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Epreuve du CSP (Certificat de Synthèse Pharmaceutique) – DFASP1 et
DFASP2
Année universitaire 2014/2015
-23 mars 2015-
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Sujet CSP 2014/2015 n° 1 (n°15)
« LE PARACETAMOL »
1 –Quelles sont les fonctions chimiques présentes dans la molécule ?
2- A partir de quel composé commercial peut-on envisager la préparation de cette molécule ?
Donner la structure et le nom de ce composé commercial.
3 – Propriétés pharmacologiques et indications
4 – Comment appelle-t-on les récepteurs impliqués dans la perception de la douleur ? S’agit-il
de récepteurs à adaptation rapide ?
5 – Comment est-il possible d’évaluer les douleurs ?
6 – Posologies quotidiennes maximales recommandées (adultes, enfants)
7 – Pharmacocinétique : Quelle est la voie métabolique mineure du paracétamol ? Quel est le
métabolite obtenu ? Comment est-il lui-même métabolisé ? Comment ce métabolite peut il
s’avérer cliniquement toxique ?
8 – Toxicologie hépatique : Quelle dose est associée à un risque de survenue d’une hépatite
cytolytique chez l’enfant de 10 à 20 kg ?
9 – Quelle molécule peut-être utilisée comme antidote lors de cette intoxication ?
2
10 – Pour quelles raisons les sujets éthyliques sont plus à risque de développer une hépatite
cytolytique lors de la prise de paracétamol ?
11 – Les comprimés orodispersibles : définition, principaux intérêts, différences essentielles
avec les comprimés sublinguaux ?
12 – On propose une méthode de dosage par chromatographie pour le contrôle de
l'uniformité de teneur des comprimés. Quel détecteur vous parait plus adéquat ? Justifier. A
quelle loi obéit la quantification proposée ? En donner la formule
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Sujet CSP 2014/2015 n° 2 (n°16)
« PEAU ET CORTICOIDES »
1. Nommez les 4 types cellulaires présents au niveau de l’épiderme. Lequel sera responsable
de la réponse immune primaire observée lors d’un eczéma ?
2. Concernant les corticoïdes, à partir de la formule de l’hydrocortisone ci-dessous, citer 1
modification structurale permettant d’augmenter l’activité glucocorticoïde et 1 modification
structurale permettant l’augmenter l’activité minéralocorticoïde ?
O
OHH
O
O
H
HOO
O
O
O
O HH
hydrocortisone
3. Du fluticasone propionate (Flixovate 0,05% crème) est prescrit à un patient présentant de
l’eczéma. Cette spécialité est inscrite sur la liste I et présente un SMR de niveau important.
Que signifient les termes soulignés ? Quelles sont les modalités de prescription et de
remboursement de tels médicaments ?
Cette spécialité contient comme excipients :
• paraffine liquide
• isopropyle myristate
• alcool cétostéarylique
• macrogol 1000 monocétyléther
• propylène glycol
• imidurée
• phophate disodique dodécahydrate
• citrique acide monohydrate
• eau purifiée
4. Qu’est-ce qu’une crème d’un point de vue galénique ? Au vu de cette composition,
pourquoi peut-on dire qu’il s’agit d’une crème ?
5. Comment détermineriez-vous le nombre optimal d’expériences à réaliser afin de
déterminer quelle est la composition optimale de cette spécialité, c’est-à-dire qui apporte le
meilleur confort d’utilisation (mesure quantitative) aux patients sachant que l’ensemble des
excipients doivent être présents ?
4
6. Quels facteurs propres à la peau peuvent intervenir sur la pénétration cutanée ? Expliquer
7. Quel traitement complémentaire à but préventif, éducatif et curatif peut être proposé
dans le cas d’un eczema atopique ? Quels sont les soins généralement utilisés ?
Une étape de bioconversion peut être utilisée pour obtenir des corticoïdes. Elle consiste en la
biotransformation de la progestérone en 11α-hydroxyprogestérone par Rhizopus stolonifer
ou Rhizopus nigricans.
8. A quel type de microorganisme appartient le genre Rhizopus ?
9. Que signifie le terme de bioconversion ?
Connaissez-vous un autre exemple de bioconversion dans le domaine pharmaceutique ?
10. La Pharmacopée impose le contrôle de la quantité d’acétone présente dans la matière
première de la fluticasone. Celle-ci doit être inférieure à 1% m/m. Ce dosage s’effectue par
une technique de chromatographie en phase gazeuse avec une détection par ionisation de
flamme.
Donner le principe de ce mode de détection, et, si possible, les avantages et éventuellement
les inconvénients.
5
Sujet CSP 2014/2015 n° 3 (n°17)
« LA MALADIE DE PARKINSON»
1 – Décrire la physiopathologie de la maladie de Parkinson
2 – Parmi les régions cérébrales suivantes, 4 sont particulièrement impliquées dans le
contrôle de la motricité. Lesquelles? : Cervelet, cortex occipital, hypothalamus, striatum,
bulbe rachidien, amygdale, hippocampe, cortex frontal, substance noire.
3 – Quelle est la triade symptomatique de cette maladie ? Décrire chaque symptôme.
4 – Quelles sont les 3 stratégies thérapeutiques pouvant être adoptées dans le traitement de
la maladie de Parkinson ?
5 – Quelles sont les mécanismes d’action des molécules utilisées? Donner un exemple pour
chacun de ces mécanismes d’action
Un de vos patients, qui souffre de cette maladie, est traité par Modopar 62,5 gélule
(lévodopa 50 mg, bensérazide 12,5 mg).
6- Quelles sont les caractéristiques
pharmacodynamiques et pharmacocinétiques du
benzérazide ?
7- Quel est le but de cette association de substances actives ?
8 – Une autre spécialité associant lévodopa et bensérazide chlorhydrate est actuellement
commercialisée : Modopar® LP 125 gélule. Il s’agit d’une capsule gastro-flottante. Que
signifie « LP » ? Quel type d’excipient contient cette gélule pour assurer la flottaison ?
9 – Qu’appelle-t-on «la lune de miel » de la dopa-thérapie ? Quelle est sa durée moyenne ?
Par quoi est elle suivie ?
6
10 – Quelle nouvelle stratégie thérapeutique, encore à l’étude, apporte beaucoup d’espoir
pour le traitement de la maladie de Parkinson ?
Au cours d’une étude de pharmacocinétique, on cherche à déterminer la concentration
plasmatique de levodopa chez des patients traités par MODOPAR®. Une méthode HPLC est
développée utilisant une détection électrochimique précédée d’un processus de traitement
d’échantillon.
11- Concernant cette méthode
a. Quelle méthode d’étalonnage est à privilégier pour ce type de quantification ? La
Définir.
Les premiers résultats de quantifications apparaissent largement surestimés du fait de
l’existence de pics chromatographiques parasites au même temps de rétention que celui de la
levodopa.
b. Quel paramètre de validation de méthode est mis en cause ici ?
12- En gardant la technique HPLC, quelle amélioration pouvez-vous lui apporter afin de
corriger cette erreur ?
13. Citer au moins 2 déterminants étiologiques de la maladie de Parkinson
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Sujet CSP 2014/2015 n°4 (18)
« ANTIBIOTIQUES : CIPROFLOXACINE»
Voici la formule de la ciprofloxacine chlorhydrate dihydratée.
1. La ciprofloxacine présente 2 pKa, situés respectivement à 5,76 pour la fonction acide
carboxylique et à 8,06 pour l’amine protonée. Quel nom porte la forme ionique majoritaire
de la ciprofloxacine en milieu physiologique de pH = 7,4.
2. A quelle classe pharmacothérapeutique appartient la ciprofloxacine ?
3. Décrire son mécanisme d’action. Préciser le type d’activité bactéricide par rapport aux βlactamines.
4 . La pharmacopée impose le contrôle des impuretés de la matière première par
chromatographie liquide avec une détection par à 278 nm.
a. Dans quel domaine de longueur d’onde se situe-t-on ?
b. Afin de valider le système chromatographique, la résolution minimale entre les
impuretés B et C est de 1,3. Quelle est la définition de la résolution en
chromatographie et la valeur limite ? Un schéma est le bienvenu
5. En termes de relations structure-activité, quelle(s) fonction(s) chimiques est (sont)
indispensable(s) à l’activité biologique de la ciprofloxacine.
Le RCP précise, dans la partie pharmacocinétique,
« Après administration d'une dose orale de 500 mg toutes les 12 heures, l'aire sous la courbe
(AUC) de la concentration sérique en fonction du temps obtenue est équivalente à celle
observée après une perfusion intraveineuse d'une heure de 400 mg de ciprofloxacine toutes
les 12 heures. »
6. Définir le terme de biodisponibilité absolue
8
7. Dans ce cas, calculer la biodisponibilité absolue de la ciprofloxacine. Préciser la formule
utilisée.
8. Citer un effet indésirable majeur lié à l’utilisation des quinolones
9. Différentes spécialités à base de ciprofloxacine sont commercialisées et parmi celles-ci, on
trouve des comprimés pelliculés. Qu’est-ce qu’un comprimé pelliculé. Citez au-moins 1 raison
essentielle pour laquelle on peut être amené à réaliser un pelliculage ?
10. En 2011, Batard et al rapportent dans une étude publiée dans la revue Médecine
thérapeutique que d’après les données du réseau MedQual (prélèvements faits dans des
laboratoires d’analyse médicale non hospitaliers de l’Ouest de la France) indiquent que le
taux de résistance d’ Escherichia coli aux quinolones est passé de 11 % à 16 % entre 2004 et
2010. Que pouvez-vous proposer comme test statistique pour généraliser ces résultats
obtenus au reste de la France
11. La ciprofloxacine peut être utilisée contre deux bactéries différentes : Escherichia coli et
Pseudomonas aeruginosa. Quelle différence faîtes-vous concernant l’efficacité thérapeutique
de cette molécule vis-à-vis de ces deux bactéries?
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Sujet CSP 2014/2015 n° 5 (19)
«L’AMIBIASE»
1- Définir l’amibiase en précisant le nom de l’agent pathogène.
2- Décrire le cycle et les formes cliniques observables en précisant, si possible, les
complications
3- Quels sont les 3 symptômes principalement observés lors d'un syndrome
dysentérique?
Le diagnostic de l’amibiase intestinale aiguë repose sur une technique de référence qui
consiste en un examen parasitologique des selles. En cas de négativité, il est possible de
recourir à d’autres techniques (recherche d’antigène adhésine dans les selles par ELISA), voire
PCR pour certains laboratoires.
4- Définir et expliquez le principe de la PCR.
5- Listez les différents composés nécessaires à la réaction et, si possible, leur rôle
respectif
Monsieur D. est admis aux urgences pour de fortes douleurs à l’hypochondre droit, une forte
fièvre, une hépatomégalie. Au cours de l’interrogatoire Monsieur D. précise qu’il est revenu
du Laos il y a 1 mois et qu’il souffre par intermittence de diarrhées.
Le bilan biologique effectué aux urgences est le suivant :
- Frottis sanguin et goutte épaisse : négatifs
- Sérologie de l’amibiase : positive
- Vitesse de sédimentation : 65 mm à la 1ère heure ( N 2-5 mm pour un homme)
- CRP : 120 mg/L CRP: N <5 mg/L)
- Globules blancs : 15 G/L (N : 4 à 10 G/L)
- Formule sanguine : Polynucléaires neutrophiles 12 G/L lymphocytes 2 G/L,
Monocytes 0.9 G/L, Polynucléaires éosinophiles : 0.1 G/L. (Polynucléaires neutrophiles
N : 2 à 7.5 G/L), lymphocytes N : 1 à 4 G/L, Monocytes N : 0.2 à 1 G/L, Polynucléaires
éosinophiles N : 0.04 à 0.5 G/L)
6- Quel est le stade de la pathologie au vu des symptômes cliniques?
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7- Pouvez-vous expliquer ce bilan biologique ? Précisez en quoi la sérologie est
importante.
Le traitement de Monsieur D. repose sur un amoebicide diffusible de la famille des nitro-5imidazole : métronidazole et ses dérivés puis d’un amoebicide de contact (Tilbroquinol +
Tiliquinol)
Des spécialités contenant l’une ou l’autre de ces substances actives se présentent sous la
forme de gélules.
8- Après avoir donné un synonyme de « gélule », vous citerez un diluant couramment
utilisé pour la réalisation de gélules. Précisez également l’excipient de base des
enveloppes de gélules.
La prescription du métronidazole est de 1,5 g par 24h sous forme de comprimé de Flagyl 500
mg 3 fois par jour. D’après son RCP, sa demi-vie est de 8h environ et sa clairance totale ClT =
3,465 L.H-1. On rappelle que : Cl tot = Kel x Vd.
9- Avec les données disponibles, vous est-il possible de calculer le volume de distribution
du métronidazole ? Comment procédez-vous ? Justifiez la formule sur la base des
grandeurs représentées par les différents paramètres.
10- Quelle valeur de Vd obtenez-vous et que pouvez-vous en conclure sur la distribution
du métronidazole?
11- On propose une méthode de dosage par HPLC pour le contrôle de l'uniformité de
teneur en métronidazole (formule ci-dessous) des comprimés. Quel détecteur simple
vous paraît le plus adéquat ? Justifier.
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Sujet CSP 2014/2015 n° 6 (n° 20)
«PATHOLOGIE RENALE»
Un homme de 54 ans pesant 70 kg atteint d’une pathologie rénale chronique, une
polykystose rénale, et qui refuse de se faire suivre par son médecin généraliste, réalise un
bilan biologique au cours d’une visite à la médecine du travail :
Ce bilan met en évidence une augmentation de la créatininémie, une anémie, une
hypocalcémie et hyperphosphorémie.
1. Expliquer l’étiologie des anomalies observées sur ce bilan biologique
2. Quel sont les risques cliniques si ces anomalies ne sont pas prises en charge ?
3. Comment prévenir l'ostéodystrophie rénale? Donner la nature des stratégies
thérapeutiques et, si possible, un exemple de spécialité pour chacune d’entre
elles.
4. Comment évaluer biologiquement, par un calcul, le stade de l’insuffisance rénale
chronique ? Donner le nom du paramètre recherché et le nom de la méthode de
calcul.
5. Enumérer les 4 stades d’insuffisance rénale chronique, déterminés à l’aide de ce
calcul.
6. Légender le schéma suivant :
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7. Quel est le métal lourd qui peut induire une ostéomalacie suite à une exposition
chronique ? Pourquoi ?
8. Le traitement du patient comporte de l’EPO. Que signifie cette abréviation ? Par
quelle technique est produite ce biomédicament ?
9. Pourquoi classe-t-on l’EPO dans les facteurs de croissance ?
10. Pourquoi est-elle prescrite dans le cas d’une IRC ?
11. Dans le domaine des intoxications fongiques, certains champignons sont capables
d’entraîner une insuffisance rénale chronique. De quels champignons s’agit-il
(famille et principale espèce mortelle)? Comment nomme-t-on ce syndrome ?
12. Dans un article sur les Intoxications par les cortinaires (Analyse des cas de la
littérature), publié en 2001 dans la revue Néphrologie, par Saviuc Ph et al,, les
auteurs rapportent 18 cas d’intoxications répétées aux champignons sur
plusieurs repas sur 82. En se basant sur ces données (sans faire de calculs
supplémentaires mais en indiquant ce qu’il conviendrait de faire), que peut-on en
déduire d’un point de vue statistique sur la population des intoxiqués ?
13. Citez la classe de médicaments la plus fréquemment responsable d’événements
de néphrotoxicité. Précisez, au sein de cette classe, la famille chimique la plus en
cause et un facteur de risque associés.
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Sujet CSP 2014/2015 n° 7 (n° 21)
« FOIE ET HEPATITE »
Un patient, ancien usager de drogues par voie IV, souffre d'hépatite C chronique.
1. Citez 5 grandes voies métaboliques dans lesquelles le foie joue un rôle majeur, en précisant
les voies concernées.
2. Comment définit-on une hépatite?
3. Quels critères biologiques permettent le diagnostic d'une hépatite virale?
4. Connaissez-vous les caractéristiques virologiques principales de ce virus de l'hépatite C? A
quelle famille appartient-il ?
5. Commenter ce bilan biologique hépatique :
ASAT > 2 X normale
ALAT > 3 X normale
Bilirubine totale : normale
Bilirubine libre et conjuguée normales
Gamma-GT et phosphatase alcaline (PAL) : normales
lectrophorèse des protéines sériques : hypoalbuminémie et bloc béta-gamma
Protides totaux : abaissés
TP : abaissé
Facteur V : abaissé
6. Quel type d’enzymes sont l’ALAT et l’ASAT ? Quelles réactions catalysent-elles ?
7. Qu’est ce que l’albumine ? (localisation, source et principales fonctions physiologiques)
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8. Parmi les médicaments suivants, lesquels sont susceptibles de provoquer des hépatites
cytolytiques aiguës ? Quel est le mécanisme en jeu ?
AINS, acide valproïque, alpha-méthyldopa, isoniazide, voriconazole.
9. Quelles doses de paracétamol sont associées à un risque d’hépatite cytolytique chez
l’adulte ?
10. Quelles doses de paracétamol sont associées à un risque d’hépatite cytolytique chez
l’enfant ?
11. Dans une étude publiée dans Gastroentérologie Clinique et Biologique en 2003 :
« Epidémiologie et prise en charge de l’infection par le virus de l’hépatite C dans la Région
Poitou-Charentes », Blanchet et al. ont présenté les principales caractéristiques des sujets
ayant une infection par le virus de l’hépatite C nouvellement dépistés en 1997 et en 2000
dont le pourcentage de sujets également infecté par le virus de l’hépatite B. Quelle méthode
statistique devrait-on utiliser pour comparer les pourcentages de sujets infectés par les virus
des hépatites B et C obtenus en 1997 et 2000 ?
12. Citer deux critères pour qu’une maladie soit inscrite sur la liste des Maladies à Déclaration
Obligatoire (MDO) ? Quelle(s) hépatite(s) est(sont) actuellement inscrite(s) comme MDO ?
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Sujet CSP 2014/2015 n° 8 (n° 22)
«TROUBLE ENDOCRINIEN»
Madame L., 56 ans, vient d’arrêter un traitement hormonal de la ménopause pris
durant 4 ans. Dans les semaines qui suivent, des sueurs surviennent. Elle consulte au bout de
3 mois, signalant à cette occasion un amaigrissement récent (3 Kg), une sensation de chaleur
permanente et une tendance dépressive.
Elle ne prend aucun traitement, n’a pas d’antécédent médicochirurgical et ne fume pas.
A l’examen clinique, il est noté un poids corporel de 58Kg pour une taille de 1,67m. La
pression artérielle est de 130/80 mm Hg et la fréquence cardiaque de 105
battements/minute, irrégulière. Devant la symptomatologie, le clinicien demande un dosage
de TSH et de thyroxine (T4) libre.
Par ailleurs, l’examen cardiologique de la patiente révèle une fibrillation auriculaire.
Les résultats des analyses biologiques sont les suivants :
-TSH < 0,01 mUI/L (N 0,3 à 6 mUI/L);
-T4 libre à 48 pmol/L (N 10 à 26 pmol/L);
-anticorps anti-R-TSH à 8 UI/L (N < 1).
1. De quelle pathologie souffre Madame L. ?
2. Quels sont les arguments cliniques, décrits dans cette observation, en faveur de ce
diagnostic ?
3. Quel type de rythme va-t-on trouver sur l’électrocardiogramme ?
4. Expliquer le bilan biologique observé pour Mme L.
5. En conditions physiologiques, la thyroïde est une glande volumineuse, capable
d’emmagasiner des hormones thyroïdiennes en grande quantité. Sans nouvelle synthèse,
cette glande contient ainsi assez d’hormones pour assurer un état euthyroïdien pendant une
durée importante : laquelle ?
6. Quelle est la localisation cellulaire des récepteurs aux hormones thyroïdiennes ?
7. Quel traitement sera mis en place chez Mme L. pour corriger la pathologie dont elle souffre
(en question 1) ? Donnez 1 exemple et indiquez son mécanisme d’action.
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Le traitement habituel des manifestations cardiovasculaires de cette pathologie repose sur
les bêtabloquants type propranolol. A ce traitement est ajouté Lovenox® (énoxaparine
sodique), puis relais par Préviscan® (fluindione). La mesure de l’INR est faite.
8. Concernant l’INR,
a. Que signifie INR, quelle est sa formule ?
b. Connaissez-vous la valeur d’INR qui doit être atteinte ?
c. A quelle fréquence mesure-t-on l’INR ?
9. Comment doit être instauré le traitement par Previscan® ? (dose initiale et horaire de prise,
délai de réalisation du contrôle de l’INR). Une dose de charge est-elle recommandée ?
10. En cas d’hémorragie grave chez un patient sous Previscan®, quels sont les 2 antidotes
préconisés ?
11. Citez les 2 propriétés du propranolol qui expliquent qu’il soit considéré comme une des
molécules les plus toxiques de sa classe pharmacologique lors d’une intoxication aiguë ?
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