Chimiothérapie chez le sujet âgé atteint d’une tumeur urothéliale

Cancer de la vessie
chez le sujet âgé
dossier
thématique
Chimiothérapie chez le sujet âgé
atteint d’une tumeur urothéliale
Chemotherapy to elderly people with urothelial carcinoma
» Rares et hétérogènes sont les données dont nous disposons dans
la littérature sur les sujets âgés atteints d’une tumeur urothéliale.
» Le patient âgé peut être éligible à une chimiothérapie à base
de cisplatine.
» S’il ne l’est pas, l’alternative est : gemcitabine + carboplatine ou
gemcitabine seule.
» L’évaluation doit être faite au cas par cas, avec l’aide d’un
oncogériatre et d’outils d’évaluation gériatrique.
» Il est nécessaire de réaliser des essais prospectifs pour ce groupe
highlights
P o i nt s f o rt s
G. Roubaud*, P. Beuzeboc**
We can only find poor and heterogenous data related
to the elderly patient with urothelial carcinoma in the
litterature.
Elderly people could be fit for a cisplatin-based
chemotherapy.
For unfit patient, the alternative treatment will be:
gemcitabine + carboplatine or gemcitabine.
Individual evaluation is required, with geriatric
assessments.
de patients en les stratifiant selon des scores d’autonomie et de
comorbidités.
Prospective trials are to be developed with elderly
patients stratified according to geriatric scores.
Mots-clés : Chimiothérapie – Tumeur urothéliale – Patient âgé –
Oncogériatrie – Non éligible pour le cisplatine.
Keywords: Chemotherapy – Bladder cancer – Elderly
people – Geriatry – Unfit for cisplatin.
Généralités
Avec le vieillissement de la population, le problème
de la prise en charge des tumeurs va devenir de
plus en plus crucial. La projection aux États-Unis de
l’incidence des cancers entre 2010 et 2030 prévoit
une augmentation de 67 % du nombre de cas chez
les sujets âgés de plus de 65 ans (1). Sommes-nous
préparés à prendre en charge de façon optimale cette
population en forte augmentation ? Les sujets âgés sont
sous-représentés dans les essais thérapeutiques et peu
d’études leur sont spécifiquement dédiées, comme le
montre très clairement l’analyse de L. Talarico et al., à
partir des données de 55 essais enregistrés ayant inclus
28 766 patients (2). Parmi celles que nous sommes en
droit de poser figurent celles-ci : faut-il traiter le cancer
de ces patients âgés ? Quels sont ceux qui vont mourir ?
En cas de traitement, lesquels sont vulnérables à des
toxicités ? Comment modifier le traitement en fonction
de leur état organique, de leur statut fonctionnel, de
leur état cognitif, de leur situation sociale ? Comment
les changements physiologiques et les comorbidités
liés à l’âge affectent-ils les choix de chimiothérapie,
la toxicité et la réponse thérapeutique ?
De façon générale, peut-on prédire
la toxicité d’une chimiothérapie ?
A. Hurria et al. (3) ont publié un score prédictif de
toxicités de grades 3 à 5, fondé sur l’addition de points
attribués à différents facteurs cliniques, biologiques, et
variables gériatriques (tableau I, p. 32). La somme des
points attribués à chaque facteur pronostique permet
d’identifier les patients âgés à bas risque (0 à 5 points :
30 %), à risque intermédiaire (6 à 9 points : 52 %) ou
à haut risque (10 à 19 points : 83 %) de toxicité de
grades 3 à 5 liée à la chimiothérapie (figure 1, p. 32).
De façon plus spécifique, comment
déterminer une éligibilité au cisplatine ?
Une définition des patients “unfit” à une chimiothérapie
à base de cisplatine a fait l’objet récemment d’un
consensus se fondant sur une revue de la littérature
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 1 - janvier-février-mars 2012
* Institut Bergonié,
Bordeaux.
** Institut Curie, Paris.
31
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Tableau I. Facteurs prédictifs de toxicité. Facteurs de risque pour des
toxicités de grades 3-5 (stratification par points).
Facteurs
Scores
Catégories
Âge > 72 ans
2
Âge
Cancer génito-urinaire
2
Tumeur
Dose standard
2
Traitement
Polychimiothérapie
2
Hémoglobine
(homme < 11 g/dl, femme < 10 g/dl)
3
Clairance de la créatinine < 34
3
Chutes dans les 6 mois
3
Variables
Perte auditive
2
Évaluation
Limité dans son périmètre
de marche à un bloc
2
Gériatrique
Assistance requise pour prise
des médicaments
1
Diminution de l’activité sociale
1
Biologie
Toxicités de grades 3-5 (%)
Intermédiaire (52 %)
77 %
20
50 %
25 %
32 %
0-3
4-5
89 %
54 %
0
6-7
8-9
Score prédictif
10-11
40
14
79
50
14
71
60
14
63
70
14
55
80
14
47
90
14
39
100
14
32
La fonction rénale diminue avec l’âge
et la créatinine n’est pas une mesure
adéquate de la fonction rénale
Le risque de neuropathie
12-19
Le risque de neuropathie est lié au cumul des doses
des sels de platine. Il s’aggrave dans 30 % des cas après
arrêt du traitement.
Figure 1. Prévalence de la toxicité de grades 3 à 5 selon un score prédictif permettant de distinguer les
patients à faible risque, à risque intermédiaire et à haut risque.
et les recommandations de 120 oncologues spécialisés
dans les tumeurs urologiques (4) :
✓ OMS/ECOG PS 2 ;
✓ clairance de la créatinine < 60 ml/mn ;
✓ perte d’acuité auditive ≥ 2 (environ 25 db) ;
✓ neuropathie périphérique de grade ≥ 2 ;
✓ insuffisance cardiaque NYHA (New York Heart
Association) de classe III.
En revanche, l’âge seul n’est pas utilisé pour classer le
patient inéligible au cisplatine.
32
Clairance de la créatinine
(ml/mn)
L’hypertension artérielle est la plus fréquente des
comorbidités dans la population âgée (prévalence
de 50 à 70 % à 65 ans). L’insuffisance cardiaque est
la cause d’hospitalisation la plus commune à 65 ans.
Il faut évaluer la fraction d’éjection, éviter les surcharges
hydro-sodées et assurer une surveillance étroite.
Bas (30 %)
40
Créatinine
(mg/l)
Les pathologies cardiovasculaires
associées sont fréquentes
100
60
Âge
(ans)
La formule de Cockroft et Gault (CG) pour calculer
la clairance de la créatinine n’est pas validée chez
les patients âgés (5). Il faut utiliser la formule MDRD
(Modification of the Diet in Renal Disease) [tableau II] (6).
Haut (83 %)
80
Tableau II. Variation de la clairance de la créatinine à créatininémie identique en fonction de l’âge.
L’ototoxicité
L’ototoxicité est évaluée par un audiogramme (figure 2).
L’utilisation de facteurs de croissance
En ce qui concerne le risque médullaire, il existe des
recommandations internationales portant sur l’utilisation de facteurs de croissance.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 1 - janvier-février-mars 2012
Chimiothérapie chez le sujet âgé atteint d’une tumeur urothéliale
La chimiothérapie des cancers urothéliaux
des sujets âgés (tableau III)
45
La chimiothérapie
peut être proposée dans 2 situations :
péri-opératoire et métastatique
La chimiothérapie péri-opératoire :
a-t-on des données exploitables en clinique ?
Les études randomisées n’ont pas établi de sousgroupe chez les plus de 75 ans (voire n’ont pas inclus
de patients âgés) nous permettant de démontrer
le bénéfice d’un tel traitement dans les tumeurs
40
35
Presbyacousie (%)
Proposer une chimiothérapie à un patient atteint d’une
tumeur urothéliale reste souvent une décision délicate
pour 2 raisons.
✓ Les molécules administrées : la chimiothérapie
standard en péri-opératoire et en phase métastatique
(première ligne) reste une polychimiothérapie à base
de cisplatine qui nécessite un état général correct,
une bonne fonction cardiaque pour tolérer l’hyperhydratation de cette molécule et une bonne fonction
rénale.
✓ Le patient : la médiane d’âge au diagnostic des
tumeurs urothéliales est de 70 ans environ et touche
une population ayant des comorbidités cardiovasculaires dans le spectre des pathologies liées au
tabac (cardiopathie ischémique et/ou hypertensive,
néphropathie vasculaire). Lorsqu’un patient est considéré unfit, l’alternative est une polychimiothérapie à
base de carboplatine, moins efficace notamment en
termes de survie (13), voire une monochimiothérapie
par gemcitabine. La réflexion portant sur les patients
âgés (> 75 ans) recoupe souvent celle menée sur le cas
du patient unfit.
30
25
20
15
10
5
0
21-34
35-44
45-54
Âge
55-64
65-84
Figure 2. Presbyacousie : perte de l’acuité auditive avec l’âge.
urothéliales à haut risque métastatique. Toutefois,
l’étude de H.B. Grossmann et al. (14) comparant la
chimiothérapie M-VAC (méthotrexate, vinblastine,
doxorubicine, cisplatine en néo-adjuvant) + cystectomie à la cystectomie seule a retrouvé, dans le bras
M-VAC, une survie inférieure dans le sous-groupe des
plus de 65 ans comparativement à celle des moins
de 65 ans (61 mois versus 104 mois). L’étude du
MRC en phase néo-adjuvante a inclus environ 40 %
de patients de plus de 65 ans sans en dégager des
données précises (15).
La chimiothérapie en phase métastatique
A. Bamias et al. (8) se sont intéressés à la population
des plus de 75 ans sous l’angle des patients unfit
Tableau III. Résultats d’essais portant sur la chimiothérapie chez des patients atteints d’une tumeur urothéliale métastatique et étant âgés et/ou unfit pour le cisplatine.
Essais
n (caractéristique
de la population)
Protocole
Toxicité
de grades 3-4
Outil gériatrique
d’évaluation
12 (> 80 ans)
Gemcitabine + cisplatine
40,5
14
Hématologique
Non
A. Bamias et al. 2004 (8)
56 (unfit)
Gemcitabine + carboplatine
36
7,2
16 à 28 %
2 décès toxiques
Non
A. Bamias et al. 2007 (9)
34 (unfit)
Gemcitabine + carboplatine
24
9,8
NR
Oui
B. Castagneto et al. 2004 (10)
25 (71-87 ans)
Gemcitabine
45,5
8
6%
Oui
M. De Santis et al. 2012 (11)
238 (unfit)
Gemcitabine + carboplatine
M-CAVI
41,2
30,3
9,3
8,1
9,3 %
21,2 %
ND
S. Culine et al. 2011 (12)
44 (unfit)
Gemcitabine
N. Tanji et al. 2010 (7)
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 1 - janvier-février-mars 2012
Taux
Médiane de survie
de réponse (%)
(mois)
Non
33
Cancer de la vessie
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pour le cisplatine. Une première étude de phase II
a testé l’efficacité d’une chimiothérapie par gemcitabine 1 000 mg/m2 + carboplatine, ASC (aire sous
la courbe) 4, administrée tous les 21 jours, dans une
population (n = 56) définie par un Performance Status
(PS) supérieur ou égal à 2, et/ou un âge supérieur à
75 ans et/ou une clairance de la créatinine inférieure
à 50 ml/mn : la médiane de survie globale était de
7,2 mois, 2 décès toxiques ayant été constatés ;
les principales toxicités de grades 3-4 étaient l’anémie
(18 %), la thrombopénie (16 %) et la neutropénie
(27 %). Les auteurs de l’étude concluaient à un choix
raisonnable pour ce type de protocole. La même
équipe (9) a testé, dans une nouvelle phase II, l’association gemcitabine 1 250 mg/m2 + carboplatine,
ASC 2,5, tous les 15 jours (n = 38). Une évaluation
gériatrique était incluse pour les plus de 70 ans. L’étude
stratifiait les patients en 3 groupes selon les scores
d’évaluation gériatrique ADL (Activity of Daily Living)
et IADL (Instrumental Activity of Daily Living) et le score
de comorbidités (groupe 1 : absence de dépendance
ou de comorbidité ; groupe 2 : dépendant sur le score
IADL, ou 1 ou 2 comorbidités ; groupe 3 : dépendant
sur le score ADL et au moins 2 comorbidités).
Une meilleure survie sans progression était retrouvée
dans les groupes 1 et 2 (6,9 mois) que dans le groupe 3
(1,9 mois). B. Castagneto et al. (10) ont testé, dans une
phase II, la gemcitabine en monochimiothérapie chez
25 patients âgés de 71 à 87 ans, non sélectionnés : le
taux de réponse était de 45,5 %, la médiane de survie
étant de 8 mois et 4 toxicités de grades 3-4 (1 digestive
et 3 neutropénies) ayant été constatées. Il n’y avait pas
de modification du statut fonctionnel de la personne
âgée. À l’inverse, N. Tanji et al. (7) ont évalué la faisabilité d’une association par gemcitabine + cisplatine
chez 12 patients de plus de 80 ans ; les résultats sont
comparables avec ceux des patients de moins de
75 ans, la médiane de survie étant de 14 mois et le taux
de réponse objective supérieur à 40 %. Les toxicités
de grades 3-4 étaient seulement hématologiques et
il n’a pas été rapporté de décès toxique.
M. de Santis et al. (11) viennent de publier les résultats
de la première étude randomisée de phase II/III de
l’EORTC comparant 2 combinaisons de chimiothérapie
à base de carboplatine chez 238 patients métastatiques unfit au cisplatine. Il n’a pas été retrouvé de
différence significative en termes de médiane de survie
globale entre l’association gemcitabine, carboplatine
(9,3 mois) et le M-CAVI (méthotrexate, carboplatine,
vinblastine ; 8,1 mois) [p = 0,64]. L’incidence des
toxicités aiguës sévères était plus importante avec
le M-CAVI.
34
L’oxaliplatine a-t-il une place ?
L’étude V01 du GETUG (12), comparant la gemcitabine
seule au GEMOX (gemcitabine, oxaliplatine) chez des
patients unfit, a été arrêtée après 44 patients : le GEMOX
n’avait pas atteint l’objectif fixé de 7 réponses à la
première étape du protocole (plan de Fleming). L’âge
moyen était de 76 ans.
Discussion
Les données de la littérature concernant les personnes
âgées restent peu concluantes sur l’indication périopératoire et se confondent avec celles des patients
unfit pour l’indication métastatique. Cependant, l’âge
seul ne suffit pas à définir un patient unfit au cisplatine
et il est important en pratique de traiter à leur juste
mesure ces sujets non nécessairement fragiles. Il nous
faut donc considérer chaque personne âgée sous l’angle
d’une évaluation oncogériatrique en ayant recours
à des outils efficaces standardisés. Cette évaluation
permet de faire la part entre l’âge et les comorbidités, inconstamment associés. Car l’âge n’est ni un
facteur pronostique de survie ni un facteur prédictif de
réponse à une chimiothérapie dans les études portant
sur les tumeurs urothéliales, tout âge confondu. Plus
précisément, dans le sous-groupe de patients de plus
de 75 ans, C. Bolenz et al. (16) ont montré de manière
rétrospective (n = 206), que l’état général (indice de
Karnofsky, PS < 80 %, p = 0,001), le diagnostic à un
stade plus avancé du carcinome urothélial (p = 0,019)
et un score de comorbidités (score de Charlson) plus
élevé (p = 0,007) constituaient 3 facteurs pronostiques
indépendants de survie.
L’analyse en sous-groupes, voire la stratification de
grandes études randomisées pour une population
d’au moins 75 ans, nous permettraient de disposer
de données plus robustes. À l’image de la pathologie prostatique, il pourrait se construire des essais
prospectifs posant clairement la question des modalités
de la chimiothérapie chez les plus de 75 ans en
définissant l’objectif principal le plus approprié (survie
globale, survie spécifique, survie sans progression ou
qualité de vie avec autonomie ?) et en stratifiant selon
des scores d’évaluation gériatrique comme l’a instauré
en 2004 l’étude de A. Bamias (8).
■
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 1 - janvier-février-mars 2012
Chimiothérapie chez le sujet âgé atteint d’une tumeur urothéliale 
R é f é r e n c e s (suite de la p. 34)
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