DOSSIER Le pancréas Comment prendre en charge une TIPMP aujourd’hui ? How to manage patients with IPMN today? Vinciane Rebours* Tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses du pancréas : quelques rappels Les tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP) sont des lésions précancé­r euses canalaires intra-épithéliales développées aux dépens des canaux (principal ou secondaires). La composante kystique présente un épithélium de type mucineux. Les TIPMP se développent a priori selon un processus séquentiel, de la dysplasie de grade croissant au cancer infiltrant. Cependant, des grades différents peuvent être trouvés au sein d’une même lésion, et des passages directs de dysplasie de bas à haut grade sont possibles. Ainsi, la dernière classification ne discerne plus que 2 groupes, les lésions de bas et moyen grade et les lésions de haut grade. TIPMP, un problème de santé publique * Service de pancréatologie, gastro­ entérologie, DHU Unity, Inserm UMR 1149, université Paris 7 ; hôpital Beaujon, Clichy. Les TIPMP des canaux secondaires sont majoritaires, et leur découverte est principalement fortuite. Leur prévalence est très élevée, estimée à plus de 15 % de la population âgée de plus de 60 ans (1). Seule une très faible partie des patients auront des lésions évolutives et éventuellement invasives. Cependant, du fait de l’insuffisance des données scientifiques, un suivi est toujours recommandé, pour tous les patients. En effet, nous ne disposons pas d’outils diagnostiques fiables permettant de déterminer le grade de la dysplasie, ni de facteurs nous permettant de cibler la sous-population des TIPMP qui évolueront vers un cancer, sachant par ailleurs que le pronostic du cancer du pancrés est catastrophique. Ce suivi est coûteux, potentiellement invasif (en cas d’usage répété de l’échoendoscopie nécessitant une anesthésie générale) et imparfait (développement possible d’un cancer d’intervalle entre 2 examens de surveillance). 90 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 2 - mars-avril 2017 Les TIPMP, une situation fréquente La découverte de lésions kystiques du pancréas (LKP) est une situation très fréquente. Dans une série de 1 444 patients ayant eu une IRM pour une maladie non pancréatique, la prévalence des LKP était de 20 %. Dans 80 % des cas, la taille était inférieure à 10 mm. La prévalence et le caractère multiple augmentaient avec l’âge, notamment après 70 ans (1). Dans une étude récente sur 616 patients, 13,5 % avaient une LKP. La prévalence était de 20 % de 60 à 69 ans et de 40 % de 70 à 79 ans. Le diamètre médian des lésions était infracentrimétrique (2). La part des TIPMP est difficile à évaluer, car le caractère communiquant n’est pas toujours confirmé et les données histologiques ne sont pas disponibles. Cependant, on considère que les TIPMP sont majoritaires. On estime la prévalence des TIPMP développées aux dépens des canaux secondaires à environ 15 % de la population générale âgée de plus 60 ans. Comment faire le diagnostic de TIPMP ? Les TIPMP sont responsables de dilatations canalaires secondaires à la sécrétion de mucus. Elles communiquent donc avec les canaux. Elles peuvent toucher tous les segments de la glande, mais prédominent au niveau de la tête et du crochet. L’atteinte isolée du canal pancréatique principal (CPP) est rare. Il est considéré comme dilaté lorsqu’il mesure plus de 3 mm ; cependant, le seuil dit pathologique est au-dessus de 5 mm. Cette dilatation peut être diffuse ou segmentaire et atteindre 30 mm. Une protrusion de la papille est observée dans 20 % des cas et peut aider au diagnostic, notamment en cas d’écoulement de mucus. L’atteinte isolée des canaux secondaires est la forme la plus fréquente, même si la proportion exacte n’est pas connue. D’un point de vue pathologique, une TIPMP des canaux secondaires (CS) est définie par une dilatation supérieure à 10 mm, Points forts »» La prévalence évaluée des TIPMP est proche de 15 % dans la population âgée de plus de 60 ans. »» La wirsungo-IRM a une sensibilité proche de 100 % pour le diagnostic des TIPMP des canaux secondaires. »» Il n’existe pas de marqueurs spécifiques du grade de dysplasie des lésions. »» Les indications opératoires formelles actuellement sont la présence 1/ d’un ictère chez un patient présentant une lésion kystique de la tête du pancréas ; 2/ d’une composante solide au sein de la lésion ; 3/ d’un nodule mural prenant le contraste ; 4/ d’une atteinte du canal pancréatique principal > 10 mm de diamètre. »» En cas de suivi, il est recommandé d’alterner l’IRM et l’échoendoscopie. Ce suivi doit être annuel. mais les lésions infracentimétriques sont également prises en compte. Les canaux secondaires peuvent apparaître comme une dilatation tubulaire branchée ou une formation arrondie “en boule”. Il s’agit alors d’une lésion multiloculée liquidienne, séparée par des septa, pouvant mimer un aspect en grappe de raisin. Des bourgeons papillaires intracanalaires peuvent apparaître au cours du processus d’oncogenèse, qui correspondent aux nodules muraux vus en imagerie. Les TIPMP peuvent être diagnostiquées par les examens d’imagerie conventionnelle à un stade précoce. Ce diagnostic repose sur l’association de l’IRM avec séquence de CP-IRM (wirsungo-IRM), de l’échoendoscopie et de la scanographie. Les séquences pondérées T2 de la CP-IRM sont l’examen clé pour confirmer le diagnostic de TIPMP touchant les canaux secondaires (isolée ou associée à une atteinte du CPP), avec une sensibilité proche de 100 % (3-4). Existe-t-il des outils pertinents pour évaluer le grade de dysplasie ? De très nombreuses études ont été publiées portant sur des analyses du liquide de ponction : marqueurs tumoraux, recherche de mutations génétiques spécifiques du stade de l’oncogenèse, étude des micro-ARN. À ce jour, aucune de ces techniques ne permet de déterminer le grade de la dysplasie. Il a été mis en évidence des mutations spécifiques des TIPMP, mutations du gène GNAS. Cependant, le degré d’expression de ces mutations n’est pas corrélé au grade de la dysplasie. L’avenir réside probablement dans la biopsie liquide, qui devrait émerger dans la prochaine décennie. A.W. Berger et al. ont publié en 2016 les premiers résultats confirmant la faisabilité d’une détection dans le sang de fragments d’ADN circulant issus de cellules dysplasiques chez des patients porteurs de TIPMP. Ces travaux sont très prometteurs (5). TIPMP : une prise en charge encore controversée Afin de proposer une prise en charge optimale de ces lésions, il faudrait connaître le risque exact de can- cérisation et les facteurs de risque associés. Depuis la dernière décennie, ces données ont beaucoup évolué, mais il est encore difficile d’en avoir une idée précise. Connaît-on le risque de cancérisation des TIPMP ? Le risque de cancer au cours des TIPMP est très variable selon la localisation des lésions, leur taille et leur phénotype histologique. La dernière conférence d’experts sur le sujet date de 2012. Après revue de la littérature, les experts affirmaient que, parmi tous les paramètres étudiés, l’atteinte du canal pancréatique principal était un facteur de risque majeur de cancérisation, significatif dans toutes les études. Cinq ans après le premier signe ou symptôme en rapport avec une TIPMP touchant le CPP, le risque de dysplasie de haut grade ou de carcinome invasif était évalué à plus de 60 %. En cas d’atteinte exclusive des canaux secondaires, ce risque variait de 3 à 18 % selon les études. Les lésions invasives étaient plus fréquentes chez les patients âgés de plus de 60 ans. Le risque annuel de transformation maligne des TIPMP-CS pouvait être estimé entre 2 et 3 % selon les données de la littérature (6-7). Les recommandations d’experts internationaux de 2012 Afin d’affiner ces données, la conférence d’experts internationaux de 2012 avait énoncé des critères (7) : ➤➤ de haut risque de malignité (HR) correspondant à une indication de la chirurgie : présence d’un ictère chez un patient présentant une lésion kystique de la tête du pancréas ; ou présence d’un critère morphologique parmi les suivants : présence d’une masse solide au sein de la lésion kystique, présence d’un nodule mural prenant le contraste, atteinte du canal pancréatique principal supérieure à 10 mm de diamètre ; ➤➤ “d’inquiétude” ou “worrisome”, devant amener à intensifier les investigations : kyste supérieur à 3 cm, diamètre du CPP entre 5 et 9 mm, nodule mural sans prise de contraste. Mots-clés TIPMP Lésion précancéreuse Kyste pancréatique Cancer du pancréas Highlights »»Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas (IPMN) are precancerous cystic lesions involving main or branch ducts. The prevalence is estimated at nearly 15% in the general population over 60 years of age. »»MRI (with MRCP sequences) is the first line procedure; however, endoscopic ultrasound has to be performed at baseline and regularly, notably in case of doubt of nodule. »»No specific marker exists regarding the grade of dysplasia. »»Indications of surgery in 2017 are high-risk stigmata of malignancy: 1/ obstructive jaundice in a patient with a cystic lesion of the head of the pancreas, 2/ presence of any one of: solid component suggesting a secondarily cystic solid neoplasm, enhancing mural nodule and main pancreatic duct >10 mm in size. Keywords IPMN Precancerous lesion Pancreatic cyst Pancreatic cancer La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 2 - mars-avril 2017 | 91 DOSSIER Le pancréas Comment prendre en charge une TIPMP aujourd’hui ? En fonction de ces critères, un schéma de surveillance a été proposé (figure 1). Faut-il, en 2017, remettre en cause les recommandations d’experts de 2012 ? Plusieurs études ont évalué la pertinence de ces critères. L’étude de S. Crippa et al., en 2016 (8), a évalué le risque de cancérisation en cas de présence de critères d’inquiétude chez des patients non opérables en raison de comorbidités. Parmi 281 patients, 18 % avaient des critères de haut risque (HR) et 82 % des critères d’inquiétude. Les survies globales et sans récidive (SSR) étaient de 81 % et 89,9 %. Douze pour cent développaient un cancer au cours du suivi à 5 ans. L’atteinte exclusive des canaux secondaires était de meilleur pronostic qu’une atteinte mixte (survie globale à 5 ans : 86 versus 74,1 % ; SSR : 97 versus 81,2 %). Les patients avec critères d’inquiétude avaient une meilleure SSR à 5 ans que ceux à haut risque : 96,2 versus 60,2 %. Cette étude est très importante, car elle revient sur des données déjà anciennes de la littérature. Le risque de cancer de 50 % à 5 ans en cas d’atteinte du CPP (si l’on considère qu’il y a atteinte au-delà de 5 mm de diamètre) est probablement surestimé. La présence de critères de haut risque doit inciter à une résection, car le risque de mortalité était de 40 %, mais la présence de critères d’inquiétude laisse un peu plus de latitude, la SSR étant de 96 %. Ces données ont été confirmées dans une étude de la Mayo Clinic de 2016. Il était inclus 358 patients avec une TIPMP et des critères de haut risque ou des critères d’inquiétude, et 802 patients avec TIPMP sans critères de haut risque ou worrisome. La médiane de suivi était de 4,2 ans (1,8-7,1). Dans le groupe 2, le délai médian pour développer des critères d’inquiétude ou de haut risque de malignité était de 1,9 an (0,5-5). Ce risque varie selon la taille du kyste. Il était à 5 ans de 6,35 %, 11,38 % et 30,25 % pour les kystes respectivement inférieurs à 1 cm, entre 1 et 2 cm et de 2 à 3 cm. De même, le risque de cancer à 5 ans dans le groupe 2 était de 1,66 %, 2 % et 0 % pour les kystes respectivement inférieurs à 1cm, de 1 à 2 cm et de 2 à 3 cm. Dans le groupe 1, le risque de cancer à 5 ans était de 49,68 % en cas de haut risque de malignité et de 4,09 % en cas de critères d’inquiétude (9). Cela permet-il de remettre en cause le schéma de suivi proposé en 2012 par les experts ? Au vu de ces résultats, on peut rediscuter l’indication chirurgicale en cas de critères d’inquiétude, notamment chez les Ictère ou composante tissulaire solide ou nodule mural ou CPP > 10 mm Si OUI chirurgie Oui Doute : EE Non Pancréatite ou lésion > 3 cm ou épaississement de la paroi ou CPP de 5 à 9 mm ou dilatation de la VBP Nodule mural ou CPP pathologique ou cytologie positive Non < 1 cm 1-2 cm 2-3 cm > 3 cm CT/IRM à 2 ans CT/IRM tous les ans EE à 6 mois puis EE/IRM en alternance EE et IRM tous les 6 mois CPP : canal pancréatique principal ; CT : scanographie ; EE : échoendoscopie ; IRM : imagerie par résonnance magnétique ; TIPMP : tumeur intracanalaire papillaire et mucineuse du pancréas ; VBP : voie biliaire principale. Figure 1. Recommandations de prise en charge des TIPMP proposée par la conférence d’experts publiées en 2012 (d’après [7]). 92 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 2 - mars-avril 2017 DOSSIER Le pancréas patients âgés ou aux nombreuses comorbidités. De même, beaucoup de cliniciens s’interrogent sur le bien fondé d’un suivi annuel et ad vitam pour toute TIPMP, comme proposé par les experts en 2012. La société américaine de gastroentérologie a même publié cette année des recommandations ne proposant qu’un suivi tous les 2 ans en cas de kystes inférieurs à 3 cm et suggérant d’arrêter la surveillance après 5 ans en cas de non-évolutivité des lésions (10). Il faut garder à l’esprit que nous ne comprenons pas encore pourquoi certaines lésions vont évoluer et que les cancers d’intervalle ne sont pas rares… Les recommandations américaines sont très critiquées en Europe et ne sont pas suivies (11, 12). Il a été clairement démontré que des cancers peuvent survenir après 5 ans de suivi, et que ce risque augmente avec l’âge… Les experts internationaux se sont réunis au mois d’août 2016 pour une mise à jour des recommandations de 2012. Même si quelques modifications seront faites, le suivi restera assurément annuel. Les cas particuliers : les apparentés issus de familles de cancers pancréatiques familiaux (CaPaFa) Les résultats des programmes de surveillance des apparentés des CaPaFa sont très variables, car les protocoles ne sont pas consensuels. En cas de découverte de TIPMP des canaux secondaires sans facteurs de haut risque ou d’inquiétude chez ces patients, faut-il modifier le programme de surveillance, voire opérer toute lésion, sans tenir compte de sa taille ou de son évolutivité ? La conférence d’experts internationaux (CAPS Consortium) n’a pas recommandé de prise en charge spéciale, mais de suivre simplement les TIPMP selon les recommandations standard publiées en 2012. Cette attitude est encore très débattue, surtout chez les patients jeunes (13). En définitive, quelle prise en charge proposer en 2017 ? Quel patient doit-on opérer ? Les indications opératoires actuelles des TIPMP visent à soulager les symptômes et à prévenir la dégénérescence. Les indications de résection des TIPMP qui peuvent être retenues sont les critères de haut risque édités en 2012 (7) : ➤➤ présence d’un ictère chez un patient présentant une lésion kystique de la tête du pancréas ; ➤➤ présence d’une composante solide au sein de la lésion kystique ; ➤➤ présence d’un nodule mural prenant le contraste ; ➤➤ atteinte du canal pancréatique principal > 10 mm de diamètre. L’atteinte du CPP entre 5 et 9 mm était une recommandation opératoire selon les experts, mais on peut la discuter chez les patients âgés. Une taille des canaux secondaires supérieure à 30 mm ne figure plus dans les recommandations de 2012. Cependant, en cas de lésions de grande taille, la chirurgie doit toujours être discutée, essentiellement chez les patients de moins de 60 ans ou en cas de famille CaPaFa. Dans tous les cas de figure, les résections préventives proposées doivent toujours prendre en compte l’âge du patient, les comorbidités associées et la morbidité du geste envisagé (13). Elles doivent être le fruit d’une discussion multidisciplinaire. Quel suivi proposer en cas de surveillance ? Le bilan morphologique en cas de découverte de TIPMP doit donc être exhaustif. En cas d’absence de signes prédictifs de dégénérescence (high-risk stigmata) des TIPMP des canaux secondaires, un suivi doit être proposé. Il n’existe pas de suivi consensuel dans la littérature pertinent d’un point de vue médico-économique, et la conférence d’experts internationaux de 2012 n’a pas validé d’attitude précise. Le suivi doit cependant être annuel et doit reposer sur les 3 examens d’imagerie (scanographie, IRM avec wirsungo-IRM et échoendoscopie) en alternance ou en association selon la taille des lésions. En France, une étude nationale prospective pour le suivi des TIPMP des canaux secondaires pendant 5 ans a débuté fin 2012 (étude TEAM-P) et propose le suivi décrit dans la figure 2, p. 94. Les facteurs de risque sont : ➤➤ antécédent de cancer du pancréas chez 1 apparenté du premier degré ou 2 apparentés du deuxième degré ET patient suivi âgé de plus de 65 ans ; ➤➤ nodule mural intrakystique de toute taille (une résection doit être discutée) ; ➤➤ canal de Wirsung supérieur à 6 mm (discussion d’une exérèse chirurgicale) ; ➤➤ patient aux antécédents de TIPMP opérée avec présence de dysplasie de haut grade sur la pièce ; ➤➤ taille supérieure à 30 mm de la plus grande lésion. La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 2 - mars-avril 2017 | 93 DOSSIER Le pancréas Comment prendre en charge une TIPMP aujourd’hui ? Risque FAIBLE taille ≤ 10 mm pas de facteur de risque Risque MOYEN 10 ≤ taille ≤ 30 mm pas de facteur de risque Risque FORT au moins un facteur de risque - - EE + TDM 1 an IRM IRM + EE EE + TDM + IRM 2 ans EE TDM EE + TDM + IRM 3 ans TDM IRM + EE EE + TDM + IRM 4 ans IRM TDM EE + TDM + IRM 5 ans EE IRM + EE EE + TDM + IRM IRM/EE/TDM (en alternance 1/an) Rythme similaire Rythme similaire 6 mois > 5 ans EE : échoendoscopie ; IRM : imagerie par résonnance magnétique ; TDM : tomodensitométrie ; TIPMP : tumeur intracanalaire papillaire et mucineuse du pancréas. Figure 2. Schéma de surveillance des TIPMP des canaux secondaires proposé au cours de l’étude prospective TEAM-P. Conclusion Être confronté à la prise en charge d’une TIPMP est une problématique maintenant fréquente pour le gastroentérologue. Il faut savoir coupler les différents types d’imagerie afin de poser un diagnostic exact et de proposer le traitement ou la surveillance ad hoc. Ces lésions sont précancéreuses et il ne faut pas négliger (ou relâcher) la surveillance. Une dégénérescence est toujours possible, même après plusieurs années de stabilité. L’IRM (avec séquence de wirsungo-IRM) est l’examen clé de première intention pour établir le diagnostic et le suivi. Cependant, une échoendoscopie doit être proposée au cours du bilan initial, puis régulièrement, notamment en cas de croissance rapide des lésions et en cas de doute quant à un éventuel nodule. ■ L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Références bibliographiques 1. De Jong K, Nio CY, Hermans JJ et al. High prevalence of pancreatic cysts detected by screening magnetic resonance imaging examinations. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8(9):806-11. 2. Lee KS, Sekhar A, Rofsky NM et al. 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