Recommandations actuelles dans le traitement du cancer du pancréas

Chimiothérapie adjuvante des
adénocarcinomes pancréatiques
Bruno Buecher
Journée de printemps de la FFCD - Nantes - Juin 2006
Pourquoi un traitement (néo)adjuvant des cancers
pancréatiques opérables ?
Pronostic très péjoratif en dépit d’une exérèse « à visée curative »
Survie médiane : 12 à 20 mois; Survie à 1 an : 15-20 %
Facteurs pronostiques: • Taille tumorale
• Status ganglionnaire
• Marges (exérèse R0 vs R1)
• Grade histologique
Ne concerne qu’une petite proportion des cancers pancréatiques
Seulement 10 à 15% des cas sont accessibles à une exérèse
Nécessité d’améliorer le ttt des formes évoluées au plan loco-R
Récidives tumorales après exérèse à visée curative
• Très majoritairement (>90% des cas) au cours des 2 1ères années
• Fréquence des récidives locorégionales
Effectif
Griffin et al.
Récidives locorégionales*
Isolées n (%)
Total n (%)
26
5/26 (19,2)
19/26 (73,1)
74
6/74 (08,1)
64/74 (86,5)
78
26/78 (33%)
56/78 (71,8)
Cancer 1990
Westerdahl et al.
Hepatogastroenterol, 1993
Sperti et al.
World J Surg, 1997
* lit d’exérèse pancréatique; adénopathies; organes de voisinage
Les différentes modalités théoriques du traitement
« adjuvant » des adénocarcinomes pancréatiques
Traitement « néo-adjuvant »
Traitement « adjuvant »
RT-CT
RT-CT
CT
RT
CHIRURGIE
CT
RT
Les études de cohorte
Etude monocentrique prospective
Etude multicentrique rétrospective
Localisation céphalique
Age > 65 ans
n=174
Toute localisation
n=396
Facteurs pronostiques indépendants
• Marges de résection négatives
• Status N0
• Diamètre tumoral < 3 cm
• Diamètre tumoral < 2 cm
• Perte sanguine < 700 ml
• Grade histologique
• Traitement adjuvant (p=0,003)
• Traitement adjuvant (p=0,0002)
• Hôpital universitaire
• Bon niveau socioéconomique
Yeo et al. Ann Surg 1997; 225: 621-633
Lim et al. Ann Surg 2003; 237: 74-85
Essai de RT-CT adjuvante de l’EORTC
Adénocarcinomes pancréatiques céphaliques (55% de l’effectif) ou
ampullomes; Résection à visée curative (R0 ou R1)
Chirurgie exclusive (n=108)
®
Chirurgie +
5-FU CI
20 Gy
2 semaines
RT-CT
5-FU infusion IV continue
25 mg/kg/j (max: 1500 mg/j)
5-FU CI
2 semaines
(n=110)
20 Gy
2 semaines
Klinkenbijl et al. Ann Surg 1999; 230: 776-784
Essai de RT-CT adjuvante
de l’EORTC
Pancréas céphalique
Survie globale 2 ans:
51% (RT-CT) vs
41% (Chir) (p=0,099)
Survie globale médiane:
24,5 mois (RT-CT) vs
19,0 mois (Chir) (p=0,208)
Ampullomes
Survie globale 2 ans:
67% (RT-CT) vs
63% (Chir) (p=0,737)
 de bénéfice de la radio-chimiothérapie adjuvante
Klinkenbijl et al. Ann Surg 1999; 230: 776-784
Essai ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer)
Adénocarcinomes pancréatiques; Résection à visée curative (R0 ou R1)
Ø RT-CT
n=69
Groupe 1
CT
n=75
Groupe 2
Ø CT
n=73
Groupe 3
CT
n=72
Groupe 4
®
®
RT-CT
Ø CT
®
Groupes de comparaison:
 RT-CT (± CT; gpes 3 et 4) vs Ø RT-CT (± CT; gpes 1 et 2)
 CT (± RT-CT; gpes 2 et 4) vs Ø CT (± RT-CT; gpes 1 et 3)
Résultats « matures »:
237 DC / 289, soit 82%; Suivi médian des 52: 47 mois (33-62)
Neoptolemos et al. N Engl J Med 2004; 350: 1200-1210
Essai ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer)
Les schémas thérapeutiques
RT-CT
5-FU
20 Gy
5-FU
2 semaines
2 semaines
20 Gy
2 semaines
Leucovorine 20 mg/m2
5-FU bolus 425 mg/m2
CT
5-FU
M1
5-FU bolus
Dose unitaire 500 mg/m2
5-FU
5-FU
5-FU
5-FU
M2
M3
M4
M5
5-FU
M6
Neoptolemos et al. N Engl J Med 2004; 350: 1200-1210
Essai ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer)
Impact de la chimiothérapie adjuvante sur la survie
Survie médiane
(mois)
RR de décès
(IC95%; p value)
CT
Ø CT
20,1
15,5
0,71
(0,55-0,92; p=0,009)
SG à 2 ans (%)
40
30
SG à 5 ans (%)
21
08
Bénéfice de la chimiothérapie adjuvante
Neoptolemos et al. N Engl J Med 2004; 350: 1200-1210
Essai ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer)
Impact de la radio-chimiothérapie adjuvante sur la survie
Survie médiane
(mois)
RR de décès
(IC95%; p value)
RT-CT
Ø RTCT
15,9
17,9
1,28
(0,99-1,66; p=0,05)
SG à 2 ans (%)
29
41
SG à 5 ans (%)
10
20
Effet délétère de la radio-chimiothérapie adjuvante ?
Neoptolemos et al. N Engl J Med 2004; 350: 1200-1210
Essai ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer)
Les critiques & réserves méthodologiques
 [Publication initiale: « compilation » de 3 études]
 Modalité de la radiothérapie: schéma « split course »
 Absence de contrôle de qualité de la radiothérapie
 Choix de la chimiothérapie systémique: 5-FU bolus
 Résultats « surprenant » de la chimiothérapie
 Violations de protocoles
Traitement
«per-protocole »
n (%)
Pas
d’administration
n (%)
Violation des doses (RT)
ou du nbe de cycles (CT)
n (%)
RT-CT
90 (70)
11 (09)
27 (21)
CT
61 (50)
21 (17)
40 (33)
Neoptolemos et al. N Engl J Med 2004; 350: 1200-1210
Méta-analyse des essais randomisés de traitement
adjuvant des cancers pancréatiques
• 5 essais: ESPAC; EORTC; GITSG; NPCTG + essai japonais
• 939 patients (données individuelles pour 875 patients)
Survie médiane
(mois)
RR de décès
(IC95%; p value)
RT-CT
Ø RTCT
CT
Ø CT
15,8
15,2
19,0
13,5
1,09
(0,89-1,32; p=0,43)
0,75
(0,64-0,90; p=0,001)
SG à 2 ans (%)
30
34
38
28
SG à 5 ans (%)
12
17
19
12
Stocken et al. Br J Cancer 2005; 92: 1372-1381
Essai randomisé germanique de chimiothérapie adjuvante
Essai CONKO 001; groupe CAO/AIO
Survie sans récidive
médiane (mois)
Chirurgie seule n=177
14,2
®
p < 00,5
CT / gemcitabine*
n=179
07,5
*Gemcitabine: 1000 mg/m2 J1, J8, J15; J1 = J28; 6 mois
Neuhaus et al. Proc ASCO 2005; A4013
Quelle chimiothérapie systémique ?
Essai AURC - ESPAC 03
• Les cytotoxiques évalués
 5-FU bolus ? Infusionnel ?
 Gemcitabine ?
Chirurgie seule
®
Gemcitabine
5-FU/AF
• Les cytotoxiques ou associations en cours d’évaluation
 association 5-FU ou capécitabine + Gemcitabine
 association Gemcitabine + sel de platine
 docetaxel, …
• Les approches plus innovantes: thérapeutiques ciblées ?
 agents anti-EGFR: Erlotinib (TARCEVA®) ?
 agent anti-c-erb B2: trastuzumab (HERCEPTINE®)?, ….
Quid de la radio-chimiothérapie adjuvante ?
Etudes non
randomisées
Etudes
randomisées
RT-CT
CT
• Poursuite de l’évaluation nécessaire
 autres « schémas »
RT continue; autres cytotoxiques & autres modes d’administration
 autres « stratégies »:
CT
RT-CT
(Essai FFCD-EORTC)
CT
RT-CT
CT
• Non recommandable hors essai après une chirurgie R0
• Alternative possible à la chimiothérapie après une chirurgie R1
Essai ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer)
Effet du traitement adjuvant en fonction du type de résection: R0 ou R1
CT
Ø CT
nb évé/nb patients (%)
Risque relatif de décès
Chimiothérapie
Moindre efficacité de la chimiothérapie en cas de chirurgie R1
Le traitement néo-adjuvant
 Etudes de phase II disponibles
• Chimiothérapie pré(ou péri-) opératoire
5-FU ? Gemcitabine ? Gemcitabine + CDDP ?
• Radio-chimiothérapie concomitante
 Etudes de phase III en cours ou prévues
Préoccupations:
• Chirurgie différée
• « Surtraiter » des patients avec CP ou MH méconnues
laparoscopie pré-thérapeutique systématique?
Conclusion:
Les recommandations 2005 de la FFCD (hors essais)
 après chirurgie de type R0
Chimiothérapie: 5-FU + acide folinique (LV5FU2 ou LV5FU2s ?)
pendant 6 mois
 après chirurgie de type R1 ou R2
• Chimiothérapie: 5-FU + AF (LV5FU2 ou LV5FU2s ?) ± CDDP, ou
Gemcitabine
pendant 6 mois
• Radio-chimiothérapie concomitante ± chimiothérapie