal invasion from renal cell carcinoma be classified as pT3a? J Urol 2005;173:918-21. 8. Thompson RH, Cheville JC, Lohse CM et al. Reclassification of patients with pT3 and pT4 renal cell carcinoma improves prognostic accuracy. Cancer 2005; 104:53-60. 9. Terrone C, Cracco F, Porpiglia F et al. Reassessing the current TNM lymph node staging for Renal Cell Carcinoma. European Urology 2006; In press. 239 dossier thématique d ossier thématique 10. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic pa- rameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982;6:655-63. 11. Lang H, Lindner V, de Fromont M et al. Multicenter determination of optimal interobserver agreement using the Fuhrman grading system for renal cell carcinoma: Assessment of 241 patients with > 15-year follow-up. Cancer 2005; 103:625-9. 12. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. World Health Organization Classification of Tumours. Lyon, France: IARC Press 2004;7. 13. Cheville JC, Lohse CM, Zincke H et al. Comparisons of outcome and prognostic features among histologic subtypes of renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 2003;27:612-24. 14. Patard JJ, Leray E, Rioux-Leclercq N et al. Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinoma: a multicenter experience. J Clin Oncol 2005;23:2763-71. 15. Delahunt B, Eble JN, McCredie MR et al. Morphologic typing of papillary renal cell carcinoma: comparison of growth kinetics and patient survival in 66 cases. Hum Pathol 2001;32:590-5. 16. Patard JJ, Leray E, Cindolo L et al. Multi-institutional validation of a symptom based classification for renal cell carcinoma. J Urol 2004;172:858-62. 17. Lam JS, Shvarts O, Leppert JT et al. Renal cell carcinoma 2005: new frontiers in staging, prognostication and targeted molecular therapy. J Urol 2005; 173:1853-62. 18. Kim HL, Seligson D, Liu X et al. Using protein expressions to predict survival in clear cell renal carcinoma. Clin Cancer Res 2004;10:5464-71. 19. Kattan MW, Reuter V, Motzer RJ et al. A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma. J Urol 2001;166:63-7. 20. Cindolo L, Patard JJ, Chiodini P et al. Comparison of predictive accuracy of four prognostic models for nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy: a multicenter European study. Cancer 2005;104:1362-71. 21. Zisman A, Pantuck AJ, Wieder J et al. Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural history of patients with surgically resected renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20: 4559-66. 22. Patard JJ, Kim HL, Lam JS et al. Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to predict survival in renal cell carcinoma: an international multicenter study. J Clin Oncol 2004;22: 3316-22. 23. Ficarra V, Martignoni G, Lohse C et al. External validation of the Mayo Clinic Stage, size, grade and necrosis (SSIGN) score to predict cancer specific survival using a European series of conventional Renal Cell Carcinoma. J Urol 2006;175:1235-9. 24. Negrier S, Escudier B, Gomez F et al. Prognostic factors of survival and rapid progression in 782 patients with metastatic renal carcinomas treated by cytokines: a report from the Groupe Francais d’Immunothérapie. Ann Oncol 2002;13:1460-8. 25. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17:2530-40. 26. Mekhail TM, Abou-Jawde RM, Boumerhi G et al. Validation and extension of the Memorial Sloan-Kettering prognostic factors model for survival in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005;23:832-41. 27. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006;295:2516-24. 28. Upton MP, Parker RA, Youmans A et al. Histologic predictors of renal cell carcinoma response to interleukin-2-based therapy. J Immunother 2005; 28:488-95. 29. Atkins M, Regan M, McDermott D et al. Carbonic anhydrase IX expres- sion predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer. Clin Cancer Res 2005;11:3714-21. 30. Leppert JT, Pantuck AJ. Significance of gene expression analysis of renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2006;6:293-9. Université René-Descartes, Paris-V, et université Pierre-et-Marie-Curie, Paris-VI La validation des études se fait par un examen écrit et par la rédaction d’un mémoire. diplôme interuniversitaire d’hématologie et de cancérologie du sujet âgé Les dates retenues pour l’année universitaire 2006-2007 sont les suivantes : ✓ pour la partie gériatrie : 22-24/11 et 13-15/12/06 ✓ pour la partie oncologie : 10-12/01 et 14-16/02/07 ✓ pour la partie hémato : 15-16/03 et 03-04/05/07 Pr. Olivier Saint-Jean (hôpital Georges-Pompidou, 75015 Paris) Pr Véronique Lebond (hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris) Pr. Jean-Pierre Lotz (hôpital Tenon, 75020 Paris) L’enseignement effectué sur un an comporte une partie théorique de 100 heures, à raison de trois séminaires thématiques (gériatrie, hématologie maligne, oncologie) ; il portera sur les aspects spécifiques du vieillissement normal et pathologique, des cancers chez les patients âgés et des hémopathies malignes chez les malades âgés. 240 Les inscriptions sont programmées en septembre-octobre 2006, au niveau des deux universités : ✓ service des spécialités médicales, faculté de médecine Necker - Enfants Malades, 156, rue de Vaugirard, 75015 Paris. Tél. : 01 40 61 56 00 ou 56 01. ✓ service scolarité troisième cycle, faculté de médecine Saint-Antoine - 27, rue Chaligny, 75012 Paris - Tél. : 01 40 01 14 49. Agenda Les documents administratifs (CV, photocopies du Diplôme de Docteur en Médecine s’il a été obtenu à l’étranger, lettre de motivation, photo d’identité, trois enveloppes timbrées libellées au nom et à l’adresse) sont à adresser au secrétariat de l’enseignement du Professeur Olivier Saint-Jean - hôpital européen GeorgesPompidou - 20, rue Leblanc - 75015 Paris, du Professeur Véronique Leblond, service d’Hématologie - hôpital de la Pitié-Salpêtrière - boulevard de l’Hôpital - 75013 Paris, et du Professeur Jean-Pierre Lotz - service d’Oncologie médicale - hôpital Tenon - 4, rue de la Chine - 75970 Paris Cedex 20. Les informations sont disponibles sur les sites suivants : http://www.univ-paris5.fr et http://www.hegp-geriatrie.fr/ pour Paris-V http://www2.upmc.fr/fc/diumed_ hemato_cancero_age.pdf pour Paris-VI La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 5 - octobre 2006