24/11/14 RUGGIERO Simon L2 CR : Julie Chapon BTIME L
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BTIME – Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, tumeurs malignes et métastases 24/11/14 RUGGIERO Simon L2 CR : Julie Chapon BTIME L. XERRI 8 pages Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, tumeurs malignes et métastases Plan : A. Généralités I. Cancer, clone et sous-clones II. Hétérogénéité intra-tumorale et thérapie ciblée III. Différentes lésions de l'ADN B. Diagnostic I. Prélèvements cytologiques et biopsiques II. Examens complémentaires (immunohistochimie, séquençage, FISH) III. Analyse de clonalité C. Évolution clinique de la maladie I. Cancer in situ, cancer invasif et dépistage II. Néoangiogénèse et stades intermédiaires III. Échappement immunitaire IV. Métastase prévalente et dormance tumorale A. Généralités I. Cancer, clone et sous-clones Un cancer est la prolifération d'un clone cellulaire de manière indéfinie, qui envahit d'abord l'organe de départ, puis les organes de voisinage, pour finir sur une dissémination à distance via le phénomène métastatique. Sans soin, il aboutit toujours à la mort du patient (contrairement aux tumeurs bénignes). Un clone cellulaire est un groupe de cellules dotées d'un même patrimoine génétique et issues d'une même cellule mère, la cellule fondatrice du clone, ayant une anomalie génétique transmise à tout le clone. L'anomalie génétique de cette cellule fondatrice survient en général de manière accidentelle, ce sont des lésions de l'ADN. Au mieux, elles sont létales pour la cellule qui meurt, mais elles peuvent parfois toucher des zones particulières de l'ADN (permettant aux cellules de survivre et proliférer davantage), les oncogènes, et dans ce cas, les cellules survivent avec leur anomalie. 1/8 BTIME – Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, tumeurs malignes et métastases Le cancer est une maladie multi-étape. La première anomalie génétique, si elle n'est pas létale, favorise seulement la survie : pour que la cellule devienne cancéreuse, il faut que d'autres anomalies se rajoutent qui vont renforcer les propriétés de survie et de division de la cellule. Le potentiel cancéreux d'une cellule peut mettre plusieurs années à se mettre en place d'où la durée avant de pouvoir détecter cliniquement un cancer. Ces anomalies surajoutées dans la cellule conduit à la définition d'un sous-clone : à partir du clone de départ, une proportion de cellules subissent de façon accidentelle une nouvelle anomalie génétique. Ce sous-clone peut avoir des propriétés de prolifération différentes voire supérieures à celle du clone de départ. CR : c'est un schéma que le prof a fait au tableau (pas de diaporama dans ce cours). X, Y et Z représentent les différentes mutations qui s'accumulent. Ce sont le plus souvent des cassures ou micro-cassures qui vont entraîner ces mutations. II. Hétérogénéité intra-tumorale et thérapie ciblée L'existence de différents sous-clones au sein du clone de départ témoigne de la notion d'hétérogénéité intratumorale. Un traitement ciblé s'attaque directement à une anomalie génétique particulière via une molécule spécifique de cette anomalie. Pour soigner une tumeur, il faut donc savoir quels sont la mutation et le sous-clone majoritaire au sein de la tumeur. Ces thérapies ciblées s'opposent aux thérapies cancéreuses classiques (radiothérapie, chimiothérapie) qui elles, s'attaquent aux cellules en mitose, engagées dans un cycle cellulaire de réplication. Ces traitements, bien qu'efficaces, ont des effets secondaires assez importants, par exemple sur des cellules non cancéreuses à réplication importante qui vont aussi être touchées (moelle osseuse, intestin). CR : les thérapies ciblées entraînent moins d'effets secondaires mais ne concernent que certains cancers où on identifie une anomalie génétique spécifique. 2/8 BTIME – Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, tumeurs malignes et métastases III. Différentes lésions de l'ADN • • • Mutation ponctuelle (qui code pour une protéine légèrement différente) Translocation (qui code pour une protéine très différente, chimérique) Amplification ou délétion (absence ou sur-expression d'une protéine) B. Diagnostic I. Prélèvements cytologiques et biopsiques Malgré la présence de cellules cancéreuses circulantes dans le sang, le diagnostic du cancer ne peut pas se faire sur le sang circulant (ce n'est pas assez fiable). On fait appel à d'autres techniques, essentiellement morphologiques. Il faut d'abord obtenir un prélèvement de tumeur, soit cytologique, soit biopsique. Dans un prélèvement cytologique, on aspire les cellules avec une petite aiguille pour ensuite les étaler sur une lame, les cellules sont alors isolées les unes des autres : on peut voir les caractéristiques morphologiques intrinsèques de chaque cellule. Mais les critères d'observation en vue du diagnostic sont moins précis. Pour une biopsie, on peut utiliser une aiguille plus grosse, ou réaliser un prélèvement chirurgical : le tissu obtenu est coupé en tranches, et chaque tranche de section est étalée sur une lame. On peut donc observer les cellules collées entre elles, comme à l'état naturel. Ainsi, grâce à la biopsie, on peut voir l'architecture du tissu et les rapports entre cellules, ce qui est un critère très important pour le diagnostic d'un cancer. II. Examens complémentaires (immunohistochimie, séquençage, FISH) On peut s'aider ensuite d'examens complémentaires qui visent à détecter des protéines spécifiques des cellules cancéreuses à leur surface ou dans leur noyau. Immunohistochimie : dans les tranches de section de biopsie, on met un anticorps monoclonal qui reconnaît spécifiquement la protéine, couplé d'un marquage par une substance fluorescente ou colorée. 3/8 BTIME – Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, tumeurs malignes et métastases On cherche la présence d'une protéine pour ensuite donner un traitement ciblé. Cependant, pour détecter une protéine mutée par un anticorps, il faut que l'épitope contienne la mutation, ce qui est rare : en général, par immunohistochimie, on détecte des protéines sans savoir si elles sont mutées ou pas. Comment détecter la mutation de la protéine ? Séquençage : on broie un morceau de tumeur pour récupérer de l'ADN qui sera ensuite séquencé. FISH : on peut aussi utiliser des sondes (couplées à des marqueurs fluorescents) qui se fixent directement dans les noyaux de cellules de coupes cytologiques ou biopsiques. La sonde est une séquence d'ADN complémentaire de la séquence mutée à analyser. L'hybridation entre la sonde et l'ADN muté est détectée par fluorescence. CR : par exemple si l'anomalie est une translocation, la séquence de la sonde sera la même que celle de d'ADN chimérique issu du réarrangement des chromosomes. Pour l'immunohistochimie, on peut déduire de la morphologie de la tumeur quelles sont les protéines qui ont le plus de chance d'être mutées (parfois même l'aspect de la tumeur suffit pour le diagnostic). III. Analyse de clonalité Enfin, on cherche à savoir si la tumeur est bénigne ou maligne : l'analyse de clonalité permet de distinguer les tumeurs polyclonales (en général bénignes) des tumeurs monoclonales (en général des cancers). Il faut détecter l'anomalie génétique commune au(x) clone(s). Cependant, le profil monoclonal n'est pas une preuve formelle de cancer. Dans l'évolution de certains cancers comme les lymphomes, la cellule mère, le lymphocyte, avec son anomalie génétique de départ (permettant seulement la survie cellulaire, mais insuffisante pour créer un cancer) sort pour peupler les organes périphériques : on a donc parfois des cellules circulantes avec des anomalies chromosomiques pas encore cancéreuses. Il faut distinguer les clones ayant des anomalies pré-cancéreuses ou cancéreuses. CR : dans la population normale il y a des cellules circulantes avec des lésions précancéreuses chez 50% des gens. Le nombre de cellules circulantes avec des anomalies génétiques augmente lors de l’exposition aux pesticides (agriculteurs) qui ont alors plus de risques de développer un cancer. C. Évolution clinique de la maladie I. Cancer in situ, cancer invasif et dépistage Considérons d'abord un épithélium, par exemple l'épithélium malpighien recouvre entre autres la peau, les muqueuses ORL et génital. Il est constitué de plusieurs couches : cellules basales, kératinocytes prismatiques, et enfin cellules beaucoup plus aplaties qui séparent de la surface. Sous l'épithélium, on trouve la membrane basale sépare l'épithélium du tissu conjonctif. Ce tissu conjonctif contient des cellules fusiformes et des vaisseaux sanguins. On a d'abord une lésion de l'ADN dans une cellule de l'épithélium (à cause d'un virus, par exemple le papillomavirus dans le cancer du col de l'utérus). Cette cellule va proliférer dans l'épithélium de façon 4/8 BTIME – Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, tumeurs malignes et métastases anarchique et va perdre ses caractéristiques initiales, ce qui entraîne la perte de l'architecture et la polarité de l'épithélium . C'est la dysplasie, ici légère. Le virus (ou d'autres facteurs environnementaux) peut induire encore d'autres types de mutations, ce qui entraîne une aggravation : les cellules et leurs noyaux prennent une forme de plus en plus irrégulière : dysplasie sévère. Dans ces deux cas, le cancer reste dans l'épithélium et ne traverse pas la membrane basale, on parle de cancer in situ. Cependant, le développement et la multiplication des cellules cancéreuses peuvent aller jusqu'au franchissement de la membrane basale : le cancer devient invasif. Les vaisseaux lymphatiques ou sanguins sont alors attaqués par les cellules cancéreuses qui passent dans la circulation. Les cellules cancéreuses circulantes peuvent donc atteindre des organes lymphatiques ou autres. Pour donner une métastase, il faut que ces cellules s'accrochent à la paroi vasculaire, sortent du vaisseau et prolifèrent dans l'organe. Le processus métastatique est difficile pour la cellule cancéreuse car il présente beaucoup de risques, notamment au niveau du percement de la paroi vasculaire (pas toutes les cellules cancéreuses ont les enzymes nécessaires), au niveau de la survie dans les vaisseaux (attaques des cellules immunitaires), au niveau de l'accrochement et enfin du percement de la paroi pour sortir des vaisseaux (après formation de microthrombus de cellules tumorales accrochées sur la paroi du vaisseau). Beaucoup de cellules tumorales circulantes restent dans la circulation sans jamais en sortir : en effet, sur 10 000 cellules entrées dans la circulation, une seule peut former une métastase ; plus il y a d'anomalies surajoutées, plus les risques de métastases sont grands. Le dépistage permet de détecter si le cancer est in situ ou invasif et ainsi d'éviter l'invasion. Cependant, il dépend de la localisation du cancer et de l'accessibilité de l'organe touché : il est plus facile de détecter un cancer du col de l'utérus (par frottis) qu'un cancer du pancréas (difficile d'accès). CR : un cancer in situ ne pourra donc pas faire de métastases (chirurgie = conisation pour le col utérin), alors qu'un cancer invasif présente un risque de métastases même après résection chirurgicale. 5/8 BTIME – Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, tumeurs malignes et métastases II. Néoangiogénèse et stades intermédiaires Quand les cellules tumorales sortent des vaisseaux pour se retrouver dans les organes, elles vont se regrouper entre elles jusqu'à ce que l'ensemble atteigne une taille trop grande pour survivre sans vascularisation propre : de nouveaux vaisseaux sont créés par la tumeur pour la nourrir et l'oxygéner, c'est la néoangiogénèse. Ces vaisseaux peu étanches et peu efficaces, entraînent des nécroses ; mais permettent tout de même la croissance des tumeurs. En dessous de 2 mm, on a des micro-métastases, dépourvues de vascularisation ; ce n'est qu'au dessus de 2 mm qu'on parle vraiment de métastase (mais les micro-métastases sont de mauvais pronostic car peuvent évoluer vers de vraies métastases). En parallèle, au stade de cancer invasif (entre le moment où la cellule traverse la membrane basale et celui où elle passe dans la circulation), on va distinguer des cancers micro-invasifs (l'agglutination sous la lame basale fait moins de 2 mm). III. Échappement immunitaire Mis à part au stade de dysplasie, le système immunitaire joue un rôle fondamental dans toutes les étapes du cancer, c'est le principe de surveillance immunitaire qui au mieux mène à la destruction totale de la tumeur sinon à la limitation de la progression de la tumeur. Quand le système immunitaire est dépassé, on parle d'échappement immunitaire. Dans le mélanome, on a mis au point des médicaments dont le rôle est de stimuler les lymphocytes pour faire disparaître la tumeur. IV. Métastase prévalente et dormance tumorale Les anomalies très grave et surajoutées qui donnent des cellules potentiellement métastatiques peuvent survenir simultanément sur une cellule mère qui passe rapidement dans la circulation. Le cancer primitif est donc tellement petit qu'on ne peut pas le détecter. Le patient va présenter d'emblée une métastase qui, cliniquement, survient de façon initiale dans l'histoire de la maladie : on parle de métastase prévalente. Parfois, on a un cancer primitif sans métastase qui a été soigné, et des années plus tard, on a apparition d'une métastase. Il s'agit du phénomène de dormance tumorale, expliqué par 3 hypothèses. Les cellules tumorales sont restées au stade de micro-métastases soit parce qu'elles n'arrivent pas à former des vaisseaux (il faut que d'autres cellules viennent s'agglomérer pour dépasser la taille de 2 mm) ; soit car le système immunitaire bloque son développement (et avec l'âge, la surveillance immunitaire baisse, ce qui permet la formation de métastase). Une autre hypothèse existe : les cellules souches tumorales. Dans une tumeur, certains sous-clones ne sont pas très proliférant, et le deviennent plus tard (ou bien ont une prolifération épisodique). Or, dans le cas d'une chimiothérapie, toutes les cellules tumorales en prolifération sont éliminées. Seules les cellules souches tumorales, non proliférantes, restent, pour se réveiller, des années plus tard. 6/8 BTIME – Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, tumeurs malignes et métastases Ce cours sera bouclé en 10 minutes pendant les révisions qui ne vont pas tarder à nous tomber dessus, et je le dédicace à Rayid qui s'est chauffé à venir pour mes deux ronéos foireux et à Anaïs, son dictaphone et les trois piles Duracell + Power, qui m'auront sauvé la vie, vu le rythme effréné du cours !.. Une pensée pour le Madagascar et pour les cousins de Vernejoul à savoir Florian et Flora L., Camille et Flora A. (qui avaient froid, eh oui!), le petit Nicolas (qui a toussé pendant 3 mois non stop, oui oui!), Anaïs-Fiona-Laura, Guilhem (et sa boite de mouchoirs). Et enfin un poutou à Clara R., Héléna B. (je te dois une chèvre miel!), Virginie, Thomas G., Johan, Jeff, Corentin, Imane (pour l'ue1 t'as mis quoi?!), Hamza et les autres partants pour l'Inde, Thibault, Thomas F. et Clémentine survivor de Joliot, Ryan et son crackers, Alexandra et Floriane et tous les autres de la promo ! CR : je vous ai rajouté les petits schémas que le prof a fait au tableau, si vous voulez vraiment bâcler le cours en 5min (enfin je vous conseille quand même de le lire !), mais désolée pour leur qualité (#paint), ceux du prof n'étaient pas terribles non plus... 7/8 BTIME – Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, tumeurs malignes et métastases 8/8
