Les Médicaments du Système Rénine Angiotensine Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion Les antagonistes de l’angiotensine II Dr Clara Locher Assistant Hospitalier Universitaire Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique Faculté de Médecine Université de Rennes 1 02 déc 2016 Plan Cascade biochimique du SRA Mise en jeu du SRA Effets de l’angiotensine II Médicament du SRA IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion ARA II : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II « -pril » « -sartan » Inhibiteur direct de la rénine Quizz « -kiren » Fonctions rénales Cascade biochimique du SRA : précurseur Question #1-2 Angiotensinogène Glycoprotéine 485 acides aminés Ile Val Asp Arg Tyr Libère un décapeptide : angiotensine I Synthèse par le foie en quantité suffisante Corticoïdes Estrogènes Hormones thyroïdiennes Pro Phe His 10 aa N-terminal Substrat de la rénine Production induite par His Leu Val Ile His Cascade biochimique du SRA : rénine Rénine Angiotensinogène Angiotensine I Enzyme glycoprotéique Synthétisée par l’appareil juxtaglomérulaire Stockée dans des granules de sécrétion ? Prorénine Rénine Substrat unique et spécifique = angiotensinogène Ile Val Asp Arg Tyr His Pro Phe His Leu Val Ile His 10 aa N-terminal Rénine = facteur limitant du SRA [Rénine]circulante détermine la quantité d’Angiotensine II Question #3 Cascade biochimique du SRA : angiotensine I Rénine Angiotensinogène Angiotensine I Décapeptide inactif Se transforme en Angiotensine II Dans l’endothélium vasculaire Par action de l’ECA Ile Val Asp Arg Tyr His Pro Phe His Leu Cascade biochimique du SRA : ECA ECA Rénine Angiotensinogène Angiotensine II Angiotensine I ECA = Enzyme de Conversion de l’Angiotensine Synthétisée au niveau pulmonaire Tissulaire ou circulante Question #4 Présente dans l’endothélium vasculaire Vaisseaux pulmonaires +++ Carboxypeptidase Catalyse la dégradation d’un peptide par son extrémité c-terminale Grand nombre de substrats Convertit l’angiotensine I en Angiotensine II Inactive la bradykinine Système Kinine Kallicréine Kallicréine Kininase II Kininogène Kinine Kininogène a2-globuline synthétisée par le foie Kallicréine Protéase à sérine Kinines Kallidine Bradykinine Nonapeptide Libération prostaglandines Puissant vasodilatateur Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe Kininase II Enzyme de conversion de l’angiotensine Libère un puissant VC VC +++ Dégrade un puissant VD Arg Peptides inactifs Cascade biochimique du SRA : Angiotensine II ECA Rénine Angiotensine I Angiotensinogène Octapeptide Ile Val Asp Arg Tyr His Pro Angiotensine II Phe Demi-vie : 1-2 min Métabolisée par différentes peptidase Angiotensine III = heptapeptide actif Effecteur du SRA L’angiotensine II contrôle sa propre production [Ag II] sécrétion rénine [Ag II] Negative feedback loop Question #4 Cascade biochimique du SRA : AT1 et AT2 Récepteurs spécifiques à l’angiotensine II AT1 Protéine à 7 domaines transmembranaires couplée à des protéines G Relaie la majorité des effets physiologiques de l’Angiotensine II Vasoconstriction Soif Rétention hydro-sodée aldostérone rénine Activation du SNΣ Hypertrophie des CMLV AT2 Principalement exprimé pendant la vie fœtale Mise en jeu du SRA Via la régulation de la synthèse et la sécrétion de rénine 2 principaux stimuli Baisse de la PA Bilan Na+ négatif Grâce à des récepteurs situés : Cavités cardiaques, aorte, carotides Rein production d’Ag II : Correction des stimuli ayant provoqué la synthèse de rénine Mise en jeu du SRA Contrôle sympathique : récepteurs b1-adrénergique Relaie la PA ou la volémie sécrétion rénine Orthostatisme, hypovolémie, peur, douleur… Barorécepteurs intra-rénaux : situé sur les parois des artérioles afférentes PA au niveau de l’artère afférente volémie (hémorragie – déshydratation) sécrétion rénine locale en pression (striction artère rénale) Composition de l’urine distale : macula densa débit urinaire [Na]urinaire [Cl]urinaire sécrétion rénine Facteurs humoraux Angiotensine II et ADH rétrocontrôle négatif Effets physiologiques de l’angiotensine II Effets périphériques Angio : grec aggeion, vaisseau Effets vasculaires Tensine : latin tendere, tendre Très puissant vasoconstricteur : VC[AgII] = 40 x VC[NA] Directement : contraction des muscles lisses Indirectement : libération de NA stimulation du SΣ Remodelage vasculaire Favorise l’hyperthrophie des CML et la production de la matrice extracellulaire Effets cardiaques Effet inotrope + Effet chronotrope – Effet d’augmentation du travail cardiaque Effets sur la corticosurrénale Stimule la stéroïdogénèse sécrétion aldostérone Effets sur le rein Stimule la réabsorption de Na+ Directement : active l’échangeur Na+/H+ dans le tubule proximal Indirectement : stimule la sécrétion d’aldostérone Effets physiologiques de l’angiotensine II Effets centraux Stimulation du système sympathique Puissant stimulant de la transmission ganglionnaire Effet dipsogène soif de l'appétence sodique de la sécrétion d’ADH de la sécrétion d'ACTH Hormone corticotrope Stimule la glande surrénale Synthèse et libération d’Aldostérone Système Rénine Angiotensine Aldostérone Hormone minéralocorticoïde Sécrétée par les glandes surrénaliennes Angiotensine II ACTH [K+] Au niveau rénal Favorise la rétention de Na+ élimination K+ Effet de l’aldostérone sur la réabsorption de Na+ Tubules distal et collecteur liaison de l’Aldostérone À un récepteur aux minéralocorticoïdes Situé dans le cytoplasme = protéines aldostérone-induites synthèse et activent les canaux Na+ synthèse et activent les canaux K+ synthèse Na+ - K+ ATPase production ATP mitochondriale ➟ excrétion K+ et H+ récepteur aux minéralocorticoïdes AIP K+ Lumière tubulaire ➟ réabsorption Na+ Aldostérone 2K+ Na+ favorise la synthèse d’AIP 3Na+ ATP Noyau Mitochondrie Capillaire péritubulaire Système Rénine Angiotensine Aldostérone Angiotensine I Angiotensinogène Rénine ECA Angiotensine II Activation du système Vasoconstriction Réabsorption de Na+ et Clsympathique des artérioles Excrétion de K+ Rétention d’H2O Sécrétion d’aldostérone Rétention hydro-sodée Augmentation de la volémie Augmentation de la perfusion juxta-glomérulaire Sécrétion de vasopressine SRAA et physiopathologie SΣ et SRAA dans l’insuffisance cardiaque = mécanismes compensateurs Maintient de la PA (dont la PPR) volémie et VES RVS travail du cœur la précharge altération VG SRAA dans l’HTA réno-vasculaire = mécanisme compensateur Maintien de la FG en aval de la sténose Artériole afférente Artériole efférente pression intra-glomérulaire Ag II DFG DFG SRA et médicaments Angiotensinogène Inhibiteurs de la rénine Rénine Angiotensine I Bradykinine ECA Angiotensine II Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II Peptides inactifs Inhibiteurs de l’enzyme de conversion AT1 Médicaments agissant sur la SRA Question #6-7 IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion « -pril » ARA II : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II « -sartan » Inhibiteur direct de la rénine « -kiren » Inhibiteurs de l’enzyme de conversion Angiotensinogène Question #8 IEC Bradykinine Angiotensine I ECA Angiotensine II Peptides inactifs Angiotensine II Aldostérone Bradykinine Aldostérone Vasodilatation rétention sodé IEC : structure chimique Prodrogues Bénazépril Moexipril Fosinopril Fonction acide Cilazapril Enalapril Ramipril Périndopril Fonction ester Imidapril Quinalapril Captopril Fonction thiol Lisinopril IEC : pharmacocinétique DCI Groupement Biodisponibilité4 (%) Prise alimentaire Métabolite actif Pic4plasmatique (h) Liaison PP4(%) Demie@ vie plasmatique4(h) Elimination4 Bénazépril Carboxyle 37 ! Bénazéprilate 1,5 95 10 Urine Captopril Thiol 75 !; 1 30 2 Urine;(95%) Cilazapril Carboxyle 75 !;et;! Cilazaprilate 2 60 9h Urine Enalapril Carboxyle 60 RAS Enalaprilate 4 60 11 Urine Fosinopril Carboxyle 35 ! Fosinoprilate 2H4 97H98 12 Imidapril Carboxyle 70 !;;par;lipides Imidaprilate 7 53 7H9;/;24 Lisinopril Sulphydryl 25 RAS 7 0 12,6 Moexipril Carboxyle Périndopril Carboxyle Quinapril Urine;(50%) Bile;(50%) Urine;(40%) Bile;(50%) Urine;(100%) Urine Bile RAS Moexiprilate Modérée 70 !;;métabolisme Périndoprilate 3H4 20 17 Urine Carboxyle 60 RAS Quinaprilate 2 97 2;/;26 Urine;(65%) Ramipril Carboxyle 56 RAS Ramiprilate 2H4 56 13H17 Urine Trandolapril Carboxyle 40H60 RAS Trandolaprilate 4H6 80 16H24 Zofénopril Thiol 100 ! 1,5 88 5,5 Urine;(33%) Bile;(66%) Urine;(26%) Bile;(16%) IEC : pharmacodynamie Mécanisme d’action Inhibition spécifique, compétitive et réversible de l’ECA Grâce à une similitude structurelle avec l’angiotensine I Effets hormonaux Sur le SRAA angiotensine II aldostérone pas de rétrocontrôle négatif : rénine et AgI Angiotensinogène Rénine Ag I BK ECA Ag II Peptides inactifs Sur le SKK et sur le système des prostaglandines bradykinine PGI2 et PGE2 Sur les catécholamines circulantes Angiotensinogène Rénine Ag I CA (essentiellement chez l’IC) IEC BK ECA Ag II Peptides inactifs IEC : pharmacodynamie Effets hémodynamiques : vasodilatation Sujet sain RVS PA modérée DC Patient hypertendu VC RVS PA PA d’autant plus importante que le SRAA est activé : attention en cas de régime hyposodé ou traitement diurétique DC et FEV hypertrophie ventriculaire gauche et hypertrophie artérielle Patient insuffisant cardiaque : suppression d’un des mécanismes compensateurs des RVS DC et FEV FC ➟ Pas de modification de la PA VD veineuses PTDVD de la pré-charge PCP risque OAP IEC : pharmacodynamie Effets cardiaques FC inchangée ou Action PΣmimétique Rééquilibrage de l’arc baroréflexe tonus sympathique hypertrophie VG S’opposent aux processus d’hyperthrophie cardiaque de l’Ag II Effets rénaux AgII VC artériole efférente du glomérule FG IRA oligo-anurique FG mise à profit pour protéger FR et protéinurie chez certains sujets (diabétiques) aldostérone excrétion Na+ et H20 volume circulant IEC : indications DCI Hypertension. artérielle Bénazépril Captopril Cilazapril Enalapril Fosinopril Imidapril Lisinopril Moexipril Périndopril Quinapril Ramipril Trandolapril Zofénopril x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Néphropathie. diabétique.avec. ou.sans.HTA x x x x x x x x x x x x Insuffisance. cardiaque Post.IDM.récent x x x x IEC : améliorent le pronostic cardiovasculaire HOPE : HEART OUTCOMES PREVENTION EVALUATION STUDY INVESTIGATORS Diminution de 22% du risque relatif de survenue d’un IM ou d’un AVC ou d’un décès de cause CV Question #9 IEC : ralentissent la progression de l’IR AASK : African American Study of Kidney Disease and Hypertension 1094 patients HTA compliquée d’atteinte rénale Etude factoriel 2 niveau de PMA : ≤ 92 mmHg ou 102-107 mmHg 3 médicaments : IEC ou bB ou AC Critère de jugement principal : GFR event (Glomerular Filtration Rate) : du débit de filtration glomérulaire ESRD (End-Stage Renal Disease) : insuffisance rénale terminale Death IEC : effets indésirables Principalement reliés à [bradykinine] Médiateur des réactions allergiques Motivant l’arrêt du traitement Toux sèche persistante Angio-œdème (= œdème angioneurotique = œdème de Quincke) Flush, éruptions cutanées [créat] ASAT / ALAT H[K+] par aldostérone hTA orthostatique Non spécifiques : céphalées, vertiges, asthénie, diarrhées, nausées, vomissements Spécifique du captopril : dysgueusie IEC : effets indésirables Risque d’hTA brutale et/ou IR en cas de Déplétion hydrosodée préalable Causée par : diurétiques / régime désodé / dialyse / diarrhée / vomissement Insuffisance cardiaque préalable ➟ Prévention : Commencer le traitement à dose faible Surveiller la PA et la [créat] Si besoin, posologie ou arrêt du diurétique associé Surdosage Hypotension sévère Troubles hydro-électrolytiques Insuffisance rénale IEC : contre-indications ABSOLUES Hypersensibilité ATCD angioœdème Grossesse (2ème et 3ème trimestres) Déconseillées Sténose des artères rénales bilatérale ou unilatérale sur rein unique L’activation du SRAA permet le maintien du débit de la FG ➟ Risque d’insuffisance rénale H[K+] Grossesse (1er trimestre) Allaitement IEC : interactions médicamenteuses Contre-indiquées Triple association IEC + ARA II + antialdostérone Déconseillées Lithium Estramustine (risque de surdosage) ( risque angioœdème) A utiliser avec précaution AINS Diurétiques H[K+] Potassium et sels désodés au potassium HBPM Insuline et sulfamides h[Glc] Corticoïdes Autres antihypertenseurs Antidépresseurs imipraminiques Neuroleptiques ( risque IR) ( risque H[K+]) ( risque H[K+]) ( risque H[K+]) ( effet h([Glc]) ( risque hTA) IEC : Quizz Question #10 Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) Angiotensinogène Rénine Angiotensine I Bradykinine ECA Angiotensine II Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II AT1 Peptides inactifs ARA II : molécules Losartan Telmisartan Valsartan Eprosartan Irbésartan Candésartan Olmésartan ARA II : médicament et posologie DCI Nom'commercial Présentation' Candésartan ATACAND KENZEN Cp."séc Eprosartan TEVETEN Cp. Irbésartan APROVEL Cp. Cp."Séc Losartan COZAAR Susp."Buv Olmésartan ALTEIS OLMETEC Cp. Telmisartan MICARDIS PRITOR Comp Cp."Séc Valsartan 4"mg 8"mg 16"mg 32"mg 300"mg 75"mg 150"mg 300"mg 50"mg 100"mg NISIS TAREG Susp."Buv 2,5"mg/ml 10"mg 20"mg 40"mg 40"mg 80"mg 40"mg 80"mg 160"mg 3"mg/ml Posologies A":"4"à"32"mg/j 1"prise A":"600"mg/j 2"prises A":"150"mg/j (max."300"mg/j) 1"prise A":"50"mg/j (max."100"mg/j) E.">"6"ans": 0,7"mg/kg/j (max."50"mg/j) 1"prise A":"10"à"40"mg/j 1"prise A":"20"à"80"mg/j 1"prise A":"40"à"80"mg/j (max."320"mg/j) à"jeun E.">"6"ans": <"35"kg":"20"mg/j >"35"kg":"40"mg/j (max."80"mg/j) Per os en une à deux prises par jour ARA II : Pharmacocinétique Biodisponibilité faible mais suffisante pour administration orale ARA II : Pharmacodynamie Mécanisme d’action Antagonistes soit compétitifs soit non compétitifs des récepteurs AT1 de l’AgII Effets hormonaux Sur le SRAA angiotensine I rénine angiotensine II aldostérone Ag I ECA Ag II Pas d’effets Sur les catécholamines circulantes CA (essentiellement chez l’IC) Effets hémodynamiques Rénine Sur le SKK et sur le système des prostaglandines Angiotensinogène IDENTIQUES AUX IEC ARA II AT1 ARA II : Indications DCI Candésartan Eprosartan Irbésartan Losartan Olmésartan Telmisartan Valsartan Hypertension. Insuffisance. artérielle cardiaque x x x x x x x Post.IDM. récent x x x x Néphropathie. diabétique. avec.ou.sans. HTA ARA II et IEC : pas d’intérêt à les combiner ONTARGET : Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial 25 620 patients avec maladie vasculaire (coronarienne, cérébrovasculaire ou périphérique) ou diabète compliqué mais sans évidence d’insuffisance cardiaque Suivi : 4,7 mois Comparateur : ramipril La combinaison des deux médicaments est associée à un plus grand nombre d’effets secondaires sans bénéfice démontré ARA II versus IEC : les IEC font mieux Méta-analyse 20 essais cliniques 158 998 patients : puissance +++ Critère de jugement : mortalité totale Con clusion : Les IEC ont réduit la mortalité totale de 10% Les srtants n’ont pas diminué la mortalité ARA II versus IEC : les IEC font mieux SRA Angiotensinogène Rénine Angiotensine I Angiotensine II Bradykinine IEC = Avantage VD ARA II = Potentiellement délétère Avantage tolérance ARA II : Effets indésirables Rares : bonne tolérance générale hTA orthostatique, vertiges, céphalées, asthénie, diarrhées, nausées, vomissements, H[K+] Toux sèches Angio-œdèmes <<< IEC Risque d’hTA brutale et/ou IR en cas de Déplétion hydrosodée préalable Causée par : diurétiques / régime désodé / dialyse / diarrhée / vomissement Insuffisance cardiaque préalable ➟ Prévention : Commencer le traitement à dose faible Surveiller la PA et la [créat] Si besoin, posologie ou arrêt du diurétique associé Surdosage hTA avec t puis b ARA II : Contre-indications ABSOLUES Hypersensibilité Grossesse (2ème et 3ème trimestres) Insuffisance hépatique sévère Insuffisance rénale chronique sévère Déconseillées Sténose des artères rénales bilatérale ou unilatérale sur rein unique L’activation du SRAA permet le maintien du débit de la FG H[K+] Grossesse (1er trimestre) Allaitement ARA II : interactions médicamenteuses Contre-indiquées Triple association IEC + ARA II + antialdostérone Déconseillées Lithium (risque de surdosage) A utiliser avec précaution AINS ( risque IR) Diurétiques H[K+] ( risque H[K+]) Potassium et sels désodés au potassium ( risque H[K+]) HBPM ( risque H[K+]) Insuline et sulfamides h[Glc] ( effet h([Glc]) Corticoïdes Autres antihypertenseurs Antidépresseurs imipraminiques Neuroleptiques ARA II : Précaution d’emploi Vérifier régulièrement [créat] [K+] [AU] NFS ASAT / ALAT posologies chez l’IH ARA II : Quizz Question #11 Inhibiteur direct de la rénine Angiotensinogène Inhibiteurs de la rénine Rénine Angiotensine I ECA Angiotensine II AT1 Inhibiteur direct de la rénine : molécule Inhibiteur direct de la rénine humaine Non peptidique Actif par voie orale Inhibiteur direct de la rénine : indication Hypertension artérielle HAS : avis du 20 mars 2013 Service Médical Rendu : faible Amélioration du Service Médical Rendu : absence Place de l’aliskiren dans la stratégie thérapeutique : Compte-tenu des données d’efficacité sur la seule pression artérielle et des résultats observés de l’étude de morbi-mortalité arrêtée prématurément en raison de l’observation d’un excès d’événements cardiovasculaires (notamment d’AVC) et d’événements indésirables (notamment les hyperkaliémies), dans le groupe aliskiren (RASILEZ) par rapport au placebo, l’aliskiren ne peut être utilisée qu’après échec des 5 autres classes d’anti-hypertenseurs ayant fait démonstration de leur efficacité en morbi-mortalité (utilisées seuls ou en association entre elles) et non traités par un autre inhibiteur du SRAA (ARA II ou IEC) IEC et ARA II : quizz Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion : ont pour substrat l’angiotensinogène entrainent une vasodilatation et une inhibition de la sécrétion d’aldostérone limitent l'effet de l'angiotensine II sur l'hypertrophie des cardiomyocytes peuvent induire une toux persistante ne sont pas contre-indiqués lors de la grossesse Les antagonistes de l’angiotensine II : augmentent le taux circulant d’angiotensine II augmentent le taux circulant de bradykinine sont déconseillés en cas de sténose bilatérale ou unilatérale sur rein unique nécessitent des précautions d’emploi en association avec les anti-inflammatoire non stéroïdiens sont contre-indiqués au cours du 2ème et du 3ème trimestre de la grossesse