Compte-rendu du congrès du Mount-Sinaï New York, novembre 2013

Échos
des
congrès
Compte-rendu
du congrès du Mount-Sinaï
New York, novembre 2013
P. Beuzeboc*
Cancer de la prostate
© Noel Moore
Les Américains découvrent le TEP scan
à la choline à la Mayo Clinic
(D’après E.Y. Yu, université de Washington)
* Département
d’oncologie médicale,
Institut Curie, Paris.
La choline est un composant essentiel des phospholipides de la membrane cellulaire, incorporé lors de la
prolifération cellulaire. La demi-vie de la 11C-choline
est de 20 minutes, celle de la 18F-choline, de 110.
Une méta-analyse récente (Umbehr MH et al. Eur Urol
2013;64(1):106-17) a montré :
✓ dans le bilan initial (10 études, 637 patients), une
sensibilité de 84 % et une spécificité de 79 % ;
✓ dans le bilan d’une récidive biologique après traitement local à visée curative (12 études, 1 055 patients),
une sensibilité de 85 % et une spécificité de 88 %.
Elle est essentielle pour détecter une récidive prostatique ou ganglionnaire afin d’envisager un traitement de rattrapage local. Elle n’a pas d’intérêt dans
le suivi des métastases. Pour détecter les métastases
osseuses ostéoblastiques, le TEP scan au 18F-Na est plus
sensible que la scintigraphie osseuse au technétium, la
TEP-FDG et la TEP 18F-choline (Javdar H et al., Clin Nucl Med
2012;37(7):637-43). Actuellement, la TEP à la 11C-choline
est seulement disponible en Europe et à la Mayo Clinic.
L’ortéronel (TAK700)
(D’après R. Dreicer, Cleveland Clinic)
L’ortéronel est un inhibiteur non stéroïdien de la
17,20-lyase. L’inhibition de la 17-hydroxylase est partielle, permettant la poursuite de la synthèse du cortisol
Réponse PSA
Dose mg/j n
650
6
975
12
1 300
6
1 950
13
2 600
12
Baisse du PSA depuis l’inclusion > 50 %
1 (20)
2 (18)
0 (0)
3 (23)
5 (42)
Baisse du PSA depuis l’inclusion > 30 %
1 (20)
6 (55)
1 (17)
7 (54)
9 (75)
Durée médiane du traitement (mois)
4
3
4
3
3
Réponse PSA maximale
100
80
60
40
20
0
– 20
– 40
– 60
– 80
– 100
*
30 %
50 %
90 %
Cohorte 1
Cohorte 2
Cohorte 3
Cohorte 4
Cohorte 5
Cohorte 6
Cohorte 7
Cohorte 8
Figure 1. Galétérone : étude de phase I ARMOR1.
2
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014
Compte-rendu du congrès du Mount-Sinaï
au niveau des surrénales. R. Dreicer a limité sa présentation en raison de l’annonce de presse des résultats
négatifs de l’étude de phase III ELM-PC 5, qui a randomisé 1 454 patients souffrant d’un cancer de la prostate
résistant à la castration métastatique (CPRCm), chimionaïfs. L’analyse intermédiaire préspécifiée a montré que
l’association ortéronel + prednisone ne pourrait pas
atteindre l’objectif principal d’une amélioration de la
survie globale (SG) par rapport au groupe placebo +
prednisone (HR = 0,894 ; p = 0,226). Les résultats ont été
présentés au congrès américain en oncologie clinique
GU de 2014 à San Francisco.
200 mg
25
400 mg
1 400 mg
N’ayant eu ni chimiothérapie ni CYP17i
*
0
– 25
Les nouveaux inhibiteurs
de la voie des androgènes
(D’après M.R. Smith, Massachusetts General
Hospital)
Le galétérone est un analogue oral de stéroïde semisynthétique dont le mécanisme d’action est triple : il
inhibe l’activité du CYP17 au niveau de la lyase, il se
fixe au récepteur aux androgènes (RA) et l’inhibe, et il
dégrade la protéine RA.
L’ODM-201 est un antagoniste oral du RA dont la structure chimique est distincte de celle de l’enzalutamide.
L’ARN-509 est un inhibiteur oral compétitif du RA sans
activité agoniste ; il inhibe la translocation nucléaire du
RA et sa fixation sur l’ADN.
Les figures 1, 2 et 3 montrent les taux de réponse biologique spectaculaires obtenus lors des études initiales
de phase I-II. L’étude de phase III SPARTAN est en cours
d’instauration en M0 (tableau I).
Tableau I. Différents essais menés avec les inhibiteurs de la voie
des androgènes.
– 50
Agents
– 75
Type d’essai
Nom des essais
Phase III
ELM-PC 4 et ELM-PC 5
Inhibiteur du CYP
– 100
Chute du PSA ≥ 50 %
Chute du PSA ≥ 30 %
65 %
71 %
Ortéronel
Inhibiteur du CYP et antiandrogène
Après chimiothérapie
n’ayant pas eu de CYP17i
Galétérone
*
25
0
– 25
Phase II
ARMOR2
Antiandrogène
ODM-201
Phase II
ARADES
ARN-509
Phase III
SPARTAN
– 50
– 75
– 100
Chute du PSA ≥ 50 %
Chute du PSA ≥ 30 %
32 %
52 %
Après CYP17i
*
25
0
– 25
– 50
– 75
– 100
Chute du PSA ≥ 50 %
Chute du PSA ≥ 30 %
9%
20 %
Efficacité
 Dose quotidienne de 30 à 480 mg
 Niveaux plasmatiques atteints
consistants avec efficacité maximale
projetée dans les modèles précliniques
CPRC métastatique
Réponse PSA maximum
100 % HT antérieure
(agoniste LH-RH + bicalutamide)
(%)
25
0
Tolérance
 MTD non atteinte
– 25
 Pas de convulsions
– 50
 Pas de fatigue grade 3 ou 4
Principaux
eff
ets
secondaires
:

– 75
fatigue, dyspnée, douleurs lombaires,
troubles digestifs
– 100
MTD : maximum tolerated dose ;
LH-RH : luteinizing hormone-releasing hormone.
* Données tronquées à +25 %
Figure 2. ODM-201 : étude de phase II ARADES.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014
Figure 3. ARN-509 : étude de phase I.
3
Échos
des
congrès
Intérêt du radium 223
(D’après S. Blacksburg, Mount-Sinaï)
Le radium 223 (commercialisé sous le nom de Xofigo®,
anciennement appelé Alpharadin®), émetteur de particules α, calcium mimétique, a une demi-vie courte,
de 11,4 jours, avec un faible rayon thérapeutique,
limité à 2 à 10 couches cellulaires. Après injection,
il se distribue de façon très privilégiée, dans les
B
P1
P2
P3
P4
P5
P6
P7
P8
P9
L1
B1
M5
M38
M40
M45
M53
M57
M63
Tu
m
eu
rp
rim
iti
ve
IHC-PTEN
Ga
n
Mé glio
ta ns
sta ly
se mp
s p ha
ulm tiq
on ues
air
Mé
es
ta
(b
sta
iop
se
s
sie
s)
A
10 minutes, au niveau osseux. La majeure partie de
l’élimination est fécale. Il est maintenant disponible
aux États-Unis, approuvé depuis le 15 mai 2013 par
la FDA dans les CPRC avec métastases osseuses et
sans métastase viscérale connue. Dans l’étude de
phase III d’enregistrement ALYMPCA (Parker C. N Engl
J Med 2013;369(3):213-23), le radium 223 a montré
un avantage en survie avec un HR (0,7) comparable
à celui des autres molécules enregistrées dans le
PTEN
SPOP
TP53
ATRX
■ Wild type
■ Muté
C
Présentation initiale
Index des altérations
génomiques
PTEN
SPOP
TP53
Progression de la tumeur
Ganglions lymphatiques (obtenu par RRP)
PTEN
SPOP
TP53
AR
L1
P1
Altérations additionnelles
Sélection clonale
Autopsie
PTEN
SPOP
TP53
Foie
AR
ATRX M5
Prostatectomie radicale
M38
Métastases pulmonaires
(biopsie)
Temps après RRP
GVAX
Ganglions
lymphatiques
B1
Poumon
M40
> 17 ans
Tumeur primitive
Métastases à distance
Phylogenetic scale
GVAX
Acétate
de goséréline
Bicalutamide
Acide
zolédronique
Docétaxel
Acétate d’abiratérone
**Sr
Mitoxantrone
Radiation
Étoposide
Cisplatine
Figure 4. Cancer de la prostate : traquer le clone létal (d’après Haffner MC et al. J Clin Invest 2013).
4
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014
Compte-rendu du congrès du Mount-Sinaï
CPRCm (tableau II). Il prolonge également significativement le temps jusqu’à événement osseux symptomatique (HR = 0,66 ; IC : 0,52-0,83 ; p < 0,001). Il faut
encore attendre l’actualisation à long terme et les
données de qualité de vie. S. Blacksburg a décrit son
expérience dans la vraie vie, confirmant en pratique
usuelle l’absence notable de toxicité. Parmi les futures
directions, l’essai NCT01106352 de phase I-II évalue
la combinaison avec le docétaxel.
Rôle de la chimiothérapie dans les CPRCm :
qu’en reste-t-il ?
(D’après W.K. Kelly, Thomas Jefferson University)
L’activité clinique et le bénéfice du docétaxel ne
sont pas remis en cause par les nouvelles hormonothérapies. En revanche, les essais randomisés de
phase III concernant la chimiothérapie associée à des
traitements ciblés se sont montrés négatifs.
Le CPRC reste une maladie hétérogène. Dans l’avenir,
une meilleure connaissance de la biologie de ces
tumeurs devrait permettre un choix plus approprié
des traitements.
Comment s’adapter à l’environnement de castration ?
Comment s’adapter aux résistances croisées entre les
différentes nouvelles hormonothérapies ?
Certaines approches tentent de déterminer l’activité
du RA dans le CPRC par la mesure des androgènes
médullaires (Efstathiou), le statut de Rb, la recherche
d’une composante neuroendocrine. Les tumeurs
avec une activation du RA mais déficientes en Rb
seraient plus chimiosensibles (Sharma A. J Clin Invest
2010;120(12):4478-92). Les véritables formes neuroendocrines sont caractérisées par des amplifications des
gènes AURKA (AURora Kinase A) et MYCN (Mosquera JM
et al. Neoplasia 2013;15(1):1-10).
L’objectif, dans l’avenir, pourrait être de “traquer” l’origine clonale du cancer de la prostate létal avec des
techniques de séquençage, comme cela vient d’être
décrit (Haffner MC. J Clin Invest 2013;123(11):4918-22)
[figure 4].
Cancer de la vessie envahissant le muscle
Traitement néo-adjuvant par MVAC accéléré
(D’après E.R. Plimarck, Fox Chase Center)
Seuls 11,6 % des patients atteints d’un cancer invasif
de la vessie de stade III ont reçu une chimiothérapie
aux États-Unis entre 1998 et 2003, selon les banques de
données nationales (David KA. J Urol 2007;177(6):2081-6).
Les données de 14 centres académiques entre 2003 et
Tableau II. CPRC métastatique : études de phase III.
Agents
Stade CPRCm
Comparateur
HR
p
Sipuleucel-T
Chimio-naïf
Mitoxantrone
0,775
0,032
Docétaxel
Chimio-naïf
Mitoxantrone
0,76
0,009
Cabazitaxel
Post-docétaxel
Placebo
0,70
< 0,0001
Abiratérone
Post-docétaxel
Pré-docétaxel
Placebo
Placebo
0,646
0,75
< 0,0001
0,0097
Enzalutamide
Post-docétaxel
Placebo
0,631
< 0,001
Radium 223
Post-docétaxel
Placebo
0,70
0,002
Tableau III. Autres expériences menées avec le MVAC accéléré.
Étude rétrospective (Blick, Cancer 2012)
Étude prospective (Qu, ASCO 2013)
80 patients,
3-4 cycles avant chirurgie ou radiothérapie
39 patients 4 cycles avant chirurgie
43 patients N1 à l’inclusion
84 % ont reçu les cycles prévus
10 % de toxicité grade 3-4
100 % ont eu le traitement local prévu
Taux de pCR = 43 % pour les patients opérés
Taux de pCR = 28 %
2008 rapportaient que 35 % des sujets avaient été traités
par une chimiothérapie péri-opératoire (30 % en néoadjuvant, 60 % en adjuvant). Seuls 65 % des traitements
néoadjuvants contenaient du cisplatine (Feifer et al..
Congrès américain en oncologie clinique GU 2011). Les
recommandations du National Comprehensive Cancer
Network (NCCN) offrent comme options les protocoles
GC (gemcitabine + cisplatine), CMV (cisplatine, méthotrexate, vinblastine) et MVAC accéléré (méthotrexate,
vinblastine, doxorubicine, cisplatine). Le MVAC classique
n’est paradoxalement plus recommandé, alors que seuls
le MVAC et le CMV ont montré un bénéfice en situation
néo-adjuvante. En pratique, le GC est le plus utilisé.
E.R. Plimarck a rapporté les données d’une étude de
phase II multicentrique concernant le MVAC accéléré
chez 64 patients (36 T2N0, 19 T3N0, 6 T4a, 3 N1 quel
que soit le T). Huit patients ont présenté un total de
22 toxicités de grade 3-4. Le taux de pT0, critère de
jugement principal, a été de 38 %.
Les autres expériences concernant le MVAC accéléré
en néo-adjuvant sont exposées dans le tableau III.
Les auteurs ont conclu que le MVAC accéléré était
“faisable” en pratique ; l’administration toutes les
2 semaines permet de raccourcir le délai jusqu’à la
chirurgie. Le nombre optimal de cycles n’est pas identifié, mais 3 ou 4 cycles permettent d’obtenir des résultats similaires à ceux des contrôles historiques.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014
5
Échos
des
congrès
✓ l’essai randomisé de phase II en deuxième ligne
Nouvelles directions dans la prise en charge
des cancers de la vessie métastatiques
(D’après A. Balar, New York University Cancer
Institute)
BOREALIS-2 : docétaxel avec ou sans OGX427
(200 patients prévus).
Dans les 2 cas, la survie est le critère de jugement principal.
L’augmentation de l’expression du VEGF, associée à un
stade et un grade plus élevés et à une diminution de
la SG, a servi de base aux essais avec le bévacizumab.
L’étude de phase II HOG 04-75 a évalué une combinaison GC + bévacizumab (15 mg/kg/21 j) chez des
patients éligibles au cisplatine, pour un maximum de
8 cycles, suivis d’une maintenance par bévacizumab
en cas de stabilité (Nahn. J Clin Oncol 2011). Une étude
de phase II du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
(MSKCC) a évalué le GCa (ASC 4,5-5) + bévacizumab
(15 mg/kg/21 j) chez les patients inéligibles au cisplatine. Les résultats sont résumés dans le tableau IV.
L’étude de phase III CALGB 90601, comparant 6 cycles
de GCis + bévacizumab à un placebo, a prévu d’inclure
500 patients pour détecter une baisse du HR de 35 %
(équivalant à une augmentation de la SG de 13,8 à
18,6 mois) [figure 5].
Nouveaux traitements ciblés
L’intérêt de l’OGX427, oligonucléotide antisens inhibant l’expression d’HSP27, est évalué dans le cadre
de 2 études :
✓ l’essai de phase II en première ligne BOREALIS-1,
randomisé en 3 bras : GCis + OGX427 (1 000 ou 600 mg)
versus placebo (180 patients prévus) ;
Tableau IV.
Taux de réponse (RC + RP) [%]
HOG-04-75
GCi + bev
(n = 43)
Contrôles
historiques
GCis
MSKCC
GCa + bev
(n = 47)
Contrôles
historiques
GCa
72
50-60
49
40-45
8,2
7-8
6,5
4,8-5,8
Médiane SG (mois)
19,1
12-15
13,9
7-9
 Carcinome à cellules transitionnelles
(TCC) métastatiques ou non résécables
 PS ECOG 0-1
 CP créatinine minimale 50 ml/mn
Randomisation
Médiane SSP (mois)
GC × 6 cycles + bévacizumab
GC × 6 cycles + placebo
n = 500 patients pour une puissance de 88 % avec un alpha de 0,05
pour détecter une diminution de 35 % du HR
(équivalent à une augmentation de SG de 13,8 à 18,6 mois).
Figure 5. Cancer urothélial avancé : étude de phase III CALGB 90601.
6
Les cancers urothéliaux sont complexes,
génétiquement hétérogènes
Peu de modèles précliniques sont pertinents. Les traitements ciblés dans des essais sans sélection ont été
des échecs :
✓ pazopanib (Necchi. Lancet Oncol 2012) ;
✓ géfitinib (Petrylak. BJU Int 2013) ;
✓ sunitinib (Gallagher. J Clin Oncol 2010) ;
✓ évérolimus (Milowsky. BJU Int 2013).
En revanche, le séquençage a montré plus de 60 %
d’altérations potentiellement ciblables (Iyer G et al.
J Clin Oncol 2013;31(25):3133-40).
Ce séquençage permet l’identification de la sensibilité à l’évérolimus (Iyer G et al. Science 2012;338(6104):
221).
Cependant, il existe des obstacles au développement
de biomarqueurs prédictifs, du fait de :
✓ l’hétérogénéité biologique (inter- et intratumorale) ;
✓ les technologies évolutives (avec différentes platesformes) ;
✓ les tissus (métastatique versus primaire, tissu fixé
ou congelé) ;
✓ l’hôte (avec des variations de pharmacogénomique) ;
✓ les molécules disponibles capables d’atteindre la
cible (et quelle cible) ;
✓ le schéma des essais.
Cancer du rein
Y a-t-il un rôle pour les traitements adjuvants ?
(D’après S.K. Pal, City of Hope Comprehensive Cancer
Center)
Les essais évaluant l’immunothérapie par interféron et
interleukine 2 ont tous été négatifs.
La figure 6 et le tableau V offrent une vue générale
des essais en cours avec des traitements ciblant VEGF,
mTOR, etc., qui ont tous pour critère de jugement principal la survie sans progression (SSP).
✓ L’essai ASSURE (ECOG 2805) a randomisé
1 943 patients, entre avril 2006 et septembre 2010, entre
sorafénib, sunitinib et placebo pour 1 an. Le critère de
jugement principal est la SSP.
✓ L’essai S-TRAC a randomisé, entre septembre 2007
et février 2011, 500 patients entre sunitinib pour 1 an
et placebo.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014
Compte-rendu du congrès du Mount-Sinaï
✓ L’essai SORCE a débuté en juin 2007 et a comparé
Double inhibiteur de VEGFR2 et MET, il a montré des
résultats spectaculaires en préclinique en termes de
réduction de la vascularisation. L’inhibition de MET
pourrait permettre de contourner des résistances au
ciblage de la voie du VEGF.
Le cabozantinib bloque la progression des lésions ostéolytiques et ostéoblastiques dans des modèles de xénogreffes (Schimmoller, Mol Cancer Ther 2011).
Dans une étude de phase I dans des cancers du rein réfractaires ou en rechute, Choueiri avait rapporté, au congrès
américain en oncologie clinique de 2012, sur 25 patients
multitraités (tous sauf 2 traités par 4 lignes ou plus), un
taux de réponse de 28 % (7/25) avec 52 % de stabilisation
(13/25) et une médiane de SSP de 14,7 mois (figure 7).
Thérapie ciblant VEGF
ASSURE
PROTECT
SORCE
ATLAS
S-TRAC
Pazopanib ;
métastatectomie
Inhibiteur de mTOR
Anticorps
EVEREST
ARISER
Figure 6. Cancer du rein : vue générale des essais adjuvants.
Tableau V. Cancer du rein : état des lieux des essais adjuvants avec ITK anti-VEGFR et inhibiteurs de mTOR.
Étude
Sponsor
ARISER
ASSURE
Wilex
ECOG
SORCE
MRC
S-TRAC
PROTECT
EVEREST
Pfizer
GSK
SWOG
ATLAS
AGuo
Pfizer
Bayer
Pazopanib
ECOG
Prise en charge des cancers
non à cellules claires
(D’après D. Nanus, Medical College of Cornell
University, New York Presbyterian Hospital)
La classification des tumeurs du rein est fondée sur la
morphologie, l’immunohistochimie, la cytogénétique et
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014
n
Molécule
Type
histologique
864 Girentuximab Cellules claires
1 943 Sunitinib vs Cellules claires/
sorafénib
non claires
1 656 Sorafénib Cellules claires/
non claires
700
Sunitinib
Cellules claires
1 500 Pazopanib Cellules claires
1 170 Évérolimus Cellules claires/
non claires
592
Axitinib
Cellules claires
140
Sorafénib Cellules claires/
non claires
180 Pazopanib
Composant
à cellules claires
Stade/grade
Recrutement
actuel
≥ T1b, grade 3/4
Achevé
≥ T1b, grade 3/4
Achevé
≥ T1b, grade 3/4
Achevé
≥ T2
≥ T2
≥ T1b, grade 3/4
Achevé
Achevé
551
≥ T2
≥ T1b, grade 3/4
120
N/A
Métastases
réséquées
27
Meilleure régression de la lésion cible
chez les patients avec un scan ou plus post-inclusion (n = 21)
20
10
0
■1
■ 2-41
■ > 4
V(
3)
V( . C.
3). M.
V. M O
M
C . C(2
)
V.M . O
V.
M
V . G.
O
Le cabozantinib
(D’après J.P. Dutcher, Cancer Research Foundation,
New York)
Essais des traitements en adjuvant
Changement depuis l’inclusion (%)
3 ans de sorafénib, 3 ans de placebo et 1 an de sorafénib
suivi de 2 ans de placebo.
✓ L’essai PROTECT (novembre 2010 à août 2013) a
comparé pazopanib et placebo chez 1 500 patients.
✓ L’essai ATLAS, commencé en avril 2011, compare
axitinib et placebo chez 592 patients.
Tous ces essais sont réalisés après une néphrectomie
chez des patients à haut risque.
✓ L’essai E2810 compare, après métastasectomie, chez
180 patients, pazopanib (13 cycles de 28 jours) et placebo.
✓ L’essai EVEREST compare un traitement de 9 cycles de
6 semaines d’évérolimus à un placebo. En octobre 2013,
551 patients avaient été inclus sur les 1 218 prévus.
✓ L’essai ARISER, qui compare un anticorps anti-CAIX
(Carbonic Anhydrase IX) 24 semaines à un placebo
(864 patients), s’est révélé globalement négatif.
Au total, ces essais impliquent 7 712 patients (4 530 recevant des traitements actifs, 3 182 recevant un placebo).
En plus des données cliniques, les nombreuses analyses biologiques annexes devraient être très riches
d’enseignements.
D’autres molécules pourraient jouer un rôle en situation
adjuvante, comme le cabozantinib, le nivolumab ou le
MPDL3280A.
Prior Tx*
‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡
– 10
– 20
– 30
– 40
– 50
– 60
– 70
‡ cPRs
* V : inhibiteur de la voie VEGF ; M : inhibiteur de mTOR ;
C : cytokine ; G : gemcitabine ; O : autre.
Figure 7. Cancer du rein avec le cabozantinib, essai de phase I : réponses thérapeutiques.
7
Échos
des
congrès
les anomalies moléculaires (tableau VI) : cellules claires
(70 %), papillaires (10-15 %), chromophobes (5 %), tubes
collecteurs (> 1 %), oncocytomes (5 %), inclassables
(5-10 %), translocation Xp11 (< 1 %), sarcome (léiomyosarcome).
Les cancers papillaires (PRCC) sont caractérisés par
leur multifocalité et leur bilatéralité, et par une trisomie 7 (portant MET). MET est muté dans les PRCC
héréditaires et dans 13 % des formes sporadiques papillaires de type 1. Il est exprimé dans 80 % des formes
sporadiques.
Une étude de phase II a évalué 2 doses de forétinib
(240 mg de J1 à J5 tous les 14 jours ou 80 mg/j), un
double inhibiteur oral de MET et de VEGFR. Il y avait
une stratification selon l’activation de MET (mutation
germinale ou somatique, trisomie 7, amplification 7q31).
Les résultats sont exposés dans la figure 8. Le taux
de réponse a été de 13,5 % (réponse partielle [RP] :
5 patients avec mutation germinale de MET sur 10,
5 patients sans mutation sur 57 [9 %]). La médiane de
SSP était de 9,3 mois (dosage intermittent : 11,6 mois,
dosage quotidien : 9,1 mois).
En ce qui concerne le sunitinib et le sorafénib, une revue
rétrospective de 2002 à 2006 concernant 41 patients
(sunitinib : 13, sorafénib : 28) a montré 2 réponses sur 12
avec le sunitinib et 0 sur 28 avec le sorafénib. La SSP était
de 11,9 mois avec le sunitinib et de 5,1 mois avec le sorafénib (Choueiri T et al. J Clin Oncol 2008;26:127-31).
Avec un anti-EGFR, le taux de réponse objective (RO) a
été de 11 %, avec une SSP à 6 mois de 29 %.
Interféron et interleukine 2 ne sont pas efficaces.
Les inhibiteurs de mTOR ont fait l’objet d’une étude de
phase II (RAPTOR) dont les résultats actualisés ont été
présentés par B. Escudier à l’ECCO 2013.
Tableau VI. Anomalies moléculaires des cancers du rein.
Type de cancer
Cytogénétique
Altération moléculaire
Syndrome familial
Cellules claires
– 3p
Inactivation VHL
ou
Hyperméthylation
Mutation PBRM1
Lindau (VHL)
Papillaire
Type 1
Type 2
+ 7, + 17, – Y
Mutation activant c-Met (type 1)
Mutation inactivant FH (fumarate hydratase)
PRCC héréditaire
HLRCC (Hereditary leiomyomatosis)
Chromophobe
1, – Y
hypoploïde
Mutation FLCN
Birt-Hogg-Dubé (BHD) syndrome
Oncocytome
– 1, – Y
Tube collecteur
Non défini
Birt-Hogg-Dubé (BHD) syndrome
Modification de la somme du plus grand diamètre
Meilleur pourcentage de variation du PSA
100
80
60
40
20
■ Mutations germinales
■ Anomalies de MET (amplification de MET, gain de chromosome 7 ou mutation somatique
excluant des mutations germinales)
■ Absence de mutation germinale, profil aberration MET incomplet
* RP confirmée
0
– 20
– 40
– 60
– 80
*
** *
*
***
*
*
Figure 8. Le forétinib, double inhibiteur de MET et de VEGFR dans les cancers papillaires du rein. Stratification en fonction de l’activation de MET.
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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014
Compte-rendu du congrès du Mount-Sinaï
Le traitement des carcinomes chromophobes est essentiellement chirurgical, une évolution métastatique
étant rare. Avec le sunitinib, il a été rapporté 1 RP
sur 7, et, avec le sorafénib, 2 RP sur 7, avec une SSP
de 10,6 mois (Choueri. J Clin Oncol). La sensibilité à
l’évérolimus fait l’objet d’une enquête française du
Groupe d’étude des tumeurs urogénitales (GETUG)
menée par L. Albiges.
Les tumeurs sarcomatoïdes, pouvant survenir avec
les divers sous-types (cellules claires, papillaires,
chromophobes), sont de très mauvais pronostic (survie
< 6 mois), caractérisées par l’inefficacité des immunothérapies et des traitements à base de doxorubicine.
L’essai multicentrique français de phase II de la fédération des centres (J Urol 2002;168-959) évaluant la
combinaison doxorubicine + ifosfamide n’avait pas
retrouvé de réponse majeure, avec une médiane de
progression de 2,2 mois et une médiane de SG de
3,9 mois. Les résultats d’une combinaison doxorubicine + gemcitabine avec G-CSF rapportés par Nanus
(Cancer 2004) ont montré 2 RC et 5 RP, avec une durée
médiane de réponse de 5 mois. Les résultats d’une
deuxième étude de phase II chez 39 patients (Haas,
congrès américain en oncologie clinique 2009), avec un
nombre médian de cycles de 6,5, avaient montré 1 RC +
5 RP (16 %), avec une médiane de SSP de 3,5 mois et
de SG de 8,8 mois.
L’étude rétrospective concernant 43 patients traités par
antiangiogéniques (sunitinib : 49 % ; sorafénib : 28 % ;
bévacizumab : 19 % ; sunitinib + bévacizumab : 5 %) à
la Cleveland Clinic entre 2004 et 2007 a montré 8 RP
(19 %) et 21 stabilisations (49 %), avec une médiane de
SSP de 5,3 mois et de SG de 11,8 mois (Golshayan AR
et al. J Clin Oncol 2009;27:235-41). Il est important de
préciser que les RP n’ont été constatées que dans
les carcinomes à cellules claires avec moins de 20 %
d’éléments sarcomatoïdes.
L’association de sunitinib (37,5 mg/j, 2 semaines on,
1 semaine off) et de gemcitabine (1 000 mg/m2 à J1 et J8
tous les 21 jours) a permis, dans une série de 35 patients,
d’obtenir 30 % de RO (1 RC, 10 RP), avec une médiane
de survie de 11 mois (Michaelson, congrès américain en
oncologie clinique 2013).
Les tumeurs des tubes collecteurs
Elles surviennent à un âge médian de 43 ans, avec
un sex-ratio (H/F) de 2:1. Elles sont le plus souvent
métastatiques à la présentation, avec des métastases
osseuses blastiques, insensibles aux immunothérapies,
à traiter par chimiothérapie comme les cancers urothéliaux (gemcitabine + cisplatine). L’essai du GETUG
(J Urol 2007;177:1698) a montré, sur 23 patients, 26 %
de RO (1 RC, 5 RP), avec une médiane de SSP de 7 mois et
de SG de 10,5 mois. Un essai est en cours avec une combinaison de bévacizumab, paclitaxel et carboplatine.
Les formes juvéniles de RCC
avec translocation Xp11
Elles sont caractérisées par des patients plus jeunes
(de 20 à 40 ans), une translocation chromosomique
impliquant le gène TFE3 au niveau Xp11.2, des gènes
de fusion codant pour des protéines chimériques
avec la partie N-terminale de différents partenaires
de translocation fusionnant avec la partie C-terminale
de TFE3 (TFE3 code pour un facteur de transcription
helix-loop-helix). Le diagnostic est confirmé par la
positivité du marquage nucléaire TFE3 en immunohistochimie.
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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014
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