Poids de la génétique dans le risque de faire une MAI

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• Contexte
• Mécanismes de tolérance (rappels)
• Mécanismes impliqués en auto-immunité (rappels)
• Pourquoi la génétique ?
– Type d’études
– Anomalies révélées
• Exemples
– La maladie cœliaque
– La SEP
• Conclusion
- Maladie auto-immune : rupture des mécanismes de tolérance du système
immunitaire vis-à-vis de constituants de l'organisme (auto-antigènes) conduisant/
associé à un dysfonctionnement des (l’)organe(s) cible(s), combiné (ou non) à un
processus inflammatoire systémique.
- Évolution chronique, par poussées (succession d’épisodes d’agression et de
rémission).
- Exceptionnellement en relation avec un agent pathogène ou toxique identifié
(aujourd’hui) : maladies complexes
- Les traitements actuels ne peuvent, au mieux, que contrôler les poussées. Il est
rare qu'ils apportent la guérison (même si progrès +++ avec les biothérapies).
Élimination des cellules exprimant un récepteur
autoréactif de forte avidité pour les auto-antigènes
durant les étapes de maturation
(pour les LB : processus de révision du BCR)
Poids de l’immunité innée
Cellules régulatrices
(« contexte »)
Induction d’apoptose
Cytokines inhibitrices…
Récepteurs inhibiteurs
4
- Complément
- Récepteurs de
cytokines…
Système
immunitaire
HLA
MAI
Facteurs
génétiques
Facteur de susceptibilité
tissulaire (« fragilité »)
-
Facteurs
environnementaux
Infections
Œstrogènes
UV / Vit D
Médicaments
Microbiote
Tabac
Obésité
Pollution (métaux lourds…)
OncoHématologie
(Waldenstrøm)
PR (DR4)
Diabète (DR3)
Maladie cœliaque (DQ2)
Présentation d'Auto-antigènes
particuliers (PR et peptides citrullinés)
Mimétisme moléculaire
(Syndrome de Guillain barré)
HLA
Défaut d'élimination
Défaut d'éducation
des lymphocytes
Autoréactivité
pathologique
Défaut d'expression
du gène AIRE (APECED)
Cellules
dendritiques
Molécules régulatrices
(CTLA-4)
Agression tissulaire
chronique
Défaut de régulation
Cellules
Régulatrices
(CD4+CD25+)
Excès d'apoptose
Défaut d’élimination de
cellules en apoptose
Cytokines
(Lupus, SAPL)
TNF / IL-1 (PR)
INF (lupus)
Réponse immunitaire anormale vis-à-vis d'un antigène normal ou normalement exprimé
Réponse immunitaire normale vis-à-vis d'un antigène « anormal » ou anormalement exprimé (souffrance tissulaire )
Réponse immunitaire normale vis-à-vis d'un antigène normal mais « anormalement » contrôlée
protéine
1er type d’étude
Population saine
Maladie
monogénique
Jumeaux dizygotes
Jumeaux monozygotes
Mutations / Délétions
(gène, promoteur…)
Ségrégation familiale
DMG3
DMG2
« Disease Modifier Gene »
DMG1
Formes sévères,
modérées…
Disease susceptibility
gene
Pénétrance
variable
AIRE
•
•
•
•
•
•
FAS
Facteur de transcription
Expression au sein des cellules épithéliales thymiques
Conduit à l’expression (intrathymique = ectopique) d’auto-antigènes
Étape essentielle de la sélection négative des LT
Déficit = APS 1 (APECED)
Poly-endocrinopathie auto-immune (Hypoparathyroïdie, Insuffisance surrénale…)
Candidose cutanéo muqueuse
Souris MRL lpr/lpr : modèle murin de LES
Chez l’homme : Autoimmune LymphoProliferative Syndrome (ALPS) :
(lymphadénopathies, splénomégalie et cytopénies auto-immunes :
(Syndrome de Canale-Smith))
Défaut d’apoptose induit par FAS s’accompagnant d’une dérégulation de l’homéostasie
lymphocytaire (mutation des gènes TNFRSF6, FAS ligand et caspase-8 and caspase-10).
Augmentation de la population T TcR + CD4- CD8Chez la souris : mutation lpr : pénétrance variable des manifestations auto-immunes
rôle du CD72c
Étude d’association pangénomique
1er type d’étude
Population saine
Maladie
monogénique
Très large cohorte
de sujets sains
Ségrégation
familiale
Genome
Wide
Association Study
(étude d’association pangénomique)
Maladie
multigénique
Étude de nombreux
cas ± indépendants (n> 6 000)
GWAS : It’s an examination of many common genetic variants in different individuals to see if
any variant is associated with a trait. GWAS typically focus on associations between singlenucleotide polymorphisms (SNPs) and traits like major diseases.
Pourquoi ?
…
‐IL-18R
‐IL-1R
‐CCR1
‐CCR4
‐IL-12
‐CTLA-4
‐CD28
‐TLR7; TLR8
…
Risque « faible »
Immunité
Innée
Maturation
Mise en
place de la
réponse
adaptative
Différenciation
des effecteurs
IL-15 et IFN
Côlon
irritable
Population générale, prévalence = 1‰
Epigenetic
Environnement
Multiple
sclerosis
Genome allelic variants
Single nucleotide polymorphisms
Copy number variation
Insertion deleltion polymorphisms
Disease modifier genes
Disease susceptibility genes
Risque de développement de la maladie
entre frères et sœurs ~10%
Entre jumeaux :
monozygotes : 25% (selon la latitude)
: dizygotes : 3%
- Incidence de la latitude (gradient N/S)
- Incidence des migrations
- Incidence du mois de naissance
Novembre =  / mai = 
Allèle HLADRB1*1501 (RR et PP MS)
- High vulnerability (DRB1*15 homozygotes and DRB1*15–DRB1*08 heterozygotes)
- Moderate susceptibility (DRB1*03 homozygotes and heterozygotes)
- Resistance (DRB1*15–DRB1*14 heterozygotes).
DRB1*14 alleles would nullify the susceptibility effect of DRB1*15.
Modifier role for HLA-DRB5107,108
12 à 20 allèles à risque
MAI
HLA
non HLA
Subnetwork
OR faibles
[1,2 – 1,5]
Des allèles en commun (nombre
restreint)
- Confèrent le même risque
pour les 2 MAI
- Des susceptibilités opposées
Des allèles spécifiques
Mais concordance imparfaite de la pénétrance : part de l'environnent !
Pas seulement :
Événements génétiques post génomiques stochastiques ou programmés
- Réarrangements géniques
- Incorporation de séquences rétrovirales endogènes
- Mutations somatiques
- Interactions épistatiques (« disease modifier gene »)
...