Cancer de l`endomètre : quand demander une enquête

COLLÈGE NATIONAL
DES GYNÉCOLOGUES ET OBSTÉTRICIENS FRANÇAIS
Président : Professeur J. Lansac
Extrait des
Mises à jour
en Gynécologie
et Obstétrique
–
TOME XXXII
publié le 3.12.2008
TRENTE-DEUXIÈMES JOURNÉES NATIONALES
Paris, 2008
Cancer de l’endomètre :
quand demander une enquête
oncogénétique ?
A. FAJAC *
(Paris)
Le cancer de l’endomètre est d’origine génétique dans moins de
5 % des cas. Les principaux gènes connus de prédisposition au cancer
de l’endomètre sont les gènes dits MMR (pour Mismatch repair), c’està-dire essentiellement les gènes MSH2, MLH1, MSH6 et PMS2 qui sont
aussi des gènes de prédisposition au cancer colorectal dans le cadre du
syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer). On
connaît d’autres gènes plus rarement responsables de cancer héréditaire de l’endomètre comme le gène PTEN, dans le cadre du syndrome de Cowden. Le reste de l’exposé se focalisera sur le cancer de
l’endomètre dans le cadre du syndrome HNPCC.
DÉFINITION DU SYNDROME HNPCC
Le syndrome HNPCC (ou syndrome de Lynch) est un syndrome
à transmission autosomique dominante caractérisé par l’apparition de
cancers de nature variée à un âge jeune (< 45 ans), et par un phéno-
* Service Histologie-Biologie Tumorale - Hôpital Tenon - 4 rue de la Chine - 75020 Paris
369
FAJAC
type particulier des cellules tumorales : l’instabilité des microsatellites
ou MSI (Microsatellite instability). Les cancers les plus fréquents sont les
cancers colorectaux et de l’endomètre.
Plusieurs groupes de travail internationaux ont tâché de standardiser les critères diagnostiques du syndrome HNPCC. Les critères initialement définis en 1991, dits d’Amsterdam I, sont des critères stricts ne
prenant en compte que les cancers colorectaux [1]. Ces critères sont :
— au moins trois apparentés atteints de cancer colorectal histologiquement prouvé ;
— un des apparentés est lié au premier degré avec les deux autres ;
— au moins deux générations successives sont atteintes ;
— un des cancers est diagnostiqué avant l’âge de 50 ans ;
— il est exclu la polypose rectocolique familiale.
En 1999, ces critères sont élargis pour prendre en compte les cancers extra-coliques, dits du spectre étroit du syndrome HNPCC constituant les critères d’Amsterdam II [2]. Les cancers appartenant au
spectre étroit du syndrome HNPCC sont, outre le cancer colorectal,
les cancers de l’endomètre, de l’intestin grêle, de la vessie et des voies
urinaires. Le premier critère est donc modifié comme suit : au moins
trois apparentés atteints de cancer appartenant au spectre étroit du
syndrome HNPCC histologiquement prouvé. Les autres critères sont
inchangés.
Le syndrome HNPCC comporte aussi des cancers de l’ovaire,
des voies biliaires et de l’estomac (spectre dit large du syndrome
HNPCC). Des tumeurs cutanées (adénome et adénocarcinome sébacés, kératoacanthome) et cérébrales (glioblastome) peuvent également
être observées, définissant alors les syndromes de Muir-Torre et de
Turcot, respectivement.
Afin de mieux prendre en compte toutes ces tumeurs extracoliques et d’optimiser ainsi le diagnostic de syndrome HNPCC, un
groupe de travail international a défini des critères cliniques devant
conduire à une étude du phénotype tumoral à la recherche d’une MSI,
cette étude étant techniquement moins lourde que la recherche de
mutation des gènes MMR : les critères de Béthesda établis en 1997 [3]
et révisés en 2004 [4] (Tableau I). Si un phénotype MSI est présent,
une analyse moléculaire des gènes MMR est secondairement réalisée.
370
CANCER DE L’ENDOMÈTRE
:
QUAND DEMANDER UNE ENQUÊTE ONCOGÉNÉTIQUE
?
Tableau I : Critères de Béthesda révisés
Indications à une recherche de MSI
1. Cancer colorectal diagnostiqué avant 50 ans
2. Présence de deux cancers du spectre HNPCC* synchrones ou métachrones chez un même
patient quel que soit l’âge
3. Cancer colorectal avec histologie évocatrice** diagnostiqué avant 60 ans
4. Cancer du spectre HNPCC chez deux apparentés au premier degré avec un des cancers
diagnostiqué avant 50 ans
5. Cancer du spectre HNPCC chez trois apparentés au premier degré ou deuxième degré quel
que soit l’âge
*Spectre HNPCC : les cancers associés au syndrome HNPCC sont les cancers colorectaux,
endométriaux, du grêle, de la vessie et des voies urinaires (spectre étroit), de l’ovaire, des voies
biliaires et de l’estomac (spectre large). Il s’agit dans tous les cas d’adénocarcinome.
**Histologie évocatrice : tumeur comportant un infiltrat lymphoïde ou une réaction lymphocytaire
de type Maladie de Crohn ou des cellules mucineuses en bague à chaton ou tumeur ayant un
aspect médullaire.
GÈNES DU SYNDROME HNPCC
Plusieurs gènes responsables du syndrome HNPCC ont été identifiés
dans les années 1990. Il s’agit des gènes MMR MSH2 [5], MLH1 [6],
MSH6 [7] et PMS2 [8]. Les produits de ces gènes ont un rôle clé dans
un type spécifique de réparation de l’ADN qui est très important : la
réparation des erreurs d’appariements de l’ADN, erreurs qui se produisent lors des divisions cellulaires. Dans une tumeur due à une
mutation d’un gène MMR, le dysfonctionnement de ce mécanisme de
réparation entraîne une accumulation d’erreurs au niveau de l’ADN
et, plus particulièrement, au niveau des séquences répétées de l’ADN
que sont les microsatellites. Les « erreurs » présentes au niveau des
microsatellites sont des mutations de type délétions ou insertions de
quelques nucléotides et définissent le phénotype dit instable.
Parmi les quatre gènes cités plus haut, les mutations les plus fréquentes sont celles des gènes MSH2 et MLH1 qui représentent environ 90 % des familles chez lesquelles une mutation est identifiée.
Cependant, les histoires familiales comportant de nombreux cas de
cancer de l’endomètre comparativement au cancer colorectal sont
souvent dues à une mutation de MSH6.
371
FAJAC
RISQUE DE CANCER DE L’ENDOMÈTRE
ET DES AUTRES CANCERS
Des valeurs précises du risque de cancer associé au syndrome
HNPCC, et en particulier du risque de cancer de l’endomètre, ne sont
pas disponibles. Les risques de cancer sont probablement différents
selon le gène MMR en cause. Le risque de cancer colorectal serait
plus faible chez les sujets porteurs de mutation du gène MSH6 que
chez ceux porteurs d’une mutation des gènes MLH1 ou MSH2, mais
le risque de cancer de l’endomètre ne serait pas différent.
Chez une femme porteuse d’une mutation constitutionnelle délétère d’un gène MMR, le risque cumulé de cancer de l’endomètre varie
selon les études de 40 % à 60 % avec un âge moyen au diagnostic de
50 ans [9-10]. Des données récentes montrent que le risque est probablement plus faible et d’environ 30 % à 40 % [11].
Quant au risque de cancer colorectal d’un sujet porteur d’une
mutation d’un gène MMR, il est d’environ 50 à 60 % et semble moins
élevé chez la femme que chez l’homme : 30 à 40 % chez la femme et
70 à 80 % chez l’homme [10, 12].
Le risque des autres cancers est répertorié au tableau II.
Tableau II : Risque des cancers du syndrome HNPCC (d’après [14])
Site
Risque cumulé (%)
Côlon-rectum
50-60
Femme 30-40
Homme 70-80
30-40
1-5
5
8
5
5-10
Endomètre
Intestin grêle
Vessie, Voies urinaires
Ovaire
Voies biliaires
Estomac
DIAGNOSTIC DE SYNDROME HNPCC
La confirmation biologique du diagnostic clinique de syndrome
HNPCC doit être réalisée chez un sujet atteint de cancer et repose sur
372
CANCER DE L’ENDOMÈTRE
:
QUAND DEMANDER UNE ENQUÊTE ONCOGÉNÉTIQUE
?
deux types de prélèvements : un prélèvement tumoral et un prélèvement sanguin. Elle comprend en effet deux aspects :
— d’une part l’analyse de la tumeur (le plus souvent endomètre ou
côlon) ;
— d’autre part la recherche de mutation constitutionnelle délétère
d’un gène MMR effectuée à partir d’un prélèvement sanguin,
cette mutation étant présente dans toutes les cellules de
l’organisme.
Dans certains cas très évocateurs de syndrome HNPCC, en pratique ceux répondant aux critères d’Amsterdam I ou II, l’analyse
moléculaire des gènes MMR (prélèvement sanguin) est réalisée en
parallèle avec l’analyse de la tumeur. Dans les autres cas, l’étude préalable de la tumeur permet d’identifier les patients chez lesquels le phénotype tumoral est instable, et donc chez lesquels il convient de
réaliser secondairement la recherche de mutation d’un gène MMR
(prélèvement sanguin).
L’analyse de la tumeur comprend deux volets : une étude moléculaire MSI à la recherche d’un phénotype instable et une étude
immunohistochimique à la recherche d’une absence d’expression
d’une des protéines MMR.
Les modalités de l’analyse moléculaire MSI sur la tumeur ont été
standardisées lors d’une conférence internationale en 1998 [13] puis
2004 [4]. Il est recommandé de génotyper cinq marqueurs, une instabilité étant définie si trois ou plus des marqueurs sont instables.
Des difficultés diagnostiques existent concernant l’analyse moléculaire MSI. Tout d’abord, le phénotype tumoral instable est plus ou
moins marqué selon les tumeurs. Ainsi, le cancer de l’endomètre présente un moindre degré d’instabilité que le cancer du côlon. D’autre
part l’existence d’un phénotype instable n’est pas spécifique des
tumeurs du syndrome HNPCC. Ainsi, environ 10 % des cancers colorectaux sporadiques (c’est-à-dire non héréditaires) présentent un phénotype instable. Souvent, ces cancers colorectaux sporadiques à
phénotype instable surviennent chez le sujet âgé et ont des caractéristiques moléculaires permettant de les distinguer des cancers survenant
dans le cadre du syndrome HNPCC (les cellules tumorales ont notamment souvent une mutation du gène BRAF qui est absente en cas de
syndrome HNPCC). La mise en évidence ou non d’un phénotype
instable doit donc être restituée dans le contexte de l’histoire familiale.
L’analyse immunohistochimique consiste en l’étude de l’expression
des protéines MSH2, MLH1 et MSH6 (voire PMS2 dans certains laboratoires) sur une coupe histologique de la tumeur. Ces protéines sont,
à l’état physiologique, exprimées dans le noyau de nombreuses cellules
373
FAJAC
(notamment intestin, utérus, lymphocytes, cellules endothéliales). En
cas de mutation constitutionnelle d’un gène MMR, la protéine correspondante n’est pas exprimée dans le noyau des cellules tumorales.
L’analyse moléculaire des gènes MMR comprend la recherche de
mutation ponctuelle qui, si elle est négative, sera complétée dans la
plupart des laboratoires par la recherche d’anomalies moléculaires de
plus grande taille appelées réarrangements de grande taille.
Quand une mutation délétère d’un gène MMR a été identifiée
dans une famille, il est possible de la rechercher chez les apparentés
indemnes ou non qui le souhaitent ; le risque de transmission de la
mutation d’un sujet porteur à sa descendance étant de 1/2.
PRISE EN CHARGE
Les recommandations françaises concernant la prise en charge
d’un sujet indemne ou atteint de cancer et porteur d’une mutation d’un
gène MMR datent de 2004 et sont en cours de réactualisation [14].
Chez une femme indemne et porteuse d’une mutation d’un gène
MMR, il n’y a pas de recommandation spécifique concernant l’utérus.
Il convient d’évaluer l’échographie et l’hystéroscopie avec ou sans
biopsie. L’hystéroscopie diagnostique pourrait être la voie d’avenir du
dépistage chez ces femmes à risque comme le rapportent plusieurs
études, dont une française [15]. Une surveillance à un rythme annuel à
partir de 30 ans pourrait être proposée. Dans le cas d’une femme
atteinte de cancer de l’endomètre et porteuse de mutation d’un gène
MMR, il n’y a pas de modalité spécifique de traitement de son cancer.
En ce qui concerne le risque de cancer colorectal, il est recommandé de réaliser une coloscopie tous les 2 ans à partir de 20-25 ans.
Cette coloscopie doit visualiser le rectum et la totalité du côlon et
comporter l’utilisation d’un colorant (de type indigo carmin), permettant de mieux détecter des petites lésions peu protubérantes. Il n’est
pas recommandé d’effectuer une chirurgie prophylactique colique ou
rectale.
Dans le cas d’une personne atteinte de cancer colorectal et porteuse d’une mutation d’un gène MMR, il n’est pas recommandé de
réaliser une exérèse chirurgicale plus étendue que l’exérèse habituelle.
La réalisation d’une éventuelle colectomie totale ou d’une coloproctectomie est à discuter au cas par cas.
374
CANCER DE L’ENDOMÈTRE
:
QUAND DEMANDER UNE ENQUÊTE ONCOGÉNÉTIQUE
?
Pour les autres cancers du syndrome HNPCC, il n’y a actuellement pas de recommandation spécifique de prise en charge chez une
personne indemne, leur fréquence étant faible. Une surveillance avertie des symptômes est en revanche préconisée. Quant au traitement de
ces cancers, il ne diffère pas de celui des cancers sporadiques.
CONCLUSION
Bien que peu fréquente, une prédisposition héréditaire au cancer
de l’endomètre doit être systématiquement évoquée chez une femme
atteinte de cancer de l’endomètre, dont l’histoire familiale comporte
des cancers du spectre HNPCC (côlon, rectum, endomètre, intestin
grêle, vessie et voies urinaires, ovaire, voies biliaires et estomac). La
pertinence de la recherche d’une mutation constitutionnelle délétère
d’un gène MMR, effectuée en parallèle ou après une étude du phénotype tumoral MSI, sera déterminée en fonction de l’histoire familiale.
La présence d’une mutation d’un gène MMR chez une femme
atteinte de cancer de l’endomètre ou chez un apparenté indemne de
cancer conduit, selon les recommandations françaises actuelles, à la
réalisation d’une coloscopie tous les 2 ans. Il n’existe pas de recommandation spécifique sur le plan utérin, c’est-à-dire pas de modalité
particulière de traitement ou de prévention du cancer de l’endomètre.
Toutefois, les recommandations françaises de prévention du cancer
de l’endomètre dans le cadre du syndrome HNPCC sont susceptibles
d’être modifiées après l’évaluation des différentes études en cours, portant notamment sur l’utilité de l’échographie ou de l’hystéroscopie.
375
FAJAC
Résumé
Le cancer de l’endomètre d’origine génétique est généralement observé dans le cadre
du syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer), initialement
décrit comme syndrome de prédisposition héréditaire au cancer colorectal non polyposique. Le syndrome HNPCC est dû à une mutation constitutionnelle délétère d’un des
gènes MMR (Mismatch repair) et associé à un phénotype particulier des cellules tumorales, dit d’instabilité des microsatellites (MSI). L’optimisation des critères diagnostiques du syndrome HNPCC qui comprend plusieurs types de cancer (côlon, rectum,
endomètre, intestin grêle, vessie et voies urinaires, ovaire, voies biliaires et estomac) a
fait l’objet de plusieurs réunions de consensus internationales (critères d’Amsterdam
I et II, critères de Béthesda).
Le risque de cancer de l’endomètre d’une femme porteuse d’une mutation d’un gène
MMR est d’environ 30 à 40 %. Quant au risque de cancer colorectal, il est moins élevé
chez la femme que chez l’homme, d’environ 30 à 40 % et 70 à 80 % respectivement.
L’intérêt de l’identification d’une mutation d’un gène MMR est la prise en charge
adaptée à ces niveaux de risque.
Les recommandations françaises actuelles ne préconisent pas de mesure particulière
au niveau utérin chez une femme porteuse d’une mutation d’un gène MMR et indemne
de cancer. Ces recommandations sont susceptibles d’être modifiées, l’intérêt de
l’échographie et de l’hystéroscopie avec ou sans biopsie dans le dépistage du cancer de
l’endomètre étant en cours d’évaluation. En revanche, au niveau colorectal, il est recommandé d’effectuer une coloscopie tous les 2 ans à partir de 20-25 ans chez un sujet porteur d’une mutation d’un gène MMR. Le traitement du cancer de l’endomètre dû à une
mutation d’un gène MMR n’est pas différent de celui du cancer sporadique.
Mots clés : cancer de l’endomètre, HNPCC, gène MMR, instabilité des
microsatellites (MSI)
376
CANCER DE L’ENDOMÈTRE
:
QUAND DEMANDER UNE ENQUÊTE ONCOGÉNÉTIQUE
?
Bibliographie
[1] Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, Lynch
HT. The international collaborative group on
hereditary non-polyposis colorectal cancer
(IPG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991;
34:424-425.
[2] Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch
HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the international
collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 1999;116:1453-1456.
[3] Rodrigues-Bigas MA, Boland CR,
Hamilton SR, Henson DE, Jass JR, Meera Khan
P, Lynch H, Perucho M, Smyrk T, Sobin L,
Srivastava S. A National Cancer Institute workshop on hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome : meeting highlights and Bethesda
guidelines. J Natl Cancer Inst 1997;89:1758-1762.
[4] Umar A, Boland CR, Terdiman JP,
Syngal S, de la Chapelle A, Rüschoff J, Fishel R,
Lindor NM, Burgart LJ, Hamelin R, Hamilton
SR, Hiatt RA, Jass J, Lindblom A, Lynch HT,
Peltomaki P, Ramsey SD, Rodriguez-Bigas MA,
Vasen HF, Hawk ET, Barrett JC, Freedman AN,
Srivastava S. Revised Bethesda Guidelines for
hereditary nonpolyposis colorectal cancer
(Lynch syndrome) and microsatellite instability.
J Natl Cancer Inst 2004;96:261-268.
[5] Fishel R, Lescoe MK, Rao MR,
Copeland NG, Jenkins NA, Garber J, Kane M,
Kolodner R. The human mutator gene homolog
MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer. Cell 1993;75:1027-1038.
[6] Bronner CE, Baker SM, Morrison PT,
Warren G, Smith LG, Lescoe MK, Kane M,
Earabino C, Lipford J, Lindblom A et al.
Mutation in the DNA mismatch repair gene
homologue hMLH1 is associated with hereditary non-polyposis colon cancer. Nature 1994;
368:258-261.
[7] Miyaki M, Konishi M, Tanaka K,
Kikuchi-Yanoshita R, Muraoka M, Yasuno M,
Igari T, Koike M, Chiba M, Mori T. Germline
mutation of MSH6 as the cause of hereditary
nonpolyposis colorectal cancer. Nat Genet
1997;17:271-272.
[8] Nicolaides NC, Papadopoulos N, Liu B,
Wei YF; Carter KC, Ruben SM, Rosen CA,
Haseltine WA, Fleischmann RD, Fraser CM et
al. Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature
1994;371:75-80.
[9] Dunlop MG, Farrington SM, Carothers
AD, Wyllie AH, Sharp L, Burn J, Liu B, Kinzler
KW, Vogelstein B. Cancer risk associated with
germine DNA mismatch repair gene mutations.
Hum Mol Genet 1997;6:105-110.
[10] Aarnio M, Sankila R, Pukkala E,
Salovaara R, Aaltonen LA, de la Chapelle A,
Peltomäki P, Mecklin JP, Järvinen HJ. Cancer
risk in mutation carriers of DNA-mismatchrepair genes. Int J Cancer 1999;81:214-218.
[11] Quehenberger F, Vasen HF, van
Houweligen HC. Risk of colorectal and endometrial cancer for carriers of mutations of the
hMLH1 and hMSH2 gene: correction for ascertainment. J Med Genet 2005;42:491-496.
[12] Vasen HF, Wijnen JT, Menko FH,
Kleibeuker JH, Taal BG, Griffioen G, Nagengast
FM, Meijers-Heijboer EH, Bertario L, Varesco L,
Bisgaard ML, Mohr J, Fodde R, Meera Khan P.
Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation
analysis. Gastroenterology 1996;110:1020-1027.
[13] Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton
SR, Sidransky D, Eshleman JR, Burt RW,
Meltzer SJ, Rodriguez-Bigas MA, Fodde R,
Ranzani GN, Srivastava S. A National Cancer
Institute Workshop on Microsatellite Instability
for cancer detection and familial predisposition:
development of international criteria for the
determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res 1998;58:5248-5257.
[14] Olschwang S, Bonaïti C, Feingold J,
Frébourg T, Grandjouan S, Lasset C, LaurentPuig P, Lecuru F, Millat B, Sobol H, Thomas G,
Eisinger F. Identification et prise en charge du
syndrome HNPCC (hereditary non polyposis
colon cancer), prédisposition héréditaire aux
cancers du côlon, du rectum et de l’utérus. Bull
Cancer 2004;91:303-315.
[15] Lecuru F, Metzger U, Scarabin C, Le
Frère Belda MA, Olschwang S, Laurent-Puig P.
Hysteroscopic findings in women at risk of
HNPCC. Results of a prospective observational
study. Fam Cancer 2007;6:295-299.
377