Cancer du sein métastatique: Stratégies thérapeutiques

ACTUALITÉ
Pr. Y.Beldjilali et Pr. L. Djellali
Service Oncologie Médicale
CHU Oran
Cancer du sein métastatique:
Stratégies thérapeutiques
7500 cas de cancer du sein sont
enregistrés, chaque année, en Algérie,
avec environ 2500 décès. La grande
majorité de décès, par cancer du sein,
est due à l’apparition de métastases.
Le cancer du sein métastatique,
également appelé cancer avancé, ou
cancer en phase IV, est un cancer qui
s'est propagé de son lieu d'origine
(tumeur primitive) à une nouvelle partie
du corps. 5 à 10% des cancers du sein
sont, d’emblée, métastatiques; 20 à
30% des cancers du sein précoce, sans
envahissement ganglionnaire et 70 %,
avec envahissement ganglionnaire,
évoluent vers le stade métastatique.
La plupart des rechutes locorégionales
et métastatiques surviennent pendant
les cinq premières années. Au stade
métastatique la médiane de survie est
de 24 à 36 mois, avec des extrêmes
allant de quelques mois, à une dizaine
d’années. Les métastases sont plus
fréquentes dans les grosses tumeurs,
les tumeurs de haut grade (grade III)
et chez la femme jeune; mais, il existe
des facteurs biologiques, liés à la
tumeur, qui expliquent la survenue de
métastases, à partir de tumeurs même
infra centimétriques. La dissémination
se fait, le plus souvent, aux os, au foie,
au poumon, à la peau et au cerveau. A ce
moment-là, il est d’une gravité accrue.
LE DIAGNOSTIC: Le diagnostic de l’extension métastatique, soupçonné par
la clinique, est étayé par les examens
radiologiques. Le bilan d’extension radiologique doit comporter: un scanner
thoraco-abdomino-pelvien, une scintigraphie osseuse, un scanner cérébral
si nécessaire, ou une tomographie par
émission de positons (TEP), qui utilise
un traceur du métabolisme glucidique,
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s’accumulant plus dans les cellules
cancéreuses que dans les cellules
saines. Ces bilans serviront, aussi,
pour l’évaluation de la réponse aux
traitements.
LES FACTEURS PRÉDICTIFS: une fois
le diagnostic de métastase confirmé,
une biopsie de la métastase est réalisée, chaque fois que possible, à la
recherche des facteurs prédictifs
d’hormonosensibilité: RH+ et de thérapie ciblée: HER2+ surtout s’il s’agit
de maladie métastatique agressive et
de tumeur primitive HER2-. En effet,
des différences de statut HER2 ont été
décrites, entre la tumeur primitive et
des sites métastatiques métachrones,
dans 28.6% des cas et dans d’autres
études, des taux de discordance de
13,6% et 33% ont été constatés, entre
la tumeur initiale et la récidive (1,2).
Dans 2/3 des cas, les cellules tumorales présentent, à leur surface, des
récepteurs hormonaux RE (récepteur
d’œstrogène), RP (récepteur de progestérone), sur lesquels les hormones
sexuelles (progestérone et œstrogène)
viennent se fixer. Ces hormones activent le développement de la tumeur.
C'est ce qu'on appelle un cancer "
hormono-dépendant. La positivité des
récepteurs hormonaux est un facteur
prédictif de réponse à l’hormonothérapie. Un autre facteur prédictif important, cette fois à la thérapie ciblée,
est l’HER2 (Human Epidermal Growth
Factor Receptor 2). 20% des cancers
du sein sont HER2+. L’HER2 est un
récepteur présent à la surface des cellules de la tumeur. Quand une cellule
possède des récepteurs HER2, elle
a une agressivité plus importante et
une facilité plus grande à disséminer.
Plus il y a de l’HER2, moins bonne est
la survie. C'est pour cela que des thérapies ciblées anti HER2+ ont été développées, dont le rôle est de bloquer
l'activité des récepteurs HER2.
LES FACTEURS PRONOSTICS: ils sont
essentiels pour décider de la conduite
thérapeutique. La stratégie thérapeutique à employer, en particulier le choix
entre les différents traitements, dépend
Tableau1: Les critères d’agressivité de la maladie métastatique (2)
Critères
Maladie agressive
Maladie non agressive
Symptomatologie
Symptomatique
Peu/Pas symptomatique
Evolution
Rapide
Lente
Délai de rechute
< 2 ans
> 2ans
Masse tumorale
Pluri métastatique
Pauci métastatique
Atteinte métastatique
Viscérale (foie, cerveau, poumon)
Non viscérale (os, partie molle)
ACTUALITÉ
de nombreux facteurs, dépendant à la
fois: de la patiente, de la tumeur et des
thérapeutiques antérieures. A partir de
ces facteurs pronostics, deux types de
maladies métastatiques sont à distinguer, quant à leur degré d’agressivité et
la stratégie thérapeutique à adopter.
TRAITEMENTS:
1. Objectifs du traitement: Au stade
métastatique, les deux objectifs du
traitement sont d'améliorer la qualité
de vie et de prolonger la survie. Les
traitements généraux (chimiothérapie,
hormonothérapie thérapie ciblée) sont
prépondérants, mais les thérapeutiques locales (radiothérapie, chirurgie)
tiennent une place importante.
2. La stratégie thérapeutique en situation métastatique: L’efficacité des thérapeutiques AntiHER2 (Trastuzumab,
Lapatinib) pour les tumeurs sur-exprimant HER2, en immunohistochimie et/
ou en hybridation in situ (FISH, CISH,
SISH), a bouleversé les choix des traitements et a imposé de distinguer deux
groupes de traitement, selon les RH et
l’HER2 et donc, pour établir l’arbre décisionnel, il semblerait logique, dans la
situation actuelle des choses, de choisir, comme premier facteur discriminant, le statut HER2, secondairement
l’agressivité de la maladie (Tableau1),
le statut des récepteurs hormonaux RE/
RP et les traitements antérieurs.
THERAPIES CIBLES ET CANCER DU
SEIN METASTATIQUE(1)
Le groupe de patientes HER2+, qui représentent 20% des cancers du sein, est
devenu un groupe de patientes pouvant
bénéficier d’une thérapie anti-HER2,
avec une réduction de 44% de risques
de décès, par rapport aux patientes à
HER2-.
On dispose de deux thérapies anti-HER2:
Le trastuzumab: (Herceptin®), est le
premier agent anti-HER2 développé.
C’est un anticorps monoclonal humanisé, de type IgG1, qui se lie à la partie
juxta-membranaire extracellulaire du
récepteur HER2. En monothérapie, les
taux de réponse varient entre 15 et 26%,
avec une durée médiane de survie de 9
mois et un bénéfice clinique (réponse
clinique, ou stabilisation de la maladie,
de plus de 6 mois), chez 36 à 48% des
patientes traitées.
Le lapatinib: (Tyverb®), est une petite
molécule, administrée par voie orale,
inhibant, de façon réversible, les domaines tyrosines kinases de HER1 et
HER2, inhibant, ainsi, les voies MAP
kinase et PI3K/AKT. En monothérapie,
le lapatinib a permis d'obtenir un taux
de réponse objective de 24% et un béné-
Fig1: Arbres décisionnels, pour la prise en charge du cancer du sein métastatique
Sein métastatique - 1ère ligne
Statut HER2
HER2+
HER2Profil évolutif clinique
Statut RH
RH+
RH-
Non
Agressive
Agressive
CHIMIO 1ère
RH+
Profil évolutif clinique
HORMONO 1ère
Non
Agressive
Herception
+ Hormono
(IA, TAM?)
Agressive
Herception
+ CT
Exposition ttt antérieur
(adj/néoadj)
PolyCT
1ère ligne
RHCHIMIO 1ère
Exposition
ttt antérieur
(adj/néoadj)
Mono séquentielle,
PolyCT?
fice clinique, au-delà de 6 mois, de 31%,
dans une étude de phase 2, portant sur
138 patientes HER2+ n'ayant jamais
reçu de trastuzumab.
1. Cancer du sein métastatique HER2 +
et RH+:
La moitié des tumeurs sur-exprimant
HER2, sont récepteurs hormonaux (RH)
positifs. L’efficacité de l’hormonothérapie est moindre, en cas de surexpression de HER2 (3,4). Cependant,
cette surexpression ne peut servir
d’argument, pour choisir une hormonothérapie plutôt qu’une autre. Rares
sont les patientes chez qui ce type de
stratégie (thérapie antiHER2 associé
à l’hormonothérapie) peut être envisagé en première ligne, car les critères
d’évolutivité et la présence, fréquente,
de localisations viscérales agressives,
feront, souvent, préférer une association à la chimiothérapie. En cas d’indication d’hormonothérapie, chez la
femme ménopausée, l’association d’un
Anti-HER2 à un anti-aromatase (Letrozole, anastrozole, exémestane) est
l’indication. L’association trastuzumab
- anastrozole améliore la médiane de
survie, sans progression (4.8 mois vs
2.4 mois, HR = 0,63, IC95% 0,47-0,84,
p=0,0016), le taux de réponse (20,3% vs
6,8%, p=0,018), de même que le bénéfice clinique (42,7% vs 27,9%, p=0,026).
La combinaison trastuzumab – létrozole, en 1ère ou 2ème ligne métastatique, permet d’obtenir des réponses
durables (supérieures à 1 an), chez
25% des patientes, dans une étude
de phase 2. En cas de progression, on
passe à une deuxième ligne de traitement, qui sera une thérapeutique AntiHER2, associée à une chimiothérapie
(Lapatinib+Capécitabine) (7).
Une étude de phase III (étude BOLERO-2, présentée au congrès de San
Antonio, 2012) a montré la supériorité
de l’association exémestane – évérolimus (inhibiteur du mTOR) à l’exémestane seul, avec un gain de 4,1 mois en
survie, sans progression, et un bénéfice
identique dans tous les sous-groupes
de patientes (5,6).
2. Cancer du sein métastatique HER2+
et RH-:
Plusieurs études ont montré que
la surexpression de L’HER2 était
un
facteur
d’hormono-résistance.
Toutefois, si on considère le traitement par chimiothérapie, le bénéfice du traitement est identique dans
les sous-groupes à RH+ et RH-.
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ACTUALITÉ
Dans ce groupe, il est nécessaire d’initier le traitement par le trastuzumab,
qui permet une augmentation de la
survie et des taux de réponse objective
de 23-24%. En 1ère ligne métastatique,
l’association trastuzumab – chimiothérapie type taxanes (Paclitaxel, Docétaxel) améliore le taux de réponse (50%
vs 32%, p<0,001), le temps jusqu’à progression (7 vs 5 mois, p<0,001) et la survie globale (25 vs 20 mois, p<0,05).
Il n’y a, donc, pas d’indication à réaliser
un traitement par trastuzumab monothérapie, en 1ère intention. En cas de
progression, les études de phase III publiées, à ce jour, plaident en faveur du
maintien d’une thérapeutique AntiHER2
(Trastuzumab), en changeant la chimiothérapie. Au-delà de la 2ème ligne de
traitement, plusieurs études observationnelles (étude Hérmine, ECGO 2005,
SABCS 2005, Jackish SABCS 2007) ont
montré que le Trastuzumab était utilisé
dans de multiples associations successives avec des survies médianes pouvant dépasser 4 ans (8).
La séquence idéale des associations à
utiliser avec le trastuzumab n’est pas
connue. Le choix de la chimiothérapie
doit tenir compte des traitements antérieurs et de leur toxicité, notamment
cumulative.
L’association trastuzumab et anthracyclines ne peut s’envisager, vu la toxicité
cardiaque (9,10).
Trastuzumab-DM1 (T-DM1): L'anticorps conjugué trastuzumab-emtansine (T-DM1) est le premier anticorps
couplé utilisant le trastuzumab, pour
délivrer, spécifiquement, un agent cytotoxique anti-microtubule le DM1 (DM1
= dérivé de la maytansine) aux cellules
sur-exprimant HER2. Ces deux entités
sont connectées par une liaison stable;
ce qui permet à l'immuno-conju-
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gué de combiner les caractéristiques
de chacun de ses composants.
Des études de phase III, en situation
métastatique, sont, actuellement, menées avec cette thérapie: L’étude EMILIA (T-DM1 versus capécitabine + lapatinib chez des patientes préalablement
traitées par trastuzumab), et l’étude
MARIANNE (T-DM1 versus T-DM1 +
pertuzumab versus taxane + trastuzumab, en 1ère ligne métastatique). Les
résultats ont confirmé la supériorité du
(T-DM1): il améliore, significativement,
la survie, sans progression et la survie
globale, chez des femmes atteintes de
cancer du sein HER2+, prétraitées par
trastuzumab –Taxanes. La médiane de
survie globale est passée de 25,1 mois
à 30,9 mois. C'est la première fois, depuis très longtemps, dans le cancer du
sein métastatique, qu'une telle différence de 5 mois, deux ans après le début de l'inclusion, a pu être constatée;
ce qui a conduit à arrêter, prématurément, l'essai et à proposer le traitement par T-DM1 à toutes les femmes.
La survie, sans progression, appréciée
par un clinicien indépendant de l'étude
s'est établie à 9,6 mois, dans le groupe
T-DM1, contre 6,4 mois, dans le groupe
comparateur. Le taux de réponse objective était, lui aussi, plus élevé dans
le groupe T-DM1 (43,6% contre 30,8
%) et les résultats de tous les objectifs
secondaires étaient, tous, en faveur de
l'immuno-conjugué. De plus le TDM1
s’est montré moins toxique qu'un traitement par lapatinib -capécitabine.
Cette étude laisse penser que, dans un
avenir plus ou moins long, certaines
femmes seront traitées, pour un cancer du sein, sans recours à la chimiothérapie systémique, tant le potentiel
des anticorps conjugués semble important (11).
Une autre étude de phase III, l’étude
CLEOPATRA (présenté au congrès
de San Antonio, 2012), a comparé au
traitement standard (TrastuzumabDocetaxel), un traitement combiné
associant le Pertuzumab (un nouvel
anticorps monoclonal) au Trastuzumab et une chimiothérapie (Pertuzumab-Trastuzumab-Docétaxel).
Les
résultats ont montré une amélioration
de 6,3 mois de la survie, sans progression. Celle-ci est, en effet, passée de
12,4 mois à 18,7 mois; soit, un allongement de 49%, associé à un gain en
survie globale (sauf dans le groupe de
métastases non viscérales).
La double inhibition HER2 (Trastuzumab) et HER3 (Pertuzumab) semble
devenir un nouveau standard, pour les
cancers HER2 + (12).
3. Le cancer du sein métastatique
HER2- et RH+:
Chez une femme ménopausée, La première ligne thérapeutique, chez une
patiente rechutant sous tamoxifène ou
à distance de la fin du traitement adjuvant, est un inhibiteur d’aromatase
(Létrozole, Anastrozole); compte-tenu
de la supériorité de cette classe thérapeutique, en première ligne métastatique. Dans le cas d’une rechute sous
inhibiteur d’aromatase, on peut opter
pour l’exémestane, dont l’efficacité,
après échec d’un inhibiteur d’aromatase non stéroïdien est démontrée; ou
passer au fulvestrant, dont l’efficacité
est comparable à celle de l’exémestane, ou au tamoxifène, qui est efficace
et demeure une option, après échec
des inhibiteurs d’aromatase.
Dans le cas particulier des femmes
non ménopausées, lorsqu’une hormonothérapie est indiquée, il est possible
d’ajouter au tamoxifène une suppression ovarienne, par agoniste LH-RH,
ce type d’association étant considéré
comme le schéma de référence, avant
la ménopause. Au-delà de la première
ligne d’hormonothérapie, les patientes
ayant eu un bénéfice clinique (réponse
objective, ou stabilisation supérieure à
6 mois) avec une première ligne d’hormonothérapie, ont une probabilité,
élevée, de répondre à une deuxième
ligne d’hormonothérapie; sauf, en cas
d’apparition de lésions viscérales évolutives.
Pour les lignes ultérieures d’hormonothérapie, les options sont difficilement
schématisables: fulves¬trant, passage
à un autre inhibiteur d’aromatase,
tamoxifène, voire progestatifs. En cas
ACTUALITÉ
de rechute sous tamoxifène, on peut
associer un IA à la suppression ovarienne; mais, cette attitude, bien que
répandue, n’est pas établie par des essais cliniques randomisés dans cette
population. Il n’est cependant pas rare
que les patientes ayant reçu des lignes
antérieures de chimiothérapie soient
rendues ménopausées par le traitement; en particulier, en cas de lignes
multiples, chez des patientes âgées de
plus de 40 ans (2,5).
4. Le cancer du sein métastatique
triple négatif: HER- et RE-/RPLa généralisation des analyses IHC
des RE, RP et HER2, nécessaires à la
définition du projet thérapeutique, a
permis de définir un groupe de tumeur
«triple négative»(RE-, RP- et HER2-),
représentant 10 à 17 % des cancers
du sein. Ces tumeurs sont, généralement, agressives, peu différenciées et
associées à un index mitotique élevé.
Leur pronostic est défavorable (3). Ce
groupe de patientes «triples négatives»
présente un problème thérapeutique
en soi, puisqu’il s’agit de patientes de
mauvais pronostic, pour lesquelles il
n’y a pas de traitement médical spécifique, en dehors de la chimiothérapie
conventionnelle (14).
5. Thérapie anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor):
Il existe une thérapie ciblée, non restreinte aux tumeurs, sur exprimant
l’HER2, ou exprimant les RH: C’est la
thérapie anti-angiogénique avec Bevacizumab (Avastin). L’association Bevacizumab, chimiothérapie type taxanes,
a permis une augmentation du taux de
réponse de 36%, versus 21%, pour la
chimiothérapie seule et une augmentation de la survie, sans progression,
de 11,8%, versus 5,9%, par rapport à la
chimiothérapie seule. En revanche, il
n’est pas noté de bénéfice, en terme de
survie globale et malheureusement,
du fait des traitements réalisés ensuite
et comportant un anti-angiogénique,
pour plus de 50% des patientes, il sera
difficile de confirmer le bénéfice de la
survie, sans rechute et la survie globale (13).
LA SURVEILLANCE POST-THÉRAPEUTIQUE:
Les consultations doivent être rapprochées, en moyenne tous les deux mois
et reposent sur l’examen clinique et
les examens para cliniques ciblés, en
attendant l’adaptation de leur calendrier au profil biologique de la tumeur.
CONCLUSION:
Le cancer du sein, métastatique, est
caractérisé par une vaste hétérogénéité clinique et thérapeutique, même au
sein d’un même sous-groupe ayant les
mêmes facteurs anatomo-cliniques:
pronostics de rechutes et prédictifs de
réponse aux traitements spécifiques
(chimiothérapie,
hormonothérapie,
thérapie ciblée). D’où l’intérêt d’un recours à l’analyse du profil génomique,
grâce à la technologie des micro-puces
biomoléculaires, dont l’apport en
pharmacogénétique bouleversera les
indications thérapeutiques, en identifiant des gènes, témoignant d’une
«non réponse» à une thérapie spécifique, permettant, ainsi, une bonne
personnalisation des traitements et
une réduction des toxicités, des coûts
et des résistances aux thérapeutiques
administrées, par défaut, de tests moléculaires
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