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◆ ARTICLE DE REVUE
Progrès en Urologie (2006), 16, 263-274
Toxines botuliques : applications urologiques
Gilles KARSENTY (1, 2, 3), Jacques CORCOS (2), Brigitte SCHURCH (3)
(1)
Service d’Urologie, Hôpital Salvator, Marseille, France, (2) Service d’Urologie, Hôpital Général Juif, Université McGill, Montréal, Canada,
(3) Département de Neuro-urologie, Clinique Universitaire Balgrist, Université de Zurich, Suisse
RESUME
Les toxines botuliques (TBs) sont parmi les plus puissants des poisons naturels responsables des botulismes
humains et arme chimique potentielle, elle sont pourtant utilisées comme agent thérapeutique. Des injections
sphinctériennes, vésicales et prostatiques ont été décrites dans des indications urologiques aussi diverses que la
dyssynergie vésico-sphinctérienne et l’hyperactivité détrusorienne neurogénes, les symptômes hyperactivité vésicale idiopathique, la cystite interstitielle, les troubles mictionnels obstructifs liés à l’hypertrophie bénigne de la
prostate ou aux prostatites chroniques, et les récidives de sténoses de l’urétre.
Cette revue de la littérature présente les résultats et le niveau de preuve soutenant l’usage des TBs dans les indications urologiques.
Les injections détrusoriennes de TB-A constituent une alternative conservatrice efficaces à court terme (612 mois) à l’échec des anticholinergiques pour traiter l’hyperactivité détrusorienne neurogéne (niveau 1b).
Les injections sphinctériennes sont efficaces à court terme dans le traitement de la dyssynergie vésicosphinctérienne neurogène (niveau 1c), l’efficacité observée, au cours d’études cliniques préliminaires, des
injections détrusoriennes de TB-A pour symptômes d’hyperactivité vésicale idiopathique ou pour cystite
interstitielle (niveau 4) et des injections prostatiques pour obstruction liée à l’HBP (niveau 1c) justifie l’intérêt majeur suscité par cette nouvelle voie thérapeutique. Cependant une confirmation par des études comparatives, portant sur un nombre suffisant de patients avec un recul prolongé est nécessaire avant d’envisager un usage clinique courant.
Mots clés : Toxine botulique, incontinence, rétention urinaire, hypertrophie bénigne de la prostate, vessie neurologique.
actuellement la forme la plus fréquente de botulisme humain) ;
colonisation d’une plaie par le CB (botulisme des plaies); aérosolisation accidentelle ou intentionnelle de toxine (rarissime botulisme
d’inhalation ou usage guerrier), injection vasculaire accidentelle
directe de toxine A ou B (botulisme iatrogène).
Le nombre croissant d’articles publiés dans la littérature urologique
sur les usages thérapeutiques des TBs, témoigne de l’intérêt suscité
par cette nouvelle approche thérapeutique. Nous proposons, après
une mise au point sur les principales propriétés des TBs, une revue
de la littérature concernant les résultats de leurs usages thérapeutiques en urologie.
Mode d’action des toxines botuliques
Propriétés des toxines botuliques
Les TBs sont des macroprotéines formées d’une chaîne lourde
(Chaine-H 100 kD) et d’une chaîne légère (Chaine-L 50 kD) reliées
par un pont disulfide thermolabile expliquant leur inactivation par
la chaleur. Elles exercent une activité d’endopeptidase dans le cytoplasme des terminaisons nerveuses périphériques où elles clivent
les protéines du groupe SNAREs [Soluble NSF (N-ethylmaleimode-sensitive factor) Attachment Receptors] nécessaires à la régulation de l’exocytose [4] (Figures 1 et 2). Les TBs ont une forte affinité pour les terminaisons nerveuses efférentes cholinergiques périphériques (jonction neuro-musculaire, neurones sympathiques et
parasympathiques pré-ganglionnaires et fibres parasympathiques
post-ganglionnaires) où elles bloquent l’exocytose des vésicules
pré-synaptiques contenant l’acetylcholine [4]. Il résulte de ce mode
Les agents du botulisme
Les TBs comptent parmi les plus puissants des poisons naturels [1].
Ce sont des neurotoxines, produites par une bactérie Gram négative, sporulée, anaérobie stricte, naturellement présente dans l’environnement (sol, poussière, sédiment marin) : le Clostridium Botulinium (CB) [2]. Il existe 7 sérotypes de TB, selon leurs propriétés
antigéniques : A, B, C1, E, F, G. Les toxines A, B et E (exceptionnellement C et F) sont les agents des botulismes humains [3]. Les
botulismes humains résultent de l’action d’une de ces toxines, au
niveau des synapses cholinergiques périphériques, en particulier les
jonctions neuromusculaires. La toxine bloque la libération de l’acétylcholine et entraînent un paralysie prolongée des organes ainsi
dénervés (muscles striés, lisses, glandes exocrines). Les formes cliniques du botulisme humain diffèrent par le mode d’entrée des toxines [3] : ingestion de Toxines préformées par la pullulation de CB
dans des conserves mal préparées (classique botulisme alimentaire)
; ingestion et pullulation de CB en présence d’un tractus digestif
immature ou pathologique (botulisme infantile ou cryptogénique,
Manuscrit reçu : septembre 2005, accepté : janvier 2006
Adresse pour correspondance : Dr. G. Karsenty, Service d’Urologie, Hôpital Salvator,
249, Bd. de Sainte-Marguerite, 13009 Marseille.
e-mail : [email protected]
Ref : KARSENTY G., CORCOS J., SCHURCH B. Prog. Urol., 2006, 16, 263-274
263
G. Karsenty et coll., Progrès en Urologie (2006), 16, 263-274
Figure 1. Mode d’action des toxines botuliques (Figure reproduite avec
l’accord d’Allergan Canada).
Les TB sont des endopeptidases zinc dépendantes formées d’une chaîne
lourde (C haîne-H 100 kD) et d’une chaîne légère (Chaîne-L 50 kD), liées
poar des ponts disulfides thermolabiles (toxines détruites par 10 minutes
à 80°C). La chaîne-H de la protéine permet la pénétration de la chaîne L
dans le cytosol en se fixant à un récepteur membranaire inconnu au
niveau des terminaisons nerveuses. La chaîne-L dont la structure varie
selon le sérotype est alors internalisée dans le cytosol par endocytose.
Chaque type de chaîne-L clive spécifiqement (Figure 2) une des protéines
du complexe SNARE nécessaires à la libération par exocytose des neurotransmetteurs (Ach principalement) dans l’espace synaptique. Ces étapes
comportent des spécificités propres à chaque sérotype expliquant les idfférents profils d’actions observés d’un stérotype à l’autre.
d’action une chimiodénervation des organes recevant une innervation cholinergique. Les TBs bloquent également l’exocytose d’autres neurotransmetteurs : noradrénaline, dopamine, serotonine,
GABA; calcitonine gene related peptide, substance P, au niveau
d’autres terminaisons nerveuses périphériques, ce qui expliquerait
leur effet de modulation des messages afférents en particulier nociceptifs [5,6]. L’action des TBs est réversible après un délai qui varie
en fonction du sérotype. La récupération anatomique et fonctionnelle des synapses est complète. Elle serait liée au renouvellement
des molécules pré-synaptiques clivées par la toxine ; le rôle de la
repousse précoce de néo-terminaisons nerveuses transitoires est
controversé [7]. Les TB n’altèrent ni la production ni le stockage
des neurotransmetteurs, elle n’entraînent ni inflammation, ni dégénérescence neuronale [2].
Du poison à l’agent thérapeutique ubiquitaire
Il a fallu attendre plus de 50 ans après la découverte du Clostridium
Botulinum par Pierre Emile VAN ERMENGEM en 1895, puis l’isolement et la purification de la TB (de type A) par Hermann SOMMER
au début des années 50, pour qu’un usage thérapeutique potentiel
des TBs soit envisagé [8]. C’est Vernon BROOKS qui rapporta le premier qu’une injection intramusculaire directe de TB-A dans un
muscle hyperactif ex-vivo y induisait une relaxation réversible [9].
En 1973 Alan SCOTT, ophtalmologue, rapportait l’effet d’une injection de Toxine botulique A dans un muscle oculomoteur chez le
singe [10], en 1980 il publiait la première application humaine dans
le traitement d’un strabisme [11]. Ainsi depuis le début des années
80 les TBs (type A et B) sont couramment utilisées en clinique
humaine, sous forme d’injections focales intra-tissulaires. Injectées
sélectivement et à dose adaptée (les plus fortes doses thérapeutiques
maximales utilisées sont 30 à 40 fois plus faible que la DL50 du
Figure 2. Site d’action des différents sérotypes de toxines botuliques (Figure reproduite avec l’accord d’Allergan Canada).
Protéines régulatrices de l’exocytose (complexe SNARE) clivées par les
différents types de toxines. Chaque sérotype de toxine a une protéine cible
propre, ce qui explique pour partie les différentes de profls d’action observés d’un sérotype à l’autre.
singe) elles induisent une paralysie transitoire prolongée de l’organe cible hyperactif (muscle strié, lisse, glande sudoripare) avec une
remarquable innocuité pour de tels poisons [37]. Leur usage est
actuellement proposé dans plus de 50 indications [12], dernièrement la mise en évidence d’une action sur les voies afférentes en
particulier nociceptives à encore élargie leur champ d’application
[13-16].
L’usage de la TB-A en urologie fut rapporté pour la première fois
par DYSKTRA en 1988, qui l’injecta dans le sphincter strié urétral
pour traiter la dyssynergie vésico-sphinctérienne chez des hommes
blessés médullaires [17]. SCHURCH en 2000, décrivit l’effet des
injections intradétrusoriennes sur l’incontinence par hyperactivité
détrusorienne neurogène [18]. RAPP en 2003 utilisa la même approche que Schurch pour traiter le syndrome clinique d’hyperactivité
vésicale chez des patients non neurologiques [19]. MARIA la même
année rapporte l’effet des premières injections de TB dans le parenchyme prostatique pour traiter les manifestations clinique de l’adénome [20]. Actuellement quatre spécialités pharmaceutiques de TB
sont disponibles sur le marché Français : Botox® et Vistabel® (TBA, Allergan, vistabel étant réservé à l’usage cosmétique), Dysport®
(TB-A, Ipsen) et Neurobloc® (TB-B, Elan). Il est important de souligner que chaque produit commercialisé a un profil dose/efficacité, une durée d’action, et une diffusibilité au sein de tissus propres.
Il n’existe pas à l’heure actuelle d’équivalence de dose fiable entre
les différents produits. Pour l’heure aucune spécialité de toxine
botulique n’a reçu d’AMM pour un usage urologique en France.
METHODOLOGIE
La base de donnée de la National Library of Medicine (NLM,
Bethesda, USA) a été interrogée (outil de recherche PubMed). La
phrase “Botulinum toxin” a été successivement croisée (opérateur
AND) avec les mots “urology”, “bladder”, “urethra”, “prostate”,
“incontinence”, “interstitial cystitis”, “spinal cord injury” et “urethral sphincter”. Les articles en langue anglaise, publiés jusqu’en
septembre 2005, rapportant les résultats d’une étude clinique originale ont été sélectionnés sans autres limites.
Pour chaque indication les résultats de cette recherche ont été pon264
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Tableau I. Niveaux de preuve (thérapeutique) simplifiés d’apres le " Oxford centre for evidence-based Medicine mai 2001 "21 et grades de
recommandation basés sur le niveau de preuve.
Niveau de preuve/Type d’étude
1
2
3
4
1a : Série homogéne d’essais randomisés. Ou méta-analyse concluante incluant plusieurs études 1b et/ou 1c.
1b : Un essai randomisé. (faible taux d'erreur alpha et beta, en général>20 patients/bras)
1c : Un essai randomisé avec certitude restreinte. (puissance plus faible, en général< 20 patients/bras)
2a : Série homogéne d’études de cohorte
2b : Une étude de cohorte de bonne qualité (Cohortes issues d’un même lieu à la même époque)
3a : Série homogène d’études cas/témoins.
3b : Une études cas/témoins de bonne qualité (cas et témoins issus d’un même lieu à la même époque)
Séries de cas sans groupe contrôle, quel que soit l’effectif, ou une étude de cohorte ou cas/témoin de plus faible qualité
(lieux et/ou époques différent d’un groupe à l’autre)
5
Opinion d’expert, avis basés sur des données fondamentales (principes physiologiques, études animales).
Grades de recommandations basés sur le niveau de preuve
A
B
C
D
Conclusions uniformes de plusieurs études de niveau 1
Conclusion uniforme de plusieurs études de niveaux 2 ou 3 ou extrapolations à partir d’étude de niveau 1
Basée sur études de niveau 4 ou extrapolations à partir d’étude de niveau 2 ou 3
Basée sur niveau 5, ou conclusions contradictoire d’étude de niveau 1 à 4
Les recommandations peuvent être données pour ou contre l’usage d’un traitement selon les résultats des études sur lesquelles elles s’appuient. Dans le cas de la TB-A en France, l’usage
de recommandation semble prématuré tant qu’aucune AMM (autorisation de mise sur le marché) ou ATU (autorisation temporaire d’utilisation) de cohorte ne couvrent les indications urologiques.
dérés par un niveau de preuve, conformément à la définition des
niveaux de preuve du “Oxford center for evidence-based medicine”
de mai 2001 [21] (Tableau I).
Injection de TBs dans le sphincter strié urétral (SSU).
tés de Dysport® diluées dans un faible volume (2 à 4 ml) de NaCl
0,9%0. L’injection est réalisable sous anesthésie locale (gel de lidocaïne : Xylogel® ou crème de lidocaïne et prilocaïne : EMLA®) pour
des patients en consultation ou en hospitalisation de jour. Les
patients tétraplégiques ou paraplégiques hauts (>T6) nécessitent un
monitorage de la pression artérielle du fait du risque d’hyperrefléxie autonome.
Principes
Résultats
La TB type A (TB-A) agit au niveau du SSU comme au niveau de
tout muscle strié. Elle bloque la libération de l’Ach et stoppe la
transmission de l’influx nerveux au niveau de la jonction neuromusculaire. Elle provoque ainsi une chimio-dénervation transitoire
et réversible du SSU qui permettrait de diminuer les résistances urétrales liées à l’hypertonie du SSU ou à sa contraction paradoxale
durant les épisodes de dyssynergie vésico sphinctérienne (DVS).
Quinze articles rapportent l’usage d’injections sphinctériennes (SSU)
de TB-A pour traiter la dyssynergie vésico-sphinctérienne neurogène
(DVS-n), des dysfonctions sphinctériennes obstructives non neurogènes et l’hypocontractilité vésicale [17, 23-36] (Tableau II). Trois cas de
faiblesse musculaire transitoire des membres supérieurs et un cas de
fièvre inexpliquée temporaire ont été rapportés. La relation avec l’injection de TB a été confirmée par électromyogramme pour l’un des cas
de faiblesse musculaire [37]. Deux équipes ont rapporté respectivement 4% (3/68) [31] et 5 à 10% (1/20 et 10/103) [26, 27] d’incontinence urinaire de novo après injection sphinctérienne de TB.
RESULTATS
Technique
Trois techniques d’injection sphinctériennes ont été décrites. Chez
l’homme, par voie trans périnéale une ponction à l’aide d’une
aiguille d'électromyogramme comportant un canal d’injection est
faite sur le raphé médian, 2 cm en avant de l’anus en direction de
l’apex prostatique repéré par un doigt intra-rectal. La détection
électromyographique de l’activité tonique caractéristique du SSU et
de ses contractions réflexes (réflexe bulbo-caverneux) assure un
repérage exact. Une injection unique est suffisante pour une dispersion à l’ensemble du sphincter [22]. Chez la femme l’usage du
même type d’aiguille permet une ou deux injections périuréthrales
sous guidage électromyographique par voie vaginale 2 cm environ
en arrière du méat urétral.
Par voie endoscopique chez l’homme ou la femme l’injection est
faite sous contrôle de la vue dans le SSU au cours d’une urétroscopie, 2 à 4 points d’injection dans le sphincter sont situés à : 12, 3, 6
et 9h, la dose totale est divisée en 2 à 4 fractions. L’efficacité des
deux techniques semble équivalente, le choix reposant sur l’expérience de l’opérateur [17, 23]. Les doses de TB-A injectées dans le
SSU varient allant de 80 à 100 unités de Botox® ou 150 à 250 uni-
Dyssynergie vésico-sphinctérienne neurogène (Niveau 1c)
10 articles [17, 23-26, 28, 29, 31,35, 36]. Deux populations de
patients sont majoritairement concernées : les hommes blessés
médullaires incapables de s’autosonder [17, 23-25, 28, 29, 31, 35,
36] et les patients atteints de sclérose en plaque avec atteinte urinaire et DVS-n [24, 29, 31]. Toutes les études concluent à une efficacité de la TB-A pour améliorer la vidange vésicale sur des critères variés : diminution du résidu post mictionnel, de la pression
détrusorienne maximale, de la pression urétrale maximale, du nombre d’épisodes de dyssynergie, du nombre d’infections urinaires ou
d’épisodes d’hyperrefléxie autonome (Tableau II). L’effet d’une
injection débute 5 à 21 jours [36, 38] après l’injection, et dure environ 3 mois. Des injections initialement répétées augmenteraient la
durée d’action jusqu'à 12 mois [23]. Les doses totales varient de 50
à 200 unités Botox® ou 150 unités Dysport®.
Dysfonction sphinctérienne obstructive non neurogène (Niveau 4)
Six articles [26, 29, 31-34]. 5 études concluent à une efficacité de
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Tableau II. Résultats des injections sphinctériennes de TB.
* Etude comportant des patients porteurs de troubles mictionnels neurogéne et non neurogène.
** Rétention sans obstacle anatomique après bandelette pubovaginale pour incontinence d’effort.
ERCR essai randomisé avec certitudes restraintes.
nc : non comparable (toxine purifiée dont la dose ne corespond pas au spécialités actuellement disponibles sur le marcher), ns non significatif.np non précisé
Dénerv.SSU : dénervation du sphincter strié urétral prouvée par EMG.
RPM : résidu post mictionnel. PUM : Pression uretrale maximale. PVM : pression vésicale maximale, PM pression mictionelle.
HRA : hyper-refléxie autonome. TMh : traumatisé médullaire,homme. SEP : sclérose en plaque. SP : spina bifida.
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la TB-A pour améliorer la vidange vésicale, en terme de résidu post
mictionnel, débit maximum ou pression per-mictionnelle, chez des
patients souffrant de troubles mictionnels obstructifs relatifs à une
hypertonie du plancher pelvien d’origine non neurogène [26, 29,
31-33]. ZERMANN rapporte en plus de l’effet sur l’obstruction, une
diminution des douleurs périnéales chez des hommes souffrant de
prostatite chronique [33]. La TB-A est par contre inefficace dans les
rétentions liées à un syndrome de Fowler [34]. L’origine myogène
du trouble sphinctérien au cours de cette affection rare expliquerait
l’échec de la TB-A qui agit uniquement sur la transmission neuromusculaire.
Hypocontractilité vésicale (Niveau 4)
Deux articles [26, 27]. L’effet de l’injection de 50 unités de TBA (Botox®) dans le SSU est évalué chez 35 patients dysuriques
ou en rétention par hypocontractilité vésicale [26, 27] d’étiologies variées (8 syndromes de queue de cheval, 14 dénervation
postchirurgicale, 13 cas idiopathiques). L’objectif de l’injection
de TB était de diminuer les résistances urétrales pour faciliter
une miction par poussée abdominale. Un résultat “parfait” (désondage ou arrêt des auto-sondages) était obtenu chez 51%
(18/35) des patients, 31% étaient améliorés (diminution du résidu post mictionnel et du nombre d’autosondages) amélioration
du débit ou de la pression per mictionnelle. Le taux d’incontinence d’effort de novo était de 10%.
Injections de TB dans la paroi vésicale
Principes
Les TB bloquent l’exocytose des neurotransmetteurs au niveau des
terminaisons nerveuses pré-synaptiques périphériques, préférentiellement cholinergiques. Injectées dans un muscle strié elles bloquent
la transmission neuro-musculaire au niveau des plaques motrices et
entraînent une parésie transitoire et réversible de ce muscle (chimiodénervation). L’observation d’un effet semblable sur d’autres
organes sous commande parasympathique cholinergique (muscles
lisse du sphincter inférieur de l’oesophage, glandes sudoripares) au
cours de l’achalasie ou de l’hyperhydrose a justifié les premières
injections de TB-A dans le muscle lisse vésical pour traiter l’hyperactivité détrusorienne neurogène (HD-n). Des observations expérimentales et cliniques récentes suggèrent également une action des
TB sur la voie afférente d’origine vésicale. Elles bloqueraient la
libération par l’urothelium ou le sous urothélium de différents
médiateurs (Ach, ATP etc..) en réponse à différents stimuli (distension, pression, inflammation chronique). Ces médiateurs seraient
eux mêmes impliqués dans la régulation du message afférent vésical [13-15]. Ces observations constituent la base théorique des
injections détrusoriennes de TB pour traiter des symptômes liées à
des anomalies de la voie afférente vésicale tels que l’urgence mictionnelle ou les douleurs observées au cours du syndrome clinique
d’hyperactivité vésicale idiopathique (regroupant incontinence par
urgence et syndrome urgence/pollakiurie non neurogène) ou de la
cystite interstitielle.
Technique
La technique initialement décrite par SCHURCH [18] consiste à injecter en une seule séance un dose totale de 200 à 300 unités de TB-A
(Botox®) dans la muscle vésical, sous contrôle visuel cystoscopique
(rigide ou souple). La dose totale est distribuée à l’ensemble du
détrusor en 20-30 points (10 unités dans 1ml de NaCl 0,9% par
point d’injection. Le trigone est épargné en raison du risque théorique d’induire un reflux vésico-rénal. Cette technique a été utilisée
pour la majorité des patients rapportés dans la littérature. Les doses
utilisées varient de 200 à 300 unités Botox® et 500 à 1000 unités
Dysport® dans les indications “neurogènes” et de 100 à 300 unités
Botox pour les cas “non neurogènes”. Récemment plusieurs équipes ont modifié le nombre et le site des injections : 10 à 50 sites,
injections trigonales ou sous urothéliales [39, 15, 31]. Aucune de
ces modifications n’a été comparée à la technique initiale en terme
d’innocuité et de résultat. Selon le statut neurologique des patients
(sensibilité), l’injection détrusorienne de TB est réalisée sous anesthésie locale (instillation vésicale de lidocaïne), spinale ou générale chez des patients hospitalisés 24 heures. Les patients tétraplégiques ou paraplégiques hauts (>T6) nécessitent un monitorage tensionnel du fait du risque d’hyperrefléxie autonome à l’occasion des
ponctions ou du remplissage vésical.
Résultats
Vingt-quatre articles rapportent l’usage d’injections de TB dans la
paroi vésicale (principalement détrusor)
Aucune complication sévère n’a été rapporté, 11 cas de faiblesse
musculaire transitoire (1 à 2 mois) spontanément résolutifs, ne
nécessitant pas d’hospitalisation ont été signalés, 2 avec 300 unités
Botox® 9 avec 750 à 1000 unités Dysport® [37]. L’hypothèse d’une
diffusion systémique de la toxine, observée pour des usages non
urologiques de la TB a été retenue, cependant sans preuve électromyographique. Les conséquences des injections vésicales de TB sur
la vidange vésicale varient selon la doses utilisée, les critères d’évaluation et les équipes (cf infra).
Incontinence par hyperactivité détrusorienne neurogène de l’adulte
(IHDN) (Niveau 1b)
Douze articles [13, 18, 27, 30, 31, 40-46] rapportent une efficacité de la TB-A pour traiter l’IHDN de l’adulte, résistante aux
anticholinergiques. Les deux populations les plus représentées
sont les traumatisés médullaires et les patients souffrant de sclérose en plaque. 200 à 300 unités de TB améliorent la continence
et les paramètre urodynamiques (capacité vésicale maximale,
volume à la première contraction non inhibée, pression détrusorienne maximale) dans 66 à 80% des cas. Dans la majorité des
études les patients vidaient exclusivement leur vessie par autosondages avant l’injection de TB du fait d’une dyssynergie vésico-sphinctérienne associée. Le volume résiduel de ceux capables
de miction spontanée était augmenté après injection de TB et le
taux de rétention variait de 0% à 70% selon les auteurs [31, 43,
46]. L’effet thérapeutique de la TB débute 5 à 20 jours après l’injection. Il est transitoire et dure en moyenne 6 mois (3-11 mois)
nécessitant des ré-injections régulières. GROSSE rapporte les
seuls résultats disponibles d’injections répétées de TB-A (4
cycles) avec un maintient du résultat au fil des réinjections. Le
délai inter-injection est stable (8 à 11 mois) et une compliance
conservée après 3 cycles [47]. L’apparition de résistance à la TBA après injections répétées n’est pas signalée par cette équipe.
PISTOLESI et REITZ [30, 48] rapportent 3 cas de résistance acquise après injections répétées de TB-A (5 à 7 cycles), chez 3
patients traumatisés médullaires. Les trois patients on été traités
efficacement par injection du TB type B (Myobloc®) dont les
effets semblent plus court. Une étude a comparé l’efficacité des
injections de TB-A à celle des instillations de résinifératoxine
pour traiter l’IHDN et conclue à la supériorité de la TB-A en
terme de continence et de capacité vésicale [49]. La résinifératoxine était contre indiquée en cas de reflux vésico-rénal contrairement aux injections de TB (Tableau III).
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Tableau III. Résultats des injections vésicales de TB pour IHDN (adulte).
Incontinence par Hyperactivité détrusorienne neurogène de l’enfant (IHDN) (Niveau 4)
Le principe et la technique d’usage de TB pour traiter l’IHDN des
enfants porteurs d’anomalies de fermeture du tube neural sont les
même que chez l’adulte. La sédation est toujours utilisée chez l’enfant. 3 équipes [50-52] ont montré une amélioration des paramètres
urodynamiques (capacité vésicale et pression détrusorienne maximale) durant 10 mois en moyenne après injection vésicale de 10 à
12 U Botox‚/kg, chez l’enfants spina bifida et un maintient de l’efficacité après 4 ré-injections [52] (Tableau IV).
Syndrome clinique d’hyperactivité vésicale idiopathique (Niveau 4)
Onze articles concluent à une efficacité de la TB-A (10 articles)
[13, 19, 27, 31, 39, 43, 45, 53-55] ou TB-B (1 article) [56] pour traiter le syndrome clinique d’hyperactivité vésicale idiopatique résistante aux traitement conservateurs (ré-éducation, anticholinergiques
et pour certains cas neuromodulation). Après injection de 100 à 300
unités TB-A ou 2500 à 15000 unités de TB-B, 60 à 100% des
patients étaient améliorés en terme de nombre de fuite, de fréquence mictionnelle, d’urgence et de capacité vésicale durant 3 à 9 mois
pour la TB-A et 20 à 95 jours pour la TB-B. L’efficacité de plusieurs
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Tableau IV. Résultats des injections vésicales de TB pour IHDN (enfant).
CVM : capacité vésicale maximale, RPM : résidu post mictionnel, PUM : pression urétrale maximale, PVM : pression vésicale maximale, PM : pression micionnelle, HRA : hyper-réflexie autonome, TMb : traumatisé médulaire, homme, SEP : sclérose en plaques, SP : spina bifida.
cycles d’injection n’a pas été évaluée à ce jour. Les effets sur la qualité de la vidange vésicale sont diversement appréciés : le taux de
rétention transitoire varie de 0 à 45% (Tableau V).
Cystite interstitielle (Niveau 4)
La même étude préliminaire est reprise dans 2 articles [15,31] qui
rapportent l’injection vésicale, sous muqueuse (trigone et base) de
200 unités de TB-A pour traiter les symptômes de cystite interstitielle chez 13 patientes résistantes à plusieurs lignes thérapeutiques.
9 des 13 patientes (69%) rapportaient une amélioration moyenne de
70% des deux index du questionnaire O’leary-Sant et une augmentation moyenne de plus de 50% de la capacité vésicale et du volume au premier besoin mictionnel, et ce durant 3 à 4 mois.
Injections Prostatiques (Niveau 1c)
Principes
La toxine botulique pourrait agir sur la musculature lisse prostatique impliquée dans la composante dynamique de l’obstruction
liée à l’adénome prostatique (relaxation par chimiodénervation
transitoire) . Elle agirait également en induisant une dénervation
locale responsable d’une apoptose massive au sein de l’épithélium
glandulaire. Enfin elle pourrait entraîner une diminution de la libération d’autre neurotransmetteurs aminés dont certains pourraient
interagir avec la voie de la croissance et la différenciation androgéno-dépendante des cellules épithéliales prostatiques [57].
Technique
L’injection de TBA dans la prostate a été décrite par deux voies : la
voie transpérinéale, sous guidage échographique endo-rectal [20] et
la voie transurétrale [38] sous contrôle de la vue durant une urétroscopie. Dans les deux cas le traitement était réalisé sous anesthésie locale.
Résultats
Deux articles rapportent les résultats de l’injection intraprostatique
de 200 unités Botox®. MARIA [20] dans une étude prospective randomisée comparent l’effet d’une injection intra-prostatique de 200
unités Botox® à celle d’un placebo (NaCl 0,9%0) chez 30 patients
porteurs d’adénomes de la prostate symptomatiques à 3, 6 et 12
mois (niveau 1c). Le débit maximum augmente de 85% et le score
de symptôme de l’AUA diminuait de 62% à dans le groupe TB-A.
Le PSA et le volume prostatique diminuaient de 50% dans le groupe TB-A à 12 mois. Aucun changement significatif n’était observé
dans le groupe placebo. KUO [38] rapportent l’injection de 200 unités de TBA pour traiter dix hommes en rétention urinaire due à une
HBP. Huit d’entre eux reprenaient des mictions après 7 jours en
moyenne, 6 et 12 mois après l’injection les résultats étaient maintenus.
Injections urétrales (Niveau 5)
En chirurgie plastique le principe de chimio-immobilisation consiste à utiliser la TB-A pour diminuer les tensions exercées par le système musculaire sous aponévrotique sur les cicatrices faciales et
ainsi améliorer le résultat esthétique. Ce même principe a été proposé par SMITH [32] comme méthode de prévention de la récidive
des sténoses urétrale après urétrotomie. Dans une étude préliminaire 100 unités de TBA étaient injectées immédiatement après l’urétrotomie endoscopique dans la zone opératoire. deux des trois
patients étaient exempts de récidive 9 mois après urétrotomie.
COMMENTAIRES
Injections sphinctériennes
DVS-n
Bien que tous les auteurs concluent à l’efficacité de la TB-A pour
traiter la DVS-n avec deux articles apportant un niveau de preuve
élevé (1c) [24, 25], le faible nombre de patients par étude, l’hétérogénéité des affections neurologiques responsables de la DVS et de
la grande variabilité des critères de jugement de l’efficacité limitent
la comparaison des résultats. Les hommes victimes d’une tétraplégie incapables de s’autosonder, et les patients souffrant DVS-n
secondaire à une SEP sont les deux populations les plus susceptibles de bénéficier des injections sphinctériennes de TB. Cependant
les objectifs du traitement sont radicalement différents dans ces
deux populations. Ils justifient une analyse séparée qui n’a été que
partiellement menée.
Chez l’homme tétraplégique l’avantage potentiel de la TB-A est la
réversibilité de l’effet, permettant à ces patients, souvent réticents à l’idée d’une sphinctérotomie définitive, d’essayer ce mode mictionnel.
Le critère principal d’efficacité devrait être la pression détrusorienne
de fuite (DLPP, detrusor leak point pressure), seul facteur prédictif du
269
G. Karsenty et coll., Progrès en Urologie (2006), 16, 263-274
Tableau V. Résultats des injections vésicales de TB pour hyperactivité idiopathique.
** Plus grosse série publiée à ce jour
ERCR essai randomisé avec certitudes restraintes.
nc : non comparable (toxine purifiée dont la dose ne corespond pas au spécialités actuellement disponibles sur le marcher), ns non significatif.np non précisé.
CVM : capacité vésicale maximale, RPM : résidu post mictionnel. PUM : Pression uretrale maximale. PVM : pression vésicale maximale, PM pression mictionelle.
HRA : hyper-refléxie autonome. TMh : traumatisé médullaire,homme. SEP : sclérose en plaque. SP : spina bifida.
270
G. Karsenty et coll., Progrès en Urologie (2006), 16, 263-274
risque d’atteinte rénale [58] qui n’a pourtant été utilisé par aucun
auteur. Enfin les résultats obtenus par injection de TB devraient également être comparés selon ce critère principal aux techniques validées
de sphinctérotomie (section endoscopique, stents).
Chez les patients atteints de SEP le but des injections sphinctériennes est de diminuer suffisamment les résistances urétrales pour faciliter la miction spontanée, éviter le résidu chronique, sans pour
autant induire une incontinence d’effort par insuffisance sphinctérienne. L’injection sphinctérienne de TB aurait alors l’avantage,
contrairement aux autosondages, d’être indépendante de la dextérité manuelle, de l’acuité visuelle ou des fonctions cognitives du
patient. L’efficacité des injections sphinctériennes de TB pour DVS
secondaire à une SEP devrait être spécifiquement évaluée (étude
dédiée). Les critères d’efficacité pourraient être: la pression per
mictionnelle (relation pression-débit), le résidu-post mictionnel, le
nombre d’infection et des score de symptômes d’obstruction et
d’hyperactivité. La survenue d’incontinence d’effort de novo
devrait être systématiquement recherchée et considérée chez ces
patients comme un échec du traitement. Dans ces deux populations
l’effet de l’injection sphinctérienne de TB sur la qualité de vie peut
désormais être apprécié par un outil spécifique validé dans ces deux
populations : le questionnaire Qualiveen [59, 60].
Dysfonctions obstructives non neurogènes
La pathogénie, la fréquence et les conséquences cliniques des dysfonctions sphinctériennes obstructives non neurogènes sont mal
définies. Le caractère peu invasif et réversible des injections sphinctériennes de TB représente un avantage dans ces indications sur les
approches chirurgicales, dés lors que les traitement médicamenteux
et rééducatifs ont échoués. Cependant leur efficacité nécessite une
confirmation au sein de populations précisément définies (critères
diagnostiques précis pour l’obstruction et pour son étiologie) idéalement au cours d’études comparatives contre placebo utilisant des
critères de jugements pertinents : reprise des mictions, diminution
du nombre de cathétérisme et du résidu post mictionnels, pression
per-mictionnelle, amélioration de la qualité de vie. La fréquence de
l’incontinence d’effort induite devrait également être évaluée précisément.
Hypocontractilité
adie de Parkinson en particulier), reste à définir. Pour l’heure tout
candidat à l’injection de TB doit être averti du risque de rétention.
Sa capacité à s'autosonder doit être évaluée avant le traitement. La
dose optimale et le profil d’efficacité de la TB-A Dysport sont à
documenter, de même que la place de la toxine B. L’injection de TB
vésicale chez les enfants porteurs d’un spina bifida présentant une
IHDN associée à une DSV-n réfractaires aux anticholinergiques
pourrait être une solution d’attente efficace et peu invasive, permettant de protéger le haut appareil de ces enfants et pour certains
d’entre eux d’être continent précocement. Elle permet de retarder le
recours à la chirurgie d’agrandissement vésical. Plus encore que
chez l’adulte, la nécessité des ré-injections de TB-A à très long
terme (à vie depuis la petite enfance) exige une confirmations de la
stabilité des résultats ainsi qu’une évaluation du coût et de l’acceptabilité.
Symptômes d’hyperactivité vésicale
Les résultats de ces études convergent pour soutenir une efficacité à
court terme de la TB sur les symptômes d’hyperactivité vésicale réfractaires aux mesures rééducatives et aux anticholinergiques oraux
(niveau 4). Avec 60 à 100% de patients répondeurs les résultats de la
TB se situent au delà de la neuromodulation sacrée, seule option
actuellement approuvée dans cette situation, dont les résultats n’excèdent pas 50% de répondeurs [61] et dont l’efficacité à moyen et long
terme chez ces répondeurs est remise en question [62]. Cependant ne
s’agissant que d’études ouvertes à court terme, des études contrôlées
contre placebo avec un suivi prolongé sont indispensables pour confirmer ces résultats. Les doses et sites d’injections permettant d’obtenir
les meilleurs résultats en terme d’améliorations des symptômes et de la
qualité de vie au prix de la plus faible perturbation de la phase mictionnelle devront être déterminées.
Cystite interstitielle
Compte tenu de la difficulté à soulager ce type de patients et de
l’absence de traitements efficaces [63], ces résultats préliminaires,
mesurés avec des outils adaptés et obtenus avec une technique
conservatrice sont attractifs. Ils nécessitent d’autant plus une
confirmation par une études prospective contrôlée contre placebo.
Injections prostatiques et urétrales
HBP
Compte tenu l’absence d’alternative simple aux auto-sondages en
cas d’hypocontractilité vésicale toute nouvelle approche thérapeutique suscite l’intérêt. Pourtant en l’absence d’obstruction dans les
rétentions par hypocontractilité du détrusor le rôle de l’injection
sphinctérienne de TB est peu clair : pourquoi paralyser un sphincter
le plus souvent fonctionnel et non impliqué dans la rétention ? De
plus les conséquences sur la continence à l’effort sont insuffisamment étudiée. Enfin l’innocuité de la poussée abdominale, même
limitée, comme moteur de la miction devra être démontrée avant de
promouvoir cette approche.
Injections vésicales
IHDN
Un niveau de preuve élevé (1b) soutient l’efficacité à court terme (9
mois en moyenne) de l’injection détrusorienne de 200 à 300 unité
Botox® de TBA pour traiter l’IHDN résistante aux anticholinergiques. L’influence de la technique d’injection, du nombre de sites,
dilution, sur l’efficacité est inconnue. La dose optimale pour éviter
la rétention et la nécessité d’un recours aux autosondages pour les
patients ayant une miction conservée (sclérose en plaque ou mal-
Les effets de la TB sur les symptômes d’HBP sont spectaculaires
par leur amplitude, et singuliers par leur durée d’action. Celle-ci est
plus longue que pour toute autre injection de TB utilisée en clinique
humaine, jusqu'à 16 mois, peut-être plus, pour une injection unique.
La réduction significative du volume prostatique observée suggère
aussi une action durable (définitive ?). Le mode d’action de la TB
sur le parenchyme prostatique proposé par DOGWEILLER [57] à partir de travaux chez le rat nécessite d’être éclairci par d’autres études
animales et humaines. Compte tenue de la fréquence des troubles
mictionnels liés à l’HBP et de l’existence de traitements médicamenteux et instrumentaux dont l’efficacité est éprouvée, un usage
clinique courant de la TB ne sera envisageable qu’après confirmation de l’innocuité, de l’efficacité (relation pression-débit, symptômes et qualité de vie) et de l’utilité (durée de l’effet, rapport
coût/efficacité) de cette approche.
Injections urétrales
Les résultats rapportés en 2002 chez 3 patients après 9 mois de suivi
n’ont fait jusqu'à présent l’objet d’aucun suivi. Cette approche ne
dépasse donc pas le cadre de l’hypothèse de recherche.
271
G. Karsenty et coll., Progrès en Urologie (2006), 16, 263-274
Tableau VI. Récapitulatif des indications de TB-A en urologie et de leur niveau de preuve (29 /32 études rapportent l’usage de TB-A spécialité Botox, 3 de TB-A spécialité Dysport).
Indications
Niveau de preuve
Hyperactivité détrusorienne neurogène refractaire aux anticholinergiques (adulte).
1b
(efficacité à court terme)
Dyssynergie vésico-sphinctérienne neurogène (adulte).
1c *
(efficacité à court terme)
Obstruction par HBP.
1c
(efficacité à court terme)
Hyperactivité détrusorienne neurogène refractaire aux anticholinergiques (enfant).
4
(efficacité à court terme)
Symptomes d’hyperactivité détrusorienne idiopatique refractaire aux anticholinergiques (adulte).
4
(efficacité à court terme)
Dysfonction sphinctérienne obstructive non neurogène (adulte).
4
(efficacité à court terme)
Récidives sténoses urétrales.
5
(efficacité à court terme)
*Bien que 2 études de niveau 1 soutiennent l’efficacité de la TB dans cette indication, les différences de population incluse et de critères d’évaluation ne permettent pas de les comparer et
de considérer qu’une série homogène d’études de niveau 1 soutient l’efficacité de cet usage de la TB-A.
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Innocuité, résultats à long terme
Aucun effet secondaire sévère n’a été rapporté suite aux usages
urologiques des TBs [37, 40, 47, 64]. Cependant l’innocuité à
moyen terme (5-10 ans), et au-delà, des TBs dans ces indications
reste à démonter. Les données disponibles sur les ré-injections
(maximum 7 pour la vessie) sont encore rares mais ne font état
d’aucune modification vésicale ou sphinctérienne au plan urodynamique [47] (compliance) ou histologique [65] ni d’un surcroît
d’effet secondaire ou de résistance acquise. L’efficacité des injections répétées (4 cycles et plus) nécessite également une confirmation par des données à long terme prenant en compte les échecs
secondaires, les abandons, leurs causes et utilisant une définition
claire de la durée d’action (objective ou subjective fonction du
confort du patient). Une évaluation du coût et de l’acceptabilité
des ré-injections sphinctériennes, vésicales, sera nécessaire en
vue d’une comparaison coût/efficacité avec les options thérapeutiques concurrentes validées dans chaque indication : sphinctérotomies chirurgicales ou par stent, neuromodulation, agrandissement vésicaux.
CONCLUSION
Les injections focales de toxine botulique pourraient tenir une
place majeure dans l’arsenal thérapeutique des troubles mictionnels (Tableau VI). Elles constituent dans toutes leurs indications
potentielles, une alternative mini-invasive entre échec des traitements conservateurs et recours à la chirurgie classique. Cependant, à l’exception du traitement à court terme de l’incontinence
par hyperactivité détrusorienne et de la dyssynergie vésicosphinctérienne neurogène de l’adulte une confirmation de ces
résultats préliminaires par des données plus matures, issues d’études contrôlées, est nécessaire avant d’envisager un usage dans
la pratique courante.
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SUMMARY
Urological applications of botulinum toxins.
Botulinum toxins (BT) are one of the most powerful poisons in nature.
They are responsible for human botulism and constitute a potential chemical weapon, but can also be used as a therapeutic agent. Sphincter,
bladder and prostatic injections have been described in urological indications as varied as detrusor-sphincter dyssynergia and neurogenic
detrusor hyperactivity, idiopathic overactive bladder symptoms, interstitial cystitis, obstructive voiding disorders related to benign prostatic
hyperplasia or chronic prostatitis, and recurrent urethral stricture. This
review of the literature presents the results and level of evicence in support of the use of BT in urological indications. Detrusor injections of
BT-A constitute an alternative conservative treatment that is effective in
the short term (6-12 months) after failure of anticholinergic agents to
treat neurogenic detrusor hyperactivity (level 1b). Sphincter injections
are effective in the short-term treatment of neurogenic detrusor-sphincter dyssynergia (level 1c). The efficacy observed during preliminary clinical trials of detrusor injections of BT-A for idiopathic overactive
bladder symptoms or interstitial cystitis (level 4) and prostatic injections for obstruction related to BPH (level 1c) justifies the major interest raised by this new therapeutic approach. However, these preliminary results must be confirmed by comparative studies on a sufficient
number of patients with long-term follow-up before considering the use
of this technique in routine clinical practice.
Key-Words: Botulinum toxin, incontinence, urinary retention, benign
prostatic hyperplasia, neurogenic bladder.
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