D AACR 2013 : quelques morceaux choisis Washington, 6-10 avril 2013

Échos
des
congrès
AACR 2013 : quelques morceaux choisis
Washington, 6-10 avril 2013
F. Penault-Llorca*, N. Radosevic-Robin*
“A wound that never heals”
Raghu Kalluri (MD Anderson Center, Houston) nous a
rappelé que les tumeurs malignes sont des plaies qui
ne cicatrisent jamais. Parmi les acteurs clés de la fibrose
intratumorale se trouvent les myofibroblastes. Ils sont
mis en évidence à l’aide de marqueurs immunohistochimiques (IHC) comme l’actine musculaire lisse, le PDGFR,
la vimentine, le collagène 1, FSP-1, NG-2, etc. Dans le
contexte physiologique, les myofibroblastes exercent,
par la sécrétion de TGF-β1, un puissant effet cytostatique
sur les cellules épithéliales, permettant ainsi la clôture
correcte des plaies. Au contraire, lorsque les cellules épithéliales ont acquis les mutations onco­géniques, l’effet
cytostatique du TGF-β1 myofibroblastique est perdu.
Pourtant, dans un modèle murin d’adéno­carcinome
pancréatique, l’ablation expérimentale de myofibroblastes rend les tumeurs certes plus petites, mais
aussi beaucoup moins différenciées et plus agressives,
résultant in fine en une survie réduite des animaux. En
fait, les myofibroblastes auraient également un effet
délétère via l’inhibition des cellules immunes à action
antitumorale. Il semblerait donc qu’il faille, pour une
bonne action antitumorale, inhiber à la fois les myo­
fibroblastes et la production du complément ! Cela nous
permet de mieux comprendre l’échec des inhibiteurs de
Hedgehog utilisés seuls, qui agissent uniquement sur
les myofibroblastes… et non sur les cellules immunes
protumorales, qui ne sont plus réfrénées.
“Ce n’est pas la taille qui compte !”
Shahin Rafii (Cornell University Medical College, New
York), de son côté, a rallumé le souvenir d’un autre pro-
blème actuel thérapeutique : l’inhibition de l’angio­
genèse. Avec la réduction du lit vasculaire, les tumeurs
deviennent encore plus hypoxiques, les cellules souches
se multiplient et la résistance fleurit ! Parce que les cellules initiatrices des tumeurs sont logées dans les “niches
vasculaires”, entretenues par les cellules endothéliales
et leur sécrétion de facteurs protumoraux, comme l’IL-6.
De plus, l’endothélium exerce une action autocrine par
la production des ER71, TGF-β, ERG, Fli, etc. L’expression
de ces molécules est stimulée par Jagged-1, un facteur
de transcription, qui est souvent activé par les cellules
tumorales. Dans le cancer du sein, c’est le Fibroblast
Growth Factor (FGF) qui active Jagged-1 et la boucle
autocrine/paracrine dans l’endothélium tumoral. L’idée
innovante ici est de bloquer cet effet protumoral de la
néovascularisation, sans détruire les vaisseaux et entrer
dans le cercle vicieux de l’hypoxie… protumorale.
L’utilisation de nanoparticules pour délivrer directement
un anti-Jagged-1 dans les cellules endothéliales permet d’inhiber l’action angiocrine/protumorale, tout en
gardant un lit vasculaire important et une oxygénation
non réduite. Cette approche thérapeutique innovante
semble confirmer un adage bien connu : “Ce n’est pas
la taille qui compte… ” (“et moi, ça m’arrange”, ajoutait
Coluche).
© Dwight Nadig
D
ans les sessions éducationnelles du congrès
2013 de l’American Association for Cancer
Research, la principale idée développée était
que le cancer est une maladie générale (et pas seulement une maladie à l’échelle cellulaire ou subcellulaire). Nous avons également sélectionné une étude
du laboratoire vers le patient (et retour) sur HER3 dans
le cancer du sein triple-négatif.
“Des rêves éveillés”
La session animée par Mina Bissell (Lawrence Berkeley
National Laboratory, Berkeley) a été, comme d’habitude,
légendaire : une salle pleine à craquer, des dizaines
de personnes assises sur le sol. “Je viens tout le temps
pour la voir ”, m’a dit mon voisin, un jeune Américain.
Et elle a encore réussi à nous épater avec ses idées
venues“ de l’autre côté du miroir” : le métabolisme du
glucose peut être un facteur oncogénique ! En plus,
la laminine qui se trouve dans le stroma est capable
de “parler” à la chromatine des cellules que ce stroma
entoure ! Dans le contexte bénin, le dialogue se fait, dans
le contexte malin, les cellules tumorales ne répondent
plus à la laminine. Mina Bissell ne s’est pas arrêtée là : son
équipe va bientôt publier le premier modèle humain
de la quiescence (“dormancy”), un rêve devenu réalité
après plusieurs décennies…
Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 2 - avril-mai-juin 2013
* Centre Jean-Perrin,
Clermont-Ferrand.
97
Échos
des
congrès
À la fin de sa session, personne n’a quitté la pièce : nous
sommes restés à discuter, avec Mina, et entre nous.
On était dans un rêve éveillé. Je ne dirai rien de plus :
recherchez “Bissel MJ” sur PubMed et vous verrez…
“Ping-pong”
Larry Norton (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,
New York) a offert un cours de gymnastique cérébrale
sur les mathématiques. Et c’était tellement simple et tellement beau, comme toutes les découvertes majeures :
les tumeurs “primitives” sont des métastases de leurs
propres métastases ! En utilisant les modèles mathématiques et les analyses génomiques de cellules isolées
(“single-cell genome sequencing”), l’équipe new-yorkaise
a démontré que les tumeurs à croissance rapide (comme
les cancers du sein “triples-négatifs”, par exemple)
envoient très rapidement leurs cellules aux sites à distance, mais, très rapidement aussi, ces sites renvoient
des cellules au site primitif. C’est ainsi que la tumeur
primitive ferait son expansion locale. Les conséquences
de ces révélations : des protocoles “dose-denses” pour
les cancers agressifs et l’évaluation de la (vraie) nature
tumorale par sa diaspora (les cellules circulantes)…
“HER3 : the fusion beam boost”
Les auteurs déclarent
ne pas avoir de liens
d’intérêts.
Vous connaissez bien la grande sœur, HER2. HER3 est
sans noble activité de kinase, mais quand ces 2 filles
jouent au basket, personne ne les bat… Grâce à ces
nombreuses accroches pour PI3K, HER3 est dotée d’un
grand pouvoir d’attirance de la voie majeure de la survie
cellulaire, PI3K/Akt/mTOR. Et ces hétérodimères sont
donc hautement oncogéniques.
Dans le cancer du sein triple-négatif, HER3 joue avec
son grand frère, HER1/EGFR. Et on s’attaque fort à
cette “dream team” : Maurizio Scaltriti (Memorial SloanKettering Cancer Center, New York) et ses collaborateurs
ont démontré que seule la combinaison d’un anticorps
double, anti-EGFR/HER3 (MEHD7945A), avec un inhibiteur de PI3K (GDC-0941) et d’AKT (GDC-0068) pouvait
inhiber de façon significative la croissance de xénogreffes de cancer du sein triple-négatif chez les souris.
Notre équipe, en collaboration avec Maurizio Scaltriti,
renforce le poids de ces résultats expérimentaux en
montrant, chez des patientes atteintes de cancer du
sein triple-négatif résistantes à une stratégie néo-adjuvante associant des anti-EGFR à une chimiothérapie,
l’augmentation nette de HER3.
Comme cela a été démontré dans les autres systèmes
cellulaires, l’association de HER3 à HER1 ou HER2 multiplie par 2 log (100 fois !) l’activité de la kinase seule,
“boostant” ainsi l’activité oncogénique. C’est pour s’attaquer à ce “fusion beam” que de nombreuses stratégies
sont en cours de développement : antiligands, antitraducteurs des signaux, etc. HER3 fait partie, vraisemblablement, de l’armée qui défend ce qui est le plus
précieux : la survie de la cellule. Il va falloir se surpasser
en innovation pour le neutraliser. Bien sûr, n’oublions
jamais : aucune pitié ! Il s’agit ici de cancers…
■
Références
• Raghu Kalluri. Stromal changes cooperate with cancer cell autonomous defects to facilitate
cancer progression and metastasis. (Session éducationnelle, samedi 6 avril 2013.)
180
mm
conferring
chemoresistance to tumor initiating cells. (Session éducationnelle, samedi 6 avril 2013.)
• S hahin Rafii et al. Contribution of the reprogrammed vascular niche in maintaining and
• Mina J. Bissell. The tumor microenvironment : the neighborhood is crucial! (Session éducationnelle, samedi 6 avril 2013.)
• Larry Norton. Cancer as a disease of cell mobility. (Session éducationnelle, samedi 6 avril 2013.)
•M
aurizio Scaltriti. Combined blockade of PI3K/AKT and EGFR/HER3 enhances antitumor
activity in triple negative breast cancer, abstract 4471.
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98
145 mm
Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 2 - avril-mai-juin 2013
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