Les syndromes de prédisposition héréditaire au cancer

Les syndromes de prédisposition héréditaire
au cancer
Irina Giurgea
Hôpital Henri Mondor
Les syndromes de prédisposition
héréditaire au cancer

Identification de nombreux gènes de prédisposition au
cancer

5 à 10% des cancers du sein et du colon sont associés à
un syndrome de prédisposition héréditaire au cancer

Transmission autosomique dominante d’une mutation
germinale d’un gène de susceptibilité

Tests génétiques chez les sujets atteints de cancer = cas
index

Si une mutation est identifiée, tout membre adulte de la
famille pourra connaître son statut génétique en
réalisant un test prédictif
médecine préventive
Le mécanisme général
• Pour un organisme pluricellulaire, le rythme de division doit
être contrôlé
• Ce contrôle de la prolifération est programmé
génétiquement
• La mutation d’un gène contrôlant cette prolifération peut
induire un cancer
1016 divisions cellulaires au cours de la vie
Taux de mutation spontané pour un gène par division : 10-6
1010 probabilités de mutations par gène!!!
Déséquilibre : divisions/mutations/réparations
 de moins en moins favorable au cours du temps (avec l’âge)
Les gènes cibles des cancers
Gènes impliqués dans
• la fidélité (précision de réplication, réparation de l’ADN)
• le contrôle de la division cellulaire
• la régulation de la mort cellulaire (apotose)
• la différenciation cellulaire
Croissance
incontrôlée (oncogènes)
Echappement
à l’apoptose
Perte de contrôle prolifération
(gènes suppresseurs de tumeurs)
Activation
de l’angiogénèse
Invasion tissulaire
et métastase
Perte de contrôle
de la réplication de l’ADN
Comment un cancer peut-il
être héréditaire?
Localisation des mutations
Tissu Somatique
Pas de transmission
à la descendance
Cancer spontané non héréditaire
Tissu Germinal
Transmission à
la descendance
Cancer héréditaire
Comment savoir que l’on a affaire à
un cancer héréditaire ?
• Cancer héréditaire
 établir si transmissibilité selon les lois
mendéliennes
• Enquêtes longues auprès des patients / leur famille
• On parle de prédispositions familiales à un cancer
• Cependant, le contexte génique environnemental et
extérieur jouera sur l’expression de l’allèle
responsable  la pénétrance
Diversité des présentations de
prédisposition aux cancers
Valeur du risque tumoral
 Nombre d’organes atteints
 Fréquence de l’atteinte tumorale dans la
population
 Mode de transmission : dominant, récessif,
polygénique, interactions gènes environnement
 Maladie associée

Situations évidentes de
prédisposition aux cancers
Risque tumoral élevé
 Atteinte multifocale
 Cancer rare dans la population
 Mode de transmission : dominant
 Maladie associée

Critères permettant retenir des tests
de prédisposition génétique aux
cancers dans la pratique médicale



Risques tumoraux étayés
Prise en charge du patient et des
apparentés à risque définie
Indications des tests définies : essentielle
pour les formes familiales de cancer
fréquent
Objectifs de la consultation de génétique
• Répondre à une personne s’interrogeant sur
l’origine de son histoire personnelle et familiale de
cancers
• Informer sur les risques tumoraux, en utilisant
les ressources de la génétique formelle et de la
génétique moléculaire :
- > risque élevé ou proche de celui de la
population générale
• Recommander une prise en charge adaptée
Première consultation de génétique
1/ Reconstitution de l’histoire personnelle et
familiale
2/ Est-on orienté vers un contexte de prédisposition
particulier ?
3 / Y-a-t’il d’emblée des recommandations de suivi ?
4/ Y-a-t ’il une indication de test moléculaire ?
5/ Choix du cas index
6/ Information sur les limites et les enjeux des tests
Deux types de test génétique
1/ Test du cas index
2/ Test d’un apparenté lorsqu’une mutation
a été identifiée
Test du cas index
1/ Long, car nécessité de cribler
l’ensemble du ou des gènes impliqués
2/ Signification limitée d’un résultat négatif
(pas de mutation identifiée)
+ Interprétation difficile d’une mutation faux-sens
3/ Étape limitante car si résultat négatif : pas de
test possible chez les apparentés
Test d’un apparenté
1/ Simple, basée sur la mutation identifiée
chez le cas index
2/ Résultats obtenus en quelques semaines
3/ Signification claire d’un résultat négatif
Décret n°2000-570 du 23 juin 2000 fixant les conditions de
prescription et de réalisation des examens des
caractéristiques génétiques d’une personne et de son
identification - Lois de Bioéthique
«Chez une personne asymptomatique mais présentant des
antécédents familiaux, la prescription d’un examen des
caractéristiques génétiques ne peut avoir lieu que dans le
cadre d’une consultation médicale individuelle effectuée par
un médecin œuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire
rassemblant des compétences cliniques et génétiques. Cette
équipe doit se doter d’un protocole de prise en charge et être
déclarée au ministre chargé de la santé. La personne doit être
informée des caractéristiques de la maladie recherchée, des
moyens de la détecter, des possibilités de prévention et de
traitement.»
Les syndromes de prédisposition héréditaire au
cancer

Les formes familiales de cancer
 Tumeurs rares :
 rétinoblastome
 néphroblastome
 carcinome médullaire de la
thyroïde
 Tumeurs fréquentes :
 cancer du sein
 cancer colo-rectal
 mélanome malin
Rétinoblastome
Rétinoblastome D, 12 mois
Rétinoblastome G, 14 mois
?
?
Rétinoblastome, 3 mois
Rétinoblastome, 2 ans
• tumeur rare de la rétine
• atteignant un enfant sur 20 000
Rétinoblastome
Dans 90% des cas : pas d’histoire familiale
• 60% cas unilatéraux, 30% cas bilatéraux
Dans 10% des cas : histoire familiale
• transmission dominante
(un des deux parents atteint dans l’enfance)
• le plus souvent atteinte bilatérale
• maladie précoce : diagnostic avant 12 mois
Génétique du Rétinoblastome
Modèle de Knudson, 1971

Deux altérations génétiques dans une cellule
de la rétine sont nécessaires (mais peut-être
pas suffisantes) à la transformation tumorale
Le modèle de Knudson, complété par Comings
Identification du gène RB1
Cas
isolé
1ère mutation
somatique
Lignée germinale:
Pas de mutation
Cas familial
2ème mutation
somatique
Clone cellulaire
1 allèle muté
Tumeur
2 allèles mutés
- Haute fréquence de
tumeurs multiples
et bilatérales
- Survenue précoce
2ème mutation somatique
Lignée germinale:
1 allèle muté
- Tumeurs unilatérales
- Survenue tardive
Tumeur
2 allèles mutés
Le gène RB1
• 27 exons
• 183 kb
• Épissage alternatif de l’exon 3
• Messager de 4.7 kb avec un cadre de lecture de 2.7 kb
• Conservé entre les espèces (Rat, souris, coq, fugu…)
A
B
NLS
Protéine pRB
•
•
•
•
Protéine nucléaire de 110 kDa
Expression ubiquitaire
Pocket proteins (p107, p130)
Inhibition de facteurs de transcription famille E2F
Classon, 2002
pRB inhibe l’expression génique par remodelage chromatinien
au niveau des régions promotrices des gènes
pRB : fonctions nombreuses
et complexes
> 100 protéines d’interaction
Classon, 2002
Gène RB1 : Pathologie moléculaire
Q344X
g.64414delA
W75X
g.2187insC
g.2168insG
Q176X
g.42006insAA
P20L
p
1
2
3
IVS01-2A>G
IVS02+3delA
4
R331X
g.64368delT
g.61756delT
R255X
R251X
R251X
R320X(6)
7
8
9
IVS08-10T>C
IVS05-1G>A
IVS06+1G>T (2)
IVS06+1G>A (2)
E313D
E313G
IVS09-1G>C
10
R787X (3)
g.162358delC
R455X (2)
g.76453delG
R445X (2)
R556X (2)
g.70270insA
g.70245delT
E545X
E466X
g.162032insG
E746X
Q563X
g.160832delG
g.160762delA
g.150005del4
g.156704del15
R467X (3)
12
13
IVS12+1G>T
16
17
18
19
20
22
23
25
IVS22-1delG
Del P-27 (5)
Del P-27
Del P-17 (2)
Del P- 6
Del P-2 (2)
Del 18- 27
Del 8
Del 2
Del 3 (2)
Del 19- 20
27
IVS24+1G>A
IVS21+1G>T (2)
IVS19+1delG
IVS19-2A>G
IVS15+17del21
IVS15-2A>G
21
IVS20+2del4
IVS17+5G>A
IVS14+1G>A
g.170380insT
S834X
Del 24- 27
Houdayer et al, 2004
RB1 : Présentations individuelles et familiales
 taux de mutations identifiées
Rb familiaux
> 95%
Rb bilatéraux
sporadiques
~ 80%
Rb unilateraux
sporadiques
15%
Rétinoblastome D, 12 mois
Rétinoblastome G, 14 mois
?
Rétinoblastome, 3 mois
Un risque sur deux de prédisposition
Si prédisposé, 90% de risque d’être atteint
Prise en charge des enfants à risque de
rétinoblastome
Fond d’œil (milieu spécialisé, sous anesthésie
générale dans la petite enfance)
• dès la première semaine de vie
• tous les mois -> 18 mois
• tous les 3 mois -> 4 ans
• tous les 6 mois -> 20 ans
Test génétique : recherche de la mutation RB1
• responsable chez le cas index
• puis chez l’enfant indemne
Si non porteur de la mutation identifiée dans la
famille : levée de la surveillance
Mutation du gène RB1
Délétion de 1 nucléotide en position 380
?
Cancer du sein
T foie, 80
T poumon, 70
T sein, 65
?
T col utérus, 40
T sein, 75
T ORL, 70
?
T côlon, 65
?
65 ans
T sein, 55
?
?
T sein, 54 T sein, 42
T sein, 45
T sein, 56
?
T sein, 36 T sein, 34
âgée 39 ans
T sein, 40
17q21
King, 1990
2cM
BCLC, 1993
BRCA1
Skolnick, 1994
BRCA2
13q12
Stratton, 1994
Stratton, 1995
Ub
 H2AX
SW1/SNF
Dommage de l ’ADN
BRG1
HDACs
BRCA1 : Fonctions
Remodelage de la chromatine
ATM-ATR
kinase
Accès à l ’ADN
BRCA2
RAD51
CHK2
Arrêt en phase S et G2
Ub
FANCD2
P
BLM
BRCA1
Ub
MSH2-MSH6
Recombinaison
Homologue
Non homologous end Joining
MRE11-RAD50-NBS1
BAP1 BARD1
CHK1
Réparation couplée à la transcription
RNA polII
Cibles
P53
?
Ub
Ub
Ub
Ub
RB PLK1
WAF1
GADD45
Ubiquitinylation
Réparation
Régulation de la transcription
Phase G2/M
Régulation checkpoint
Phase G1/S
BRCA1
Phénotype cellulaire des hétérozygotes
BRCA1+/Hypersensiblité aux radiations ionisantes
- induction de micronoyaux
- survie cellulaire
Défaut de fidélité de réparation des CDB de l’ADN
- test de Host-Cell End-Joining
Variabilité inter et intra familiale du
risque tumoral
BRCA1 : 185delAG
A : Famille
sein-seul
B : Famille
ovaire-seul
dg 69
sein
dg 82
sein
dg 50
Dg 55
ovaire
dg 45
ovaire 65 ans
dg 48
dg 49
sein
dg 39
sein
dg 40
ovaire
C : Famille
sein-ovaire
46
ans
dg 60 sein
dg 41 dg 60 73 dg 41
sein sein ans ovaire
dg 47
ovaire
A quelles situations familiales correspond
une probabilité de prédisposition > ~ 25 % ?
1/ Au moins trois cas T sein ou ovaire, unis entre eux par un
lien de premier ou second degré, appartenant à la même
branche parentale, quelque soit l’âge au Dg
2/ Deux cas T sein unis entre eux par un lien de premier
degré dont
- 1 cas avant 40 ans
ou - 1 cas avant 50 ans et 1 cas avant 70 ans
ou - 1 cas masculin
3/ Un cas T ovaire, quelque soit l’âge au dg , et un cas T sein
chez un premier degré
Indications consultation de génétique = étude
génétique cas index
Introduction d’un score
T
T
T
T
T
T
sein chez
sein chez
sein chez
sein chez
sein chez
ovaire
une femme
une femme
une femme
une femme
un homme
avant 30 ans
entre 30 et 39 ans
entre 40 et 49 ans
entre 50 et 70 ans
4
3
2
1
4
3
Addition de chaque point par cas T sein (ou ovaire) si
cas dans la même branche parentale.
 5 : excellente indication
3 ou 4 : indication possible
1 ou 2 : utilité médicale faible
T sein, 56
T sein, 42
T sein, 36
T sein, 34
Cas index
âgée 39 ans
T sein, 45
T sein, 56
T sein, 40
Risques de cancers associés à
BRCA
cancer du sein 80%
cancer du sein
cancer de l’ovaire
5%
20-40%
autres cancers
prostate, colon,mélanome
pancréas
D’après ASCO
Surveillance des femmes BRCA
Mesures
Fréquence
Age de début
Examen seins
2-3 fois par an
Mammographie
1 fois par an
25 ans
30 ans
Echographie
1-2 fois par an
25-30 ans
IRM (protocole)
1 fois/an
25 ans
(ou 5-10 ans
av dg le plus précoce)
Examen clinique 2 fois /an
ovaires
1-2 fois/an
Echo endovag
Doppler couleur
35 ans
CA 125
40 ans ?
1-2 fois/an
35 ans
Mastectomie prophylactique
POUR

efficacité prouvée

cancers de l’intervalle de la surveillance standard

absence de lésions pré-cancéreuses

chimioprévention non démontrée

mauvais pronostic (?) des cancers du sein BRCA

esthétique meilleure
CONTRE
 geste « coûteux » et irréversible
 amélioration du pronostic des cancers du sein
 chimiosensibilité des cancers BRCA
 interventions multiples
Ovariectomie prophylactique
POUR
 Surveillance peu efficace
 Efficacité prouvée
 Geste peu morbide
Quand?
CONTRE
 Risque résiduel
 Ménopause précoce
 À partir de 35 ans si projet parental accompli,
ou à partir de 40 ans (BRCA1), 50 ans (BRCA2)
Cancer du colon
Syndrome H.N.P.C.C.
HISTORIQUE
• 1913- AS Warthin: Description d ’une forme « héréditaire » de
cancer colo-rectal dans une grande famille (famille G.)
• 1966- HT Lynch: « cancer family syndrome » à propos de deux
grandes familles
• 1971- HT Lynch: Famille G
• 1984- CR Boland: introduction du sigle HNPCC pour:
« hereditary non polyposis colo-rectal cancer »
• 1991- Critères d ’Amsterdam
HNPCC
Le cancer héréditaire du colon
HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer)
• 1/200 dans le monde occidental
• Hérédité - Autosomique dominante – risque de ½
de transmettre / recevoir la mutation
• Les porteurs ont un risque important de
développer le cancer avant 50 ans
• 6 gènes sont impliqués dans la réparation des
mésappariements de l’ADN (MMR=mismatch repair):
MLH1 (30 %), MSH2 (40%), MSH6 (< 5%), MLH3,
PMS1/2
Le cancer héréditaire du colon
HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer)
Anomalies des
séquences d’ADN
répétitives dites
microsatellites
par PCR
Immunohistochimie
perte d’expression de
la protéine muté
hMLH1
hMSH2
Fonction du gène MSH2 (HNPCC)
MSH2: MutS Human homologue n°2
mutS d’ Escherichia coli et hexA de Streptococcus pneumoniae
L’inactivation de ces gènes confèrent une augmentation de la
fréquence de mutations allant jusqu’à un facteur 100.
Famille de gènes intervenant dans la correction des erreurs de
réplication que l’on retrouve dans toutes les espèces et tous les
règnes du vivant.
L’équilibre du maintien du patrimoine génétique est rompu!
Pourquoi la perte de fonction est-elle
dominante d’un point de vue cancer?
Une cellule hétérozygote pour MSH2 répare les erreurs.
De ce point de vue, la perte de fonction de MSH2 est récessive.
Ce n’est pas la cellule hétérozygote qui déclenche le
cancer mais l’homozygote mutant!
MSH2
MSH2
Mutation 1
Homozygote
[sain]
30%
par mutation aléatoire
MSH2
Msh2
Heterozygote
[cellule saine]
Mutation 2
msh2’
msh2
[cellule hypermutatrice]
70%
par recombinaison mitotique
Le syndrome HNPCC



Les tumeurs HNPCC sont dans 95 % des cas RER +
.
1/3 des K du côlon droit sont RER + vs 5% pour le
côlon gauche.
15 à 20 % des K sporadiques ont une perte
d’expression de MLH1 par méthylation du
promoteur lié à l’âge (Kakar et al, Cancer 2003)
 0 % ≤ 40 ans
 4,9 % entre 41 et 50 ans
 8,3 entre 51 et 60 ans
 13% > 60 ans
Syndrome HNPCC
Critères d ’Amsterdam II 1999
Agrégation familiale d ’au moins 3 cas de cancers appartenant au
spectre étroit
prouvés histologiquement
 liés deux à deux au 1er degré
> polypose colo-rectale exclue
> touchant 2 générations distinctes
Diagnostiqué avant 50 ans dans au moins un cas.
Critères d’Amsterdam II élargis
Au minimum 2 sujets atteints de cancers appartenant au spectre
étroit apparentés au 1er degré
Le syndrome HNPCC
Les risques tumoraux cumulés en % à 70 ans
CCR
ENDOMETRE
ESTOMAC
GRELE (1 étude à 4%)
VOIES BILIAIRES
VOIES URINAIRES
OVAIRES
HOMMES
50 à 60%
10%
1à4%
5%
5%
FEMMES
30 à 40%
30 à 40%
10 %
1 à 4%
5%
5%
8%
Pas de surrisque pour K poumon, prostate et sein
Syndrome de TURCOT: + GB
Syndrome de Muir-Torre: + CARCINOME SEBACES
Test d’un cas atteint
A tester pour
rechercher une
mutation familiale
inconnue = cas index
Côlon dx 42
Côlon dx 38
d.45
Côlon
dx 45
Proposant = 1ère
personne vue en
consultation
Surveillance Clinique pour les « Porteurs »
De Mutation Germinale (HNPCC)
Site
Procédure
Age début Intervalle
Côlon
Coloscopie
20-25 (>18)
2
Endomètre
(et ovaires)
Examen gynécologique,
30-35
1
échographie transvaginale
hystéroscopie et biopsies
CA 125
Estomac
Gastroscopie
30-35
1-2
Appareil
Urinaire
Echographie
Cytologie urinaire
UIV
30-35
1
2
Recommandations pour les
« Porteurs » de Mutation Germinale
(HNPCC)
• Exérèse systématique des polypes
• Hystérectomie, ovariectomie
• Si cancer colique ou adénome >1cm :
colectomie totale avec anastomose iléo-rectale
surveillance par rectoscopie annuelle
• Chimioprévention : aspirine/amidon
(essai en cours)
Objectifs de la consultation de génétique
• Répondre à une personne s’interrogeant sur
l’origine de son histoire personnelle et familiale de
cancers
• Informer sur les risques tumoraux, en utilisant
les ressources de la génétique formelle et de la
génétique moléculaire :
- > risque élevé ou proche de celui de la
population générale
• Recommander une prise en charge adaptée
Première consultation de génétique
1/ Reconstitution de l’histoire personnelle et
familiale
2/ Est-on orienté vers un contexte de prédisposition
particulier ?
3 / Y-a-t’il d’emblée des recommandations de suivi ?
4/ Y-a-t ’il une indication de test moléculaire ?
5/ Choix du cas index
6/ Information sur les limites et les enjeux des tests
Deux types de test génétique
1/ Test du cas index
2/ Test d’un apparenté lorsqu’une mutation
a été identifiée
Test du cas index
1/ Long, car nécessité de cribler
l’ensemble du ou des gènes impliqués
2/ Signification limitée d’un résultat négatif
(pas de mutation identifiée)
+ Interprétation difficile d’une mutation faux-sens
3/ Étape limitante car si résultat négatif : pas de
test possible chez les apparentés
Résultats positifs cas index
• Implication pour le traitement
• Evaluation risque autres cancers
• Risque de transmission descendance
• Information aux apparentés
Résultats négatifs cas index :
pourquoi?
• Ce n’est pas une prédisposition héréditaire
• Limites techniques des tests (manque de
sensibilité, mutations introniques ou du promoteur)
• Réarrangements complexes: techniques en cours
d’évaluation
• Variants rares et inconnus: tests fonctionnels à
développer
• Autres gènes
Conséquences : pas de test familial disponible
Test d’un apparenté
1/ Simple, basée sur la mutation identifiée
chez le cas index
2/ Résultats obtenus en quelques semaines
3/ Signification claire d’un résultat négatif
Décret n°2000-570 du 23 juin 2000 fixant les conditions de
prescription et de réalisation des examens des
caractéristiques génétiques d’une personne et de son
identification - Lois de Bioéthique
«Chez une personne asymptomatique mais présentant des
antécédents familiaux, la prescription d’un examen des
caractéristiques génétiques ne peut avoir lieu que dans le
cadre d’une consultation médicale individuelle effectuée par
un médecin œuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire
rassemblant des compétences cliniques et génétiques. Cette
équipe doit se doter d’un protocole de prise en charge et être
déclarée au ministre chargé de la santé. La personne doit être
informée des caractéristiques de la maladie recherchée, des
moyens de la détecter, des possibilités de prévention et de
traitement.»
Résultats positifs cas index
• Implication pour le traitement
• Evaluation risque autres cancers
• Risque de transmission
descendance
• Information aux apparentés
Test pré-symptomatique
Mutation familiale identifiée




Après 18 ans
Consultation: information sur les risques de
cancer, règles de transmission à la
descendance, moyens de prévention,
dépistage…
Deux prélèvements sanguins à distance
Suivi psychologique
Résultats test pré-symptomatique
Résultat positif
Résultat négatif
Evaluation risques
individuels
Dépistage, prévention
Suivi psychologique
Etudes de cohorte,
facteurs modificateurs
Risques de la population
générale
Suivi médical fonction de
l’histoire personnelle
Conclusion
Des tests génétiques mais pas n’importe
comment !
•
•
•
•
Équipe pluridisciplinaire
Protocole de prise en charge
Information complète, compréhensible
Autonomie de décision du candidat au test
-> Consentement libre et éclairé