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Résumé d’étude clinique
Olaparib (AZD2281)
Code de l’étude D081CC00006
Numéro de l’étude BIG 6-13, NSABP B-55
Version No.
1.1
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Produit
Date
1er juillet 2014
Étude de phase III, multicentrique, randomisée en double aveugle, en
groupes parallèles, évaluant l’efficacité et la tolérance d’un traitement
adjuvant par olaparib comparé à un placebo chez des patients présentant
un cancer du sein primitif avec mutation germinale de BRCA1/2 et HER2négatif à haut risque ayant entièrement terminé leur traitement local et une
chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante.
Promoteur
ASTRAZENECA AB, 151 85 SÖDERTÄLJE, SUÈDE
Depuis la date de préparation de ce protocole, le(s) amendement(s) et modifications
administratives suivants ont été effectués :
Amendement n°
Date de l’amendement
Amendement local n° :
Date de l’amendement
local
Modification
administrative n°
Date de la modification
administrative
Modification
administrative locale n°
Date de la modification
administrative locale
1
14 Mars 2014
GEL Version ID: ONC.000−643−693.3.0
Approved
Date Printed: 01−Jul−2014
Approved by Mouroux Anne AM 01 Jul 2014 12:39:02
Résumé d’étude clinique
Code de l’étude D081CC00006
Version n°1.1
Date 1er juillet 2014
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Investigateur Coordonnateur National
Docteur Suzette DELALOGE
Institut Gustave Roussy
114 rue Edouard Vaillant
94805 Villejuif
France
Centres investigateurs et nombre de patients prévus
L’étude sera menée à l’échelle internationale et environ 1320 patients seront randomisés dans
l’étude.
Calendrier de l’étude
Phase de développement
er
Date estimée de recrutement du
premier patient
1 trimestre 2014
Date estimée de fin d’étude du
dernier patient
2028
3
OBJECTIFS
Objectif principal
Évaluer l’efficacité d’un traitement adjuvant par olaparib sur la survie sans maladie invasive
(SSMI).
Objectif de tolérance
Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance d’un traitement adjuvant par olaparib.
Objectifs secondaires
•
Évaluer l’efficacité d’un traitement adjuvant par olaparib sur la survie globale (SG).
•
Évaluer l’efficacité d’un traitement adjuvant par olaparib sur la survie sans
métastase à distance (SSMD).
•
Évaluer l’efficacité d’un traitement adjuvant par olaparib sur l’incidence des
nouveaux cancers invasifs primitifs du sein et/ou des cancers épithéliaux de
l’ovaire.
•
Évaluer l’impact de l’olaparib sur la qualité de vie grâce à l’échelle FACIT-fatigue
et du questionnaire QLQ-C30 de l’EORTC
2
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Approved
Date Printed: 01−Jul−2014
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Version n°1.1
Date 1er juillet 2014
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•
Évaluer l'efficacité de l'olaparib chez les patients porteurs de mutation délétère ou
possiblement délétère sur l'un ou l'autre des gènes BRCA, à partir des variants
identifiés avec les analyses de mutations BRCA actuelles et futures (séquençage
génétique et analyse de réarrangements de gènes de grande taille)
Objectifs exploratoires
•
Explorer des méthodes d’estimation de la survie globale (SG) en prenant en compte
les conséquences de l’administration de traitements ultérieurs, particulièrement chez
les patients du groupe témoin recevant par la suite des inhibiteurs de la
polymérisation de la polyadénosine 5’diphosphoribose [poly (ADP ribose)] (PARP)
ou des sels de platine (évaluation pouvant être incluse dans les futurs dossiers de
demande de remboursement).
•
Explorer la possibilité d’une identification des mécanismes de résistance vis-à-vis
de l’olaparib par une analyse des échantillons sanguins et tumoraux (cellules,
plasma, protéines et acides nucléiques) – échantillons de la tumeur primitive
archivés et après traitement néoadjuvant (obligatoire*) et biopsie tumorale lors de la
progression de la maladie (facultatif), et échantillons sanguins à l’inclusion dans
l’étude, 30 jours après le traitement à l’étude et lors de la progression de la maladie
(obligatoire)
•
Si aucun échantillon tumoral n’est disponible, l’inclusion du patient devra être
approuvée par l’équipe de l’étude.
•
Déterminer la fréquence et décrire la nature des mutations BRCA dans des
échantillons tumoraux, et comparer ces données au statut des mutations germinales
des gènes BRCA.
•
Effectuer des recherches exploratoires ultérieures sur les facteurs susceptibles
d'interférer sur le développement d'un cancer et/ou la réponse au traitement (lorsque
la réponse est définie largement pour inclure l'efficacité, la sécurité d'emploi ou la
tolérance) à partir des échantillons tumoraux et sanguins recueillis et conservés.
•
Recueillir et conserver l'ADN conformément aux procédures éthiques locales de
chaque pays pour des études exploratoires futures sur les gènes/les variations
génétiques susceptibles d'interférer sur la réponse (c'est-à-dire la distribution, la
tolérance, la sécurité d'emploi et l'efficacité) aux traitements à l'étude et/ou la
sensibilité à la maladie (optionnel).
SCHEMA DE L’ETUDE
Il s’agit d’une étude de phase III, multicentrique, randomisée en double aveugle, en groupes
parallèles comparant l’efficacité et la tolérance d’un traitement adjuvant par olaparib à celles
d’un placebo chez des patients présentant un cancer primitif du sein avec mutation germinale
de BRCA1/2 et HER2-négatif à haut risque ayant entièrement terminé un traitement local et
une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante.
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Approved
Date Printed: 01−Jul−2014
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Cancer du sein triple négatif (CSTN)
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Les deux groupes suivants de patients atteints de CSTN seront inclus dans l’essai :
•
Après traitement adjuvant : Patients présentant un CSTN avec positivité des
ganglions lymphatiques axillaires (quelle que soit la taille de la tumeur) ou
négativité de ces ganglions avec une tumeur primitive > 2 cm, traitées par chirurgie
(conservation mammaire ou mastectomie et biopsie d’un ganglion sentinelle ou
curage des ganglions axillaires) et ayant terminé au moins 6 cycles d’une
chimiothérapie adjuvante contenant des anthracyclines et/ou des taxanes. Une
radiothérapie adjuvante, si indiquée, doit être terminée avant la randomisation.
•
Après traitement néoadjuvant : Patients présentant un CSTN n’ayant pas présenté
une réponse anatomopathologique complète (non-RCa) à la suite d’une
chimiothérapie néoadjuvante contenant des anthracyclines et/ou des taxanes, suivie
d’une intervention chirurgicale. Une radiothérapie adjuvante, si indiquée, doit être
terminée avant la randomisation. Toute chimiothérapie doit avoir été administrée
avant l’intervention chirurgicale. Aucun cycle additionnel de chimiothérapie n’est
autorisé après l’intervention chirurgicale.
Une réponse anatomopathologique complète (RCa) est définie comme l’absence de cellules
malignes résiduelles invasives à l’examen de la pièce d’exérèse du cancer du sein colorée à
l’hématoxyline-éosine et de tous les prélèvements de ganglions lymphatiques homolatéraux à
la suite du traitement néoadjuvant systémique (ypT0 ypN0 de la classification des stades de
l’AJCC). La présence d’un carcinome canalaire in situ (CCIS) ou d’un carcinome lobulaire in
situ (CLIS) résiduel dans la pièce d’exérèse n’est pas exclue dans la définition d’une RCa
proposée par la FDA.
Cancer du sein positif pour les récepteurs hormonaux/HER2-négatif
Il est prévu que les patients présentant un cancer du sein avec mutation germinale de BRCA et
ER/PgR-positif et HER2-négatif à haut risque (y compris de grade III avec envahissement
ganglionnaire axillaire) bénéficient de façon similaire d’un traitement adjuvant par olaparib à
la fin de leur traitement locorégional et de leur chimiothérapie. Le traitement recommandé à la
fin d’une chimiothérapie étant un traitement hormonal adjuvant, une interaction
pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) potentiellement indésirable avec
l’olaparib doit être exclue afin de pouvoir associer ces deux traitements. Des études sont en
cours et, si leurs résultats sont en faveur de l’évaluation de cette association, il est prévu de
modifier le protocole afin de permettre l’inclusion de patients atteints de cancer du sein avec
mutation gBRCA et ER-PgR-positif/HER2-négatif à haut risque. Jusqu’à ce jour, seuls les
patients présentant un cancer du sein triple négatif à haut risque seront éligibles pour l’essai.
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Statut mutationnel BRCA
Pour être randomisés, tous les patients doivent avoir une mutation BRCA délétère connue ou
suspectée délétère ; cette caractéristique peut avoir été établie avant l’enrôlement dans l'étude
ou peut être évaluée dans le cadre de la procédure d’enrôlement dans l'étude (par
l'intermédiaire du test Myriad fourni par le laboratoire centralisé).
Tous les patients doivent accepter de fournir 2 échantillons sanguins : le premier sera utilisé
pour confirmer la présence de la mutation BRCA au moyen du test Myriad gBRCA (Myriad
BRCAnalysis) ; le second servira à la validation d’un test diagnostique compagnon de
l’olaparib.
Les patients dont le statut mutationnel BRCA n’est pas connu mais qui souhaitent participer à
l'étude devront réaliser le test de détection de la mutation Myriad gBRCA avant la
randomisation. Une consultation d’oncogénétique sera alors réalisée selon les
recommandations locales. Lorsque le résultat du test Myriad indiquera la présence d'une
mutation germinale BRCA délétère ou suspectée délétère et que tous les autres critères
d'éligibilité dans l'étude seront respectés, le patient pourra être randomisé dans l'étude.
Les patients porteurs d'une mutation germinale de BCRA délétère ou suspectée délétère, pour
lesquelles le statut mutationnel a été déterminé avant la randomisation, peuvent entrer dans
l’étude sur la base de ce résultat et si tous les autres critères d'éligibilité dans l'étude sont
respectés. Le résultat de ce test doit être mis à la disposition d’AstraZeneca. A la sélection, un
échantillon sanguin sera prélevé pour confirmer la mutation BCRA au moyen du test Myriad.
S’il s’avère que le résultat du test Myriad n’indique pas la présence d'une mutation germinale
BRCA délétère ou suspectée délétère, la décision de savoir si le patient continue ou pas
l’étude devra être prise entre l’investigateur et le patient lui-même.
Après confirmation de leur éligibilité, les patients seront randomisés selon un rapport 1/1 pour
recevoir l’olaparib ou un placebo, 2 comprimés par jour pendant 12 mois.
La randomisation sera stratifiée en fonction du type de chimiothérapie antérieure
(néoadjuvante versus adjuvante) et en fonction du traitement antérieur à base de platine pour
un cancer du sein.
Les patients éligibles présentant un cancer du sein avec mutation germinale de BRCA
(gBRCA) et négatif pour HER2 à haut risque seront randomisés au plus tard 8 semaines après
leur dernier traitement (chirurgie, radiothérapie ou chirurgie adjuvante). Un traitement
locorégional définitif doit avoir été totalement effectué avant la randomisation, y compris une
chirurgie mammaire adéquate définie dans le critère d’inclusion no 6.
Si une mammographie ou une IRM mammaire n’a pas été réalisée au cours des 12 mois
précédant la randomisation chez un patient traité par chirurgie conservatrice, cet examen doit
être effectué avant la randomisation.
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Date Printed: 01−Jul−2014
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Date 1er juillet 2014
Les patients randomisés recevront le traitement à l’étude pendant une durée maximale de 12
mois. La tolérance sera évaluée chez tous les patients toutes les 2 semaines au cours du
premier mois, toutes les 4 semaines au cours des cinq mois suivants, tous les 3 mois au cours
des six mois restants du traitement à l’étude et 30 jours après son arrêt. A la suite de la
randomisation, chaque patient sera examiné à intervalles réguliers à la recherche de signes ou
symptômes de progression de la maladie par le recueil des antécédents médicaux depuis la
dernière visite, un examen clinique et une mammographie ou une IRM mammaire (IRM
mammaire préférentielle chez les patients âgés de moins de 50 ans). Des évaluations de
l’efficacité (antécédents médicaux depuis la dernière visite et examen clinique) seront
effectuées tous les 3 mois au cours des deux premières années, tous les 6 mois au cours des
années 3, 4 et 5, puis une fois par an. Une mammographie ou une IRM mammaire sera
réalisée chez tous les patients (sauf chez ceux traités par mastectomie bilatérale) une fois par
an pendant 10 ans à partir du sixième mois suivant la randomisation. Les examens
radiologiques chez les hommes atteints de cancer du sein seront remplacés par un examen
clinique et une échographie locale de la paroi thoracique comme nécessaire. Des signes de
progression de la maladie ou de nouveau cancer primitif du sein devront être confirmés par un
examen histopathologique et/ou radiologique.
Des visites de suivi auront lieu pour tous les patients pendant 10 ans à la suite de leur
randomisation dans l’étude, puis ils entreront dans une phase de suivi pour détermination de la
survie, qui continuera jusqu’à la dixième année suivant la randomisation du dernier patient.
Aucune visite ne sera requise durant la phase de suivi pour détermination de la survie ; les
informations seront recueillies par des contacts téléphoniques, l’examen des dossiers
médicaux et la consultation des registres publiquement disponibles pour connaitre le statut
vital du patient.
Au cours des 10 premières années de suivi, les patients seront revus dans le but de détecter
une récidive locale ou à distance (y compris des sites ultérieurs de progression de la maladie)
ou un nouveau cancer (y compris un nouveau cancer primitif du sein). Les informations
relatives aux traitements anticancéreux ultérieurs (inhibiteurs de PARP et sels de platine)
seront également recueillies, ainsi que le statut vital.
Au cours de la phase de suivi pour détermination de la survie, des informations (si
disponibles) sur les traitements ultérieurs, la localisation de métastases et tout autre nouveau
cancer seront recueillies en plus du statut vital.
Une récidive de la maladie ou un nouveau cancer diagnostiqué lors des visites de l’étude, et
également en dehors de celles-ci, devront être enregistrés, dès que possible après leur
découverte, dans la base de données cliniques. Toute information relative à un décès devra
être enregistrée dans la base de données dès que possible à la suite de sa survenue.
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Date Printed: 01−Jul−2014
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Date 1er juillet 2014
Avant la date d’arrêt de prise en compte de données, les données sur la survie seront analysées
dans le but de déterminer les informations les plus actuelles sur la survie pour tous les patients
inclus dans l’étude. Le statut vital des patients devra être déterminé par le personnel du centre
d’étude par l’examen des notes relatives aux patients et des dossiers hospitaliers, par contact
avec les médecins généralistes des patients et par examen des registres de décès ouverts au
public. Si le patient a expressément retiré son consentement au recueil de données
additionnelles, son statut vital pourra être déterminé par le personnel du centre d’étude à partir
des registres publiquement disponibles, si les lois locales en vigueur l’autorisent.
POPULATION CIBLE DES PATIENTS
Les patients éligibles pour cette étude sont des patients présentant un cancer primitif du sein
avec mutation germinale de BRCA et HER2-négatif à haut risque de récidive ayant
entièrement terminé un traitement local ou une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante.
SÉLECTION DES PATIENTS
L’investigateur devra tenir à jour une liste des patients présélectionnés pour l’étude.
Chaque patient devra répondre à la totalité des critères d’inclusion et ne devra répondre à
aucun des critères d’exclusion. Cette règle ne peut connaître aucune exception en aucune
circonstance.
Les patients doivent remplir tous les critères marqués d'un astérisque ci-dessous avant de
réaliser la recherche de mutation BRCA.
Critères d’inclusion
Pour pouvoir être inclus dans l’étude, chaque patient doit répondre à la totalité des critères
suivants :
1.
* Obtention du consentement éclairé signé avant toute procédure spécifique de
l’étude.
2.
* Âge ≥ 18 ans.
3.
Adénocarcinome primitif du sein invasif, non métastatique et triple négatif confirmé
par un examen histologique qui, au moment de l’intervention chirurgicale :
4.
−
est positif pour un envahissement des ganglions lymphatiques axillaires (toute
taille tumorale) ou négatif pour cet envahissement avec une tumeur primitive
> 2 cm pour les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante
−
ou présentant des signes de non-RCa pour les patients ayant reçu une
chimiothérapie néoadjuvante
CSTN invasif défini comme :
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ER et PR-négatif (non éligible pour un traitement hormonal), défini comme
une coloration nucléaire IHC < 1 % ET
HER2-négatif (non éligible pour un traitement anti-HER2), défini comme :
−
IHC 0, 1+ sans ISH OU
−
IHC 2+ et ISH non amplifiée avec rapport inférieur à 2,0 si le
nombre moyen mesuré de copies HER2 est < 6 signaux/cellule OU
−
ISH non amplifiée avec rapport inférieur à 2,0 si le nombre moyen
mesuré de copies HER2 est < 6 signaux/cellule sans IHC
5.
Mutation documentée de BRCA1 ou BRCA2 délétère connue ou suspectée délétère
(aboutissant à une perte de fonction)
6.
Chirurgie mammaire et axillaire terminée, définie comme :
−
Les marges encrées lors d’une chirurgie de conservation mammaire ou d’une
mastectomie doivent être histologiquement libres de cellules de cancer du sein
invasif et de carcinome canalaire in situ, à l’exception de la marge postérieure
s’il s’agit du fascia du grand pectoral ou de la marge antérieure si elle est située
dans le derme. Les patients chez qui les marges de l’exérèse sont positives pour
un carcinome lobulaire in situ sont éligibles.
−
Les patients traités par chirurgie mammaire conservatrice doivent avoir reçu
une radiothérapie adjuvante. Les patients traités par mastectomie doivent avoir
reçu une radiothérapie adjuvante conforme aux recommandations
internationales (St Gallen/ASCO/ESTRO).
Groupe traitement adjuvant :
−
Seule biopsie d’un ganglion lymphatique sentinelle si négative ou si un ou
plusieurs ganglions lymphatiques contiennent uniquement des micrométastases
(≤ 2,0 mm) OU biopsie positive d’un ganglion sentinelle suivie d’un curage ou
d’une radiothérapie des ganglions axillaires
Groupe traitement néoadjuvant :
−
Si une biopsie d’un ganglion lymphatique sentinelle a été effectuée avant la
chimiothérapie néoadjuvante : seule biopsie d’un ganglion lymphatique
sentinelle si négative ou si un ou plusieurs ganglions lymphatiques contiennent
uniquement des micrométastases (≤ 2,0 mm) OU biopsie positive d’un
ganglion sentinelle suivie d’un curage ou d’une radiothérapie des ganglions
axillaires à la suite d’une chimiothérapie néoadjuvante
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−
Si une biopsie d’un ganglion lymphatique sentinelle a été effectuée après la
chimiothérapie néoadjuvante : Seule biopsie d’un ganglion lymphatique
sentinelle si négative OU biopsie positive d’un ganglion sentinelle suivie d’un
curage des ganglions axillaires.
7.
A terminé au moins 6 cycles de chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante
contenant des anthracyclines et/ou des taxanes. L’administration précédente d’un
dérivé de platine en intention curative pour le traitement d’un autre cancer (par
exemple de l’ovaire) ou à titre de traitement adjuvant ou néoadjuvant du cancer du
sein est autorisée.
8.
Fonctions organiques et médullaire normale, évaluées au cours des 28 jours
précédant la randomisation, comme définies de la façon suivante :
−
Hémoglobinémie ≥ 10,0 g/dl sans transfusion sanguine au cours des 28 jours
précédents
−
Numération des neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l
−
Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/l
−
Bilirubine totale ≤ LSN (limite supérieure de la normale), ou ≤ 1,5 x LSN en
cas de maladie de Gilbert ou d’un syndrome similaire comportant une
conjugaison lente de la bilirubine.
−
ASAT (SGOT) et ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN
−
PAL ≤ 2,5 x LSN
Les patients présentant à la sélection un taux d’ASAT/ALAT ou de PAL supérieur à
la limite supérieure de la normale de l’établissement devront avoir une TDM/IRM
ou une échographie hépatique avant la randomisation. Une scintigraphie osseuse
sera requise si le taux de PAL et/ou la calcémie corrigée excèdent la LSN. (Un PET
scan peut être utilisé à titre de technique d’imagerie alternative).
9.
Créatininémie ≤ 1,5 x LSN
10.
Indice de performance ECOG 0-1
11.
* Patiente ménopausée ou pour les femmes en en âge de procréer : test urinaire ou
sérique de grossesse dans les 7 jours précédant la randomisation. La ménopause est
définie par les critères suivants :
−
Age ≥ 60 ans
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Date 1er juillet 2014
−
Age < 60 ans et aménorrhée depuis au moins 1 an en l’absence d’une
chimiothérapie et/ou d’un traitement hormonal
−
Taux plasmatiques d’hormone lutéinisante (LH), de folliculostimuline (FSH) et
d’œstradiol présentant des valeurs compatibles avec la ménopause chez les
femmes âgées de moins de 60 ans
−
ovariectomie radio-induite avec dernières menstruations datant de plus d’un an
−
ou stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
12.
* Volonté et capacité du patient à respecter le protocole pendant la durée de l’étude,
y compris à recevoir le traitement et à être présent aux visites et examens
programmés.
13.
Échantillon tumoral fixé par le formol et inclus en paraffine (FFPE) de la tumeur
primitive, issu de la tumeur primitive, obligatoire*.
* Si aucun échantillon tumoral n’est disponible, l’inclusion du patient doit être
approuvée par l’équipe de l’étude.
Pour l’inclusion dans
(a)
la recherche génétique exploratoire optionnelle : obtention d’un consentement
éclairé signé pour la recherche génétique.
(b)
la recherche optionnelle sur des biomarqueurs tumoraux (biopsie tumorale lors
d’une récidive de la maladie) : obtention d’un consentement éclairé pour la
recherche sur des biomarqueurs.
Un patient peut participer à l’étude principale et refuser de participer à la recherche génétique
exploratoire optionnelle ou à la recherche optionnelle sur des biomarqueurs.
Critères d’exclusion
Aucun patient ne peut entrer dans l’étude s’il répond à l’un des critères d’exclusion suivants :
1.
Participation à la planification et/ou à la conduite de l’étude.
2.
Mutations de BRCA1 et/ou de BRCA2 considérées comme non délétères (par
exemple « variant de signification clinique incertaine » ou « variant de signification
inconnue » ou « variant en faveur d’un polymorphisme » ou « polymorphisme
bénin », etc.)
3.
* Patient précédemment randomisé dans la présente étude
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Date 1er juillet 2014
4.
* Signes de cancer du sein métastatique. Une TDM/IRM du thorax, de l’abdomen et
du bassin ou de toute autre zone comme cliniquement indiqué et une scintigraphie
osseuse doivent être effectuées avant la randomisation chez les patients jugés à haut
risque de métastases (ceux présentant un stade clinique N2-3 ou un stade
anatomopathologique N1-3 ou une forme localement avancée). (Note : un PET scan
peut être utilisé à titre de technique d’imagerie alternative, dans ce cas, une
scintigraphie osseuse n’est pas nécessaire).
5.
* Exposition à un produit expérimental au cours de 30 jours ou de 5 demi-vies
(selon la plus longue de ces durées) avant la randomisation.
6.
* Tout traitement précédent par un inhibiteur de PARP, dont l’olaparib, et/ou
hypersensibilité connue à l’un des excipients du traitement à l’étude.
7.
* Patient présentant un second cancer primitif, EXCEPTIONS : cancer cutané non
mélanomateux adéquatement traité, cancer in situ du col de l’utérus traité de façon
curative, carcinome canalaire in situ (CCIS) du sein, cancer de l’endomètre de grade
1 au stade 1 ou autre tumeur solide ou lymphome (sans atteinte médullaire) traité de
façon curative sans signe de maladie depuis au moins 5 ans avant la randomisation.
Plus d’1 cycle de chimiothérapie pour une affection maligne précédente (par
exemple cancer du sein ou de l’ovaire > 5 ans auparavant et traité par
chimiothérapie adjuvante)
8.
QTc > 470 msec sur au moins 2 ECG au repos au cours d’une période de 24 heures
ou antécédents familiaux de syndrome du QT long. Si l’ECG met en évidence un
QTc > 470 msec, le patient ne sera éligible que si l’ECG suivant démontre un QTc
≤ 470 msec.
9.
Patient ayant reçu une chimiothérapie systémique au cours des 3 semaines
précédant le début du traitement à l’étude.
10.
Patient ayant reçu une radiothérapie adjuvante au cours des 2 semaines précédant le
début du traitement à l’étude.
11.
Traitement concomitant par un inhibiteur puissant connu du CYP3A4, tel que
kétoconazole, itraconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, télithromycine,
clarithromycine et nelfinavir. (Voir l’annexe I pour plus de détails).
12.
Toxicité persistante (grade CTCAE ≥ 2) due à un traitement anticancéreux
antérieur, hormis une alopécie et une neuropathie périphérique de grade 2 CTCAE.
13.
* Syndrome myélodysplasique ou une leucémie myéloïde aiguë liée à un traitement.
14.
Intervention chirurgicale majeure au cours des 2 semaines précédant le début du
traitement à l’étude. Le patient doit s’être rétabli d’éventuels problèmes liés à une
intervention chirurgicale majeure.
11
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Date 1er juillet 2014
15.
Risque médical défavorable en raison d’une pathologie médicale grave non
contrôlée, d’une affection systémique non maligne ou d’une infection active non
contrôlée. Par exemple : arythmie ventriculaire non contrôlée, infarctus du
myocarde récent (au cours des 3 mois précédents), troubles épileptiques majeurs
non contrôlés, pneumopathie bilatérale étendue sur une tomodensitométrie à haute
résolution ou troubles psychiatriques ne permettant pas d’obtenir le consentement
éclairé.
16.
* Incapacité à avaler un médicament administré par voie orale ou présentant des
troubles gastro-intestinaux susceptibles d’interférer avec l’absorption du
médicament à l’étude.
17.
Grossesse ou allaitement
18.
* Patient présentant une hépatite B ou C active ou une infection par le VIH
19.
* Antécédents de transplantation médullaire allogénique
20.
* Transfusion de sang total au cours des 120 jours précédant l’entrée dans l’étude,
pouvant interférer avec l’analyse gBRCA (les transfusions de culots érythrocytaires
et de plaquettes sont acceptables ; pour les délais à respecter, voir le critère
d’inclusion n°8)
RESTRICTIONS PENDANT L’ETUDE
Contraception
Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires, s’ils sont sexuellement actifs, doivent
accepter d’utiliser deux méthodes fiables de contraception pendant toute la durée de l’étude et
pendant les 3 mois suivant la dernière administration du médicament à l’étude. (Voir l’annexe
F pour plus de détails).
PRODUIT A L’ETUDE, POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION
AstraZeneca fournira l’olaparib et le placebo correspondant sous forme de comprimés
pelliculés de couleur verte.
Les patients recevront 300 mg d’olaparib ou de placebo par voie orale deux fois par jour
pendant 12 mois. 2 comprimés à 150 mg d’olaparib ou de placebo devront être pris à la même
heure matin et soir chaque jour à intervalles d’environ 12 heures avec environ 240 ml d’eau.
Les comprimés d’olaparib devront être avalés entiers, sans les mâcher, les écraser, les
dissoudre ou les diviser. Les comprimés d’olaparib ou de placebo pourront être pris avec une
collation légère (par exemple deux toasts ou deux biscuits).
12
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Produit de comparaison, posologie et mode d’administration
Le placebo sera présentera sous forme de comprimés pelliculés verts d’aspect identique à celui
des comprimés d’olaparib et devront être pris selon les mêmes instructions que celles relatives
aux comprimés d’olaparib.
DUREE DU TRAITEMENT
Les patients seront assignés par randomisation 1/1 à l’un des traitements suivants :
•
comprimés d’olaparib 300 mg par voie orale deux fois par jour pendant 12 mois
•
comprimés placebo par voie orale deux fois par jour pendant 12 mois
STRATIFICATION
La randomisation sera stratifiée en fonction de :
•
Chimiothérapie antérieure néoadjuvante versus adjuvante
•
Traitement antérieur à base de platine pour ce cancer du sein: Oui/Non
Dans le cadre de cette étude, l’olaparib ne sera pas fourni aux patients après la fin du
traitement à l’étude. La levée de l’aveugle du traitement à l’étude pour les patients et les
investigateurs ne sera pas effectuée avant l’analyse finale de la survie globale (SG).
CRITERES DE JUGEMENT :
•
Critère principal :
−
•
•
Survie sans maladie invasive (SSMI)
Critères secondaires :
−
Survie globale (SG)
−
Survie sans métastase à distance (SSMD)
−
Nouveau cancer primitif et invasif du sein et/ou cancer épithélial de l’ovaire
chez les patients à risque de ces événements
−
Échelle de symptômes FACIT-fatigue et échelle de qualité de vie liée à la santé
QLQ-C30 de l’EORTC-
−
SSMI, SSMD et SG basées sur les patients présentant des mutations gBRCA
confirmées par l’analyse centralisée, uniquement requis si cette population
diffère de la population en intention de traiter (ITT)
Critères de tolérance
13
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−
•
Événements indésirables (EI), examen clinique, signes vitaux, dont pression
artérielle (PA) et pouls, électrocardiogramme (ECG) et résultats d’analyses
biologiques, notamment biochimie et hématologie.
Critères exploratoires
−
Recherche rétrospective sur des biomarqueurs potentiels (obligatoire) et
recherche pharmacogénétique (optionnelle)
−
Estimation de la survie globale ajustée (le cas échéant)
METHODES STATISTIQUES
Le critère principal de l’étude est la SSMI et les patients seront randomisés selon un rapport
1/1 pour recevoir l’olaparib 300 mg deux fois par jour ou un placebo correspondant.
Environ 1 320 patients seront randomisés durant l’étude. Si le risque relatif (RR) réel pour la
comparaison de l’olaparib au placebo en termes de SSMI est de 0,7, l’analyse de la SSMI
disposera avec 330 événements d’une puissance de 90 % pour démontrer une différence
statistiquement significative, avec un seuil bilatéral de significativité de 5 %. Il est estimé que
la période de recrutement sera d’environ 4 ans pour inclure 1 320 patients. En présumant un
recrutement non uniforme, les 330 événements requis devraient survenir environ 5,5 à 6 ans
après le début de la randomisation.
Une analyse intermédiaire pour supériorité sera effectuée quand au moins 165 événements
relatifs à la SSMI auront été observés chez les 660 premiers patients recrutés. Cette analyse
devrait avoir lieu environ 4,5 ans après la randomisation du premier patient. Le recrutement
des patients devrait être terminé, et plus de 50 % d’entre eux devraient avoir terminé 12 mois
de traitement à l’étude. A ce moment, la population en ITT (principale) et la population se
composant uniquement des 660 premiers patients randomisés (dénommée cohorte mature,
considérée comme supportive de l’analyse de la population en ITT) sera analysée. Le moment
de l’analyse intermédiaire et l’inclusion de la population de la cohorte mature visent à assurer
que tout effet observé du traitement persistera lors d’un suivi à plus long terme (dans le but de
réduire le risque de déclarer à tort que l’essai est positif sur la base de données précoces). Une
analyse de futilité sera également prise en compte au moment de l’analyse intermédiaire.
La SSMI sera analysée au moyen d’un test de log-rank stratifié basé sur les facteurs de
stratification de l’étude. Le RR (risque relatif) (olaparib versus placebo) ainsi que son
intervalle de confiance (IC) à 95 % et la valeur de p seront présentés (un RR inférieur à 1 sera
en faveur de l’olaparib). Un intervalle de confiance sera également présenté pour la SSMI,
correspondant au seuil de significativité appliqué à l’analyse de la SSMI sur la base de la
procédure de tests multiples (PTM) définie dans le protocole.
14
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Une courbe de Kaplan-Meier (KM) de la SSMI sera présentée par groupe de traitement. Les
taux estimés de SSMI à trois ans seront présentés par groupe de traitement au moyen de
courbes de KM. Des analyses de sous-groupes seront effectuées dans le but d’évaluer la
constance de l’effet du traitement en fonction de facteurs pronostiques potentiels ou attendus.
Les critères secondaires SG et SSMD seront analysés au moment de l’analyse de la SSMI
conformément à la PTM décrite dans le protocole, qui utilisera la même méthodologie et le
même modèle que ceux décrits plus haut pour la SSMI. Des analyses additionnelles de la SG
et de la SSMD après la date finale d’arrêt de prise en compte de données pourront être
requises, pour lesquelles une certaine quantité d’alpha sera réservée pour des tests formels.
L’analyse finale de la SG sera effectuée quand le recueil des données sera complet pour tous
les patients.
Des analyses exploratoires de la SG avec des tentatives d’ajustement pour tout impact de
facteurs de biais potentiels liés à l’administration consécutive d’inhibiteurs de PARP dans le
groupe témoin pourront être réalisées si une proportion appropriée de patients du groupe
témoin a reçu un traitement de ce type, et si des informations suffisantes sur les traitements
consécutifs sont recueillies. Des méthodes telles que RPSFT (Rank Preserving Structural
Failure Time) et IPCW (Inverse Probability of Censoring Weighting) et d’autres méthodes en
développement seront explorées. La décision d’appliquer une correction et le choix final des
méthodes reposeront sur un examen en aveugle des données et sur la plausibilité des
suppositions sous-jacentes. D’autres traitements ultérieurs pourront également être pris en
compte, tels que le traitement à base de platine, si d’importants déséquilibres sont observés
entre les groupes de traitement. Des détails seront pré-spécifiés dans le plan d’analyse
statistique (PAS) ou dans le plan destiné aux organismes payeurs, car cette analyse est
destinée à appuyer l’évaluation de la demande de remboursement.
Les données sur la tolérance seront récapitulées en termes d’EI, de paramètres vitaux, de
résultats de biochimie et d’hématologie, d’examens cliniques, et porteront sur tous les patients
ayant reçu au moins une dose d’olaparib ou de placebo.
Les résultats des questionnaires de qualité de vie liée à la santé complétés par les patients
seront évalués par l’intermédiaire de l’étude de corrélation prévue utilisant l’échelle de
symptômes FACIT-fatigue et l’échelle QLQ-C30 de l’EORTC.
Les résumés descriptifs des variables relatives aux biomarqueurs exploratoires et les données
seront produits et comparés entre les deux groupes de traitement. Des méthodes graphiques
seront largement utilisées lors de l’exploration des caractéristiques des résultats et des
relations entre ceux-ci.
Une analyse de la SSMI, de la SSMD et de la SG basées sur les patients présentant des
mutations gBRCA confirmées par l’analyse centralisée sera réalisée, si cette population
diffère de la population principale en ITT.
Les détails complets de toutes les analyses statistiques seront présentés dans le plan d’analyse
statistique avant l’inclusion du premier patient.
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Annexe 1 – Schéma de l’étude
Chimiothérapie néoadjuvante
Chirurgie
Patients gBRCA, CSTN
Ganglions axillaires positifs (toute taille tumorale)
Ganglions axillaires négatifs (T > 2 cm)
Chirurgie
Chimiothérapie adjuvante
RC anapat
Patients gBRCA, CSTN
RC non anapat
Non éligibles
Radiothérapie/chirurgie additionnelle comme
Radiothérapie
nécessaire
adjuvante comme
nécessaire
Consentement éclairé pour participation à l’étude et confirmation du
Sélection
statut BRCA
Randomisation
dans les 8 semaines suivant le dernier traitement (chirurgie, chimiothérapie ou
radiothérapie)
Olaparib 300 mg deux fois par jour per os sans interruption pendant 12 mois
OU
Placebo deux fois par jour per os sans interruption pendant 12 mois
Inclusion
Semaines 1 à 52
Mammographie/IRM mammaire 6 mois après la
randomisation
Suivi pour la recherche d’une récidive locale ou à distance et détermination du
statut vital
12 mois
Les patients continueront à être suivis tous les 3 mois durant les 2 premières années, tous les
6 mois durant les 3ème, 4ème et 5ème années puis une fois par an. Imagerie mammaire une fois
par an (mammographie ou IRM pendant 10 ans)
16
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Figure 1
Plan de sélection
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PARTIE 1 de la sélection – Patients dont le statut mutationnel gBRCA sera inconnu
•
Uniquement les patients dont le statut mutationnel gBRCA est inconnu avant l’entrée dans
l’étude
Ces patients feront l’objet des évaluations de sélection décrites pour la partie 1 dans le Tableau 1.
L’objectif de la partie 1 de la sélection sera de déterminer si le patient est éligible pour le test sanguin
de détermination du statut de BRCA. Quand la partie 1 aura été accomplie avec succès et quand le
test de BRCA aura été effectué chez les patients, ils entreront dans la partie 2 et feront l’objet de toutes
les procédures décrites pour cette partie dans le Tableau 1.
PARTIE 2 de la sélection – TOUS les patients (patients dont le statut mutationnel
gBRCA sera connu)
•
Les patients dont le statut mutationnel de BRCA sera déjà connu et qui présenteront une
mutation délétère ou suspectée délétère feront l’objet des évaluations de sélection décrites pour
la partie 2 (voir Tableau 1)
•
Les patients dont le statut mutationnel gBRCA était initialement inconnu et ayant accompli les
évaluations de la partie 1 et chez qui ce statut est maintenant connu feront l’objet des
évaluations de sélection décrites pour la partie 2 (voir Tableau 1)
17
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Annexe 2 – Calendrier des évaluations
Tableau 1
Calendrier des évaluations – Sélection (PARTIE 1 et PARTIE 2)
Durant la chimiothérapie
adjuvante ou néoadjuvante
jusqu’à -28 jours
(UNIQUEMENT les patients chez
qui le statut gBRCA doit être
déterminé par test Myriad avant
la randomisation)
-28 à 0 jours
(Commence quand le
statut gBRCA du
patient a été confirmé,
ou si ce statut est
connu avant l’entrée
dans l’étude j)
Consentement éclairé
X bc
Xj
Données démographiques
X
X
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PARTIE 2
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PARTIE 1a
Jour
Indice de performance de l’ECOG
X
Examen clinique
X
Paramètres vitaux
X
Antécédents médicaux et
chirurgicaux d
X
Traitements précédents du cancer,
dont radiothérapie
X
Critères d’inclusion/d’exclusion
ECG
X (tous* les critères)
f
X
Xg
Hématologie/ biochimie/
coagulation n
X
Analyse d’urine h
X
Test de grossesse i
X
QLQ-C30 de l’EORTC o
X
FACIT-Fatigue o
X
Échantillon sanguin pour
détermination du statut BRCA par
test Myriad
X
Xe
Échantillon sanguin pour évaluation
d’une ou plusieurs méthodes
actuelles et futures de détermination
du statut mutationnel de BRCA c
X
Xe
Traitements concomitants
X
Échantillon tumoral archivé
(obligatoire) k
X
18
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Tableau 1
Calendrier des évaluations – Sélection (PARTIE 1 et PARTIE 2)
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Jour
PARTIE 1a
PARTIE 2
Durant la chimiothérapie
adjuvante ou néoadjuvante
jusqu’à -28 jours
(UNIQUEMENT les patients chez
qui le statut gBRCA doit être
déterminé par test Myriad avant
la randomisation)
-28 à 0 jours
(Commence quand le
statut gBRCA du
patient a été confirmé,
ou si ce statut est
connu avant l’entrée
dans l’étude j)
Échantillon tumoral chirurgical
(après chimiothérapie néoadjuvante)
(obligatoire l)
X
Examen radiologique pour exclure
un cancer du sein métastatique (le
cas échéant) m
X
Événements indésirables graves n
a
b
c
d
e
f
g
h
i
j
k
l
m
X (uniquement les EIG dus à des
procédures de l’étude)
X (EIG uniquement)
Le but de cette période est de permettre la réalisation du test Myriad gBRCA chez les patients qui le
nécessitent et de connaître le résultat de ce test avant la randomisation, tout en assurant que les patients
répondent encore aux critères d’instauration du traitement à l’étude au cours des trois à huit semaines
suivant la fin de leur chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante.
Il est recommandé que les patients chez qui un prélèvement d’un échantillon pour détermination du statut
gBRCA par test Myriad est nécessaire, consentent à ce test et à leur participation à l’étude tandis qu’elles
reçoivent une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante avant leur entrée dans l’étude.
Un prélèvement sanguin doit être également effectué au même moment chez toutes les patients qui
consentent à la détermination de leur statut gBRCA par test Myriad, dans le but de développer et de valider
une méthode de détection de mutations.
Comportent les antécédents de transfusions sanguines au cours des 120 jours précédant le début du
traitement à l’étude et les motifs, par exemple saignement.
Échantillons à prélever lors de la partie 2 de la sélection uniquement chez les patients dont le statut
mutationnel gBRCA est connu et qui n’ont pas accompli la partie 1.
L’ECG doit être effectué après au moins cinq minutes de repos en décubitus dorsal.
ECG à effectuer au cours des sept jours précédant la randomisation si le patient est éligible à la suite de la
réalisation de toutes les autres évaluations de la partie 2.
Une analyse d’urine doit être effectuée lors de la sélection. Après la sélection, une analyse d’urine ne sera
nécessaire que si elle est cliniquement indiquée.
Un test urinaire ou sérique de grossesse doit être négatif chez les femmes en âge de procréer au cours des 28
jours précédant le début du traitement et un test de confirmation doit l’être avant le traitement le jour 1. En
cas de suspicion de grossesse durant l’étude, le test doit être répété et, s’il est positif, la patiente doit être
immédiatement exclue de l’étude.
Les patients chez qui le statut gBRCA est déjà connu doivent consentir à l’étude au cours des 28 jours
précédant le jour 1 du traitement à l’étude.
Obligatoire pour toutes les patients randomisées uniquement. Si aucun échantillon tumoral n’est disponible,
l’inclusion du patient doit être approuvée par l’équipe de l’étude. L’échantillon ne sera adressé à la
biobanque de l’étude qu’après la randomisation du patient.
Uniquement les patients ayant reçu un traitement néoadjuvant. Si aucun échantillon tumoral n’est
disponible, l’inclusion du patient doit être approuvée par l’équipe de l’étude.
Une TDM/IRM du thorax, de l’abdomen et du bassin ou de toute autre zone comme cliniquement indiqué et
une scintigraphie osseuse doivent être effectuées à un moment quelconque avant la randomisation chez les
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n
o
patients jugés à haut risque de métastases (celles présentant un stade clinique N2-3 ou un stade
anatomopathologique N1-3 ou une forme localement avancée). (Note : une TEP-TDM peut être utilisée à
titre de technique d’imagerie alternative, et en ce cas, une scintigraphie osseuse n’est pas nécessaire).
Une TDM/IRM ou une échographie hépatique doit être effectuée avant la randomisation chez les patients
présentant à la sélection un taux d’ASAT/ALAT ou de PAL excédant la limite supérieure de la normale
pour l’établissement. Une scintigraphie osseuse est requise si le taux de PAL et/ou la calcémie corrigée
excèdent la limite supérieure de la normale pour l’établissement. (Note : une TEP-TDM peut être utilisée à
titre de technique d’imagerie alternative).
Les événements indésirables graves doivent être enregistrés à partir de la date du consentement. Dans la
partie 1 de la sélection pour l’étude, seuls les EI liés aux procédures de l’étude seront enregistrés. Dans la
partie 2 de la sélection, tous les EIG seront enregistrés.
Les scores QLQ-C30 EORTC et FACIT-Fatigue seront enregistrés avant la randomisation quand
l’éligibilité aura été confirmée.
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Tableau 2
Calendrier des évaluations – Sous traitement (première année)
Visite
2
3
4
5-9
(Toutes les 4
semaines)
10-11
(Tous les 3
mois ou 14
semaines)
Semaine
0
2
4
8, 12, 16, 20,
24
38, 52
Jour
1
15
29
±3 j
±3 j
±1 semaine
X
X (semaines
Fenêtre des visites
Test de grossesse
avant la première
dose de
médicament à
l’étude
Xa
Indice de
performance de
l’ECOG
Xb
Paramètres vitaux
Xb
Arrêt
prématu
ré du
traiteme
nt à
l’étude h
Suivi 30 jours
après la
dernière dose
de traitement
à l’étude (tous
les patients)
±2 semaines
±2
semaine
s
±2 semaines
X
X
X
X
X
X
X
X (semaines
X
X
X
X
X
X
12 et 24
uniquement)
Hématologie/
biochimie c
Xb
Recherche d’une
récidive ou d’un
nouveau cancer
(dont examen
clinique d, signes et
symptômes
cliniques)
X
X
X
12 et 24
uniquement)
X (semaine 24
Mammographie ou
IRM mammaire
(IRM préférée chez
les patients de
moins de 50 ans) e
Événements
indésirables
uniquement)
X
X
X
X
21
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Calendrier des évaluations – Sous traitement (première année)
Visite
2
3
4
5-9
(Toutes les 4
semaines)
10-11
(Tous les 3
mois ou 14
semaines)
Arrêt
prématu
ré du
traiteme
nt à
l’étude h
Suivi 30 jours
après la
dernière dose
de traitement
à l’étude (tous
les patients)
Semaine
0
2
4
8, 12, 16, 20,
24
38, 52
Jour
1
15
29
±3 j
±3 j
±1 semaine
±2 semaines
±2
semaine
s
±2 semaines
X
X
X
X
X
X
QLQ-C30 de
l’EORTC f
X (semaine 24
X (semaine 52
uniquement)
uniquement)
FACIT-Fatigue f
X (semaine 24
X (semaine 52
uniquement)
uniquement)
Fenêtre des visites
Traitements
concomitants
incluant les
transfusions
sanguines
X
ECG si
cliniquement
indiqué
Xb
2 échantillons
sanguins pour
biomarqueurs
(obligatoire)
X
Prélèvement
sanguin pour
pharmacogénétique
(optionnel)
X
Dispensation/retour
de l’olaparib g
X
a
b
c
X
X
X
X
X
Il n’est pas nécessaire d’effectuer un test de grossesse le jour 1 du traitement à l’étude s’il l’a été au cours
des sept jours précédents.
Si l’ECG a été effectué dans les sept jours précédant la randomisation, il n’est pas nécessaire de le répéter le
jour 1 du traitement à l’étude, sauf si l’investigateur juge qu’il pourrait avoir changé de façon significative.
Il n’est pas nécessaire de refaire les prélèvements sanguins pour évaluation de la tolérance le jour 1 du
traitement à l’étude s’ils ont été effectués au cours des sept jours précédant le début du traitement à l’étude
et au moins trois semaines après la dernière administration d’une chimiothérapie, sauf si l’investigateur juge
que les résultats des analyses de ces prélèvements ont probablement changé de façon significative. Bilan de
la coagulation uniquement requis à l’inclusion. Des prélèvements sanguins doivent être effectués toutes les
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e
f
g
h
Note : Ces visites de suivi pour détermination de la tolérance seront effectuées jusqu’à l’arrêt du traitement et la
fin du suivi. Au cours de cette période, des visites cliniques seront également réalisées pour l’évaluation de
l’efficacité (Tableau 2), et les évaluations de la tolérance précédemment mentionnées pourront être
effectuées lors de ces visites.
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PLEASE CHECK ITS VALIDITY BEFORE USE.
d
deux semaines au cours des quatre premières semaines du traitement à l’étude jusqu’à la semaine 24, puis
aux semaines 38 et 52 sous traitement à l’étude.
Un examen clinique local et général doit être effectué le jour 1, puis aux semaines 12, 24, 38 et 52 après la
randomisation jusqu’à l’arrêt du traitement à l’étude (il n’est pas nécessaire d’enregistrer les données dans
un eCRF, mais toute modification significative par rapport à l’inclusion dans l’étude doit être déclarée à
titre d’EI).
Mammographie ou IRM mammaire (IRM préférée chez les patients âgés de moins de 50 ans) à effectuer à
la semaine 24 (6 mois), sauf en cas d’antécédents de mastectomie bilatérale.
Les scores QLQ-C30 EORTC + FACIT-Fatigue seront enregistrés aux semaines 24 et 52.
Une quantité suffisante de traitement à l’étude doit être dispensée pour chaque période de traitement avec
un excédent, mais une quantité de traitement additionnel peut être dispensée pour une plus longue durée
conformément à la pratique locale.
Si un patient arrête le traitement à l’étude avant 52 semaines, la visite d’arrêt du traitement à l’étude devra
être effectuée, ainsi que la visite de suivi à 30 jours. Les examens visant à détecter une récidive ou un
nouveau cancer devront continuer de la façon prévue. Si un examen visant à détecter une récidive ou un
nouveau cancer est programmé dans les quatre semaines précédant la visite d’arrêt du traitement à l’étude
ou la visite de suivi à 30 jours, il peut être effectué lors de l’une de ces visites.
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GEL Version ID: ONC.000−643−693.3.0
Approved
Date Printed: 01−Jul−2014
Approved by Mouroux Anne AM 01 Jul 2014 12:39:02
Résumé d’étude clinique
Code de l’étude D081CC00006
Version n°1.1
Date 1er juillet 2014
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Tableau 3
Calendrier des évaluations – Visites de suivi (à partir de la deuxième
année)
Visite
Tous les 3 mois
(12 à 14
semaines)
Tous les 6 mois
(26 semaines)
Année
2
3,4,5
6-10
11+
±2 semaines
±4 semaines
±4 semaines
±4 semaines
Fenêtre des visites
Tous les 12 mois Suivi pour
(52 semaines)
détermination
de la survie
tous les 12 mois
(52 semaines)
Recherche d’une récidive
ou d’un nouveau cancer
(dont examen clinique,
signes et symptômes
cliniques)
X
X
X
Mammographie ou IRM
mammaire (IRM préférée
chez les patients de
moins de 50 ans) a
X (Mois 18)
X (Mois 30, 42 et X (Mois 66, 78,
Traitement consécutif du
cancer b
X
54)
90, 102 et 114)
X
X
Xe
Détermination de la
survie globale
QLQ-C30 de l’EORTC c
X (Mois 18 et 24)
FACIT-Fatigue c
X (Mois 18 et 24)
Prélèvement sanguin
pour biomarqueurs lors
d’une récidive
(obligatoire)
X
X
X
Échantillon tumoral lors
d’une récidive
(optionnel) d
X
X
X
a
b
c
d
e
Xe
Mammographie ou IRM mammaire (IRM préférée chez les patients âgés de moins de 50 ans) à effectuer à
la semaine 24 (6 mois), sauf en cas d’antécédents de mastectomie bilatérale.
Les traitements du cancer, y compris les inhibiteurs de PARP et les chimiothérapies à base de platine,
doivent être enregistrés.
Les scores QLQ-C30 EORTC et FACIT-Fatigue seront enregistrés tous les six mois au cours de la
deuxième année post-randomisation (mois 18 et 24 uniquement).
La fourniture d’échantillons tumoraux n’est demandée que si elle est cliniquement appropriée et ne nuit pas
aux soins du patient.
Au cours de la phase de suivi pour détermination de la survie, des informations (si disponibles) sur les
traitements consécutifs, les sites de métastases et tout autre nouveau cancer seront recueillies en plus de la
détermination du statut vital.
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Date Printed: 01−Jul−2014
Approved by Mouroux Anne AM 01 Jul 2014 12:39:02