le point sur... Réactivation de l’hépatite B au cours de l’immunosuppression Le virus de l’hépatite B est une cause importante de réactivation virale et de poussée d’hépatite chez les patients immunosupprimés. Les facteurs fortement associés avec une réactivation virale B sont l’antigène HBs positif, un traitement par rituximab, une pathologie onco-hématologique ou encore une transplantation de moelle. Dans les cas à haut risque de réactivation ­virale B, l’introduction d’un traitement prophylactique antiviral est indiquée et diminue la morbidité et la mortalité liées à une poussée d’hépatite. Rev Med Suisse 2013 ; 9 : 1566-71 N. Goossens F. Negro Dr Nicolas Goossens Pr Francesco Negro Service de gastroentérologie et hépatologie Département des spécialités de médecine (NG et FN) Service de pathologie clinique Département de médecine génétique et de laboratoire (FN) HUG, 1211 Genève 14 [email protected], [email protected] Reactivation of hepatitis B associated with immunosuppression The hepatitis B virus is an important cause of viral reactivation and flares in immunosup­ pressed patients. Factors associated with viral reactivation include positive HBs antigen, ri­ tuximab treatment, onco-haematological pa­ thology and bone marrow transplantation. In situations at high risk of viral reactivation pro­ phylactic antiviral therapy is indicated and reduces morbidity and mortality related to viral hepatitis flares. introduction Le virus de l’hépatite B (VHB) est une cause majeure de morbi­ dité et mortalité dans le monde. Environ un tiers de la popula­ tion mondiale a une évidence sérologique d’infection pré­sente ou passée par le VHB et 5% de la population, soit 350-400 mil­ lions de personnes, sont porteurs chroniques de l’antigène de surface du VHB (HBsAg).1 En Europe, la prévalence d’infection chronique par le VHB s’étend de 0,1% en Irlande à 7% dans certaines régions de Turquie.2 En Suisse, la prévalence de l’in­ fection chronique par le VHB est estimée à 0,7%.3 L’histoire naturelle du VHB dépend d’une interaction complexe entre le virus et le système immunitaire de l’hôte. Ainsi, moins de 5% d’adultes immunocompétents infectés par le VHB déve­ lopperont une hépatite B chronique, tandis que jusqu’à 90% des sujets infectés dans la période périnatale évolueront vers une infection chronique.4 En raison de cette interaction entre l’hôte et le virus, toute situation diminuant l’immunité de l’hôte, par exemple l’introduction de médicaments immunosup­ presseurs, est à risque de mener à une réactivation du VHB. Les répercussions cliniques de cette réactivation virale sont parfois nulles, mais peuvent également mener à une hépatite virale aiguë sévère, compliquée d’insuffisance hépatocel­ lulaire, voire de décès. Vu la prévalence élevée du VHB et le risque de réactivation virale lors d’intro­ duction d’immunosuppresseurs, tout médecin de premier recours doit être familier avec les notions de base sur la prise en charge de ces patients. quelques définitions La réactivation du VHB est un syndrome bien défini caractérisé par l’augmentation de la virémie VHB (habituellement de plus de 1 log10 IU/ml) chez un patient connu pour une infection VHB chronique ou même «guérie» (anticorps anti-HBs positif).5 Une des causes fréquentes de réactivation du VHB est une diminution de l’immunité de l’hôte, par exemple par des médicaments immunosuppres­ seurs ou liée au VIH. Cette réactivation virale peut, ou non, être suivie d’une poussée d’hépatite, qui se manifestera cliniquement par une élévation des transaminases (habituellement définie à plus de trois fois la valeur de base) et histologiquement par une inflam­ mation et nécrose du parenchyme hépatique.5 1566 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 4 septembre 2013 Esoméprazole-Mepha ® Pour un estomac en bonne santé admis par les caisses maladie 58% 26% jusqu’à plus avantageux que l’original 1 nouveau jusqu’à plus avantageux que le générique de l’original 1 Lactab 20 mg ® Lactab 40 mg ® * Pour pouvoir scanner le «QR-Code» avec le smartphone, vous avez besoin d’une application que vous pouvez télécharger par exemple dans l’App Store sous «Scan» ou sous «QR». 1 OFSP, LS, 1.12.2012 Esoméprazole-Mepha C: 1 Lactab gastrorésistant contient 20 mg ou 40 mg d’ésoméprazole. I: Traitement curatif et prophylactique au long cours du reflux gastro-œsophagien. Reflux gastro-œsophagien non érosif/ulcéreux. Éradication de Helicobacter pylori en association avec le traitement par antibiotiques approprié. Traitement de l’ulcère duodénal associé à Helicobacter pylori. Prévention des récidives de l’ulcère associé à Helicobacter pylori. Traitement de l’ulcère gastrique induit par les ARNS, traitement prophylactique de l’ulcère gastrique et de l’ulcère duodénal induits par les ARNS. Hypersécrétion pathologique y compris syndrome de Zollinger-Ellison et hypersécrétion idiopathique. P: Reflux gastro-œsophagien: 1 fois par jour 40 mg pendant 4 semaines. En cas de besoin, poursuivre le traitement pendant 4 semaines supplémentaires. Prévention au long cours des récidives de l’œsophagite: 1 fois par jour 20 mg. Reflux gastro-œsophagien symptomatique: 1 fois par jour 20 mg pendant 4 semaines au maximum. Traitement de l’ulcère duodénal associé à Helicobacter pylori et prévention des récidives de l’ulcère associé à Helicobacter pylori: 7 jours de traitement avec prise respective 2 fois par jour 20 mg d’EsoméprazoleMepha , d’1 g d’amoxicilline et de 500 mg de clarithromycine. Traitement de l’ulcère gastrique lié aux ARNS: 1 fois par jour 40 mg pendant 4 à 8 semaines. Traitement prophylactique de l’ulcère gastrique et de l’ulcère duodénal lié aux ARNS chez les patients à risque: 1 fois par jour 20 mg. Hypersécrétion pathologique dont syndrome de Zollinger-Ellison et hypersécrétion idiopathique: dose initiale de 40 mg 2 fois par jour. Adaptation individuelle de la posologie. Pour les indications posologiques particulières, cf. Compendium Suisse des Médicaments. CI: Hypersensibilité connue à l’ésoméprazole, aux benzimidazoles substitués ou à d’autres composants du Lactab . Allaitement. PC: Suspicion d’ulcère gastrique, traitement par ARNS, «trithérapie» contre Helicobacter pylori, infections gastro-intestinales. EI: Céphalées, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, nausées, vomissements. IA: Kétoconazole, itraconazole, inhibiteurs du CYP2C19 (p. ex. diazépam, citalopram, imipramine, clomipramine, phénytoïne), warfarine, cilostazole, cisapride, antirétroviraux (p. ex. atazanavir, nelfinavir, saquinavir). Liste: B. [0712]. Pour des informations complémentaires sur les médicaments consulter www.swissmedicinfo.ch. Vous trouverez d’autres informations sur Esoméprazole-Mepha à l’adresse de notre Service Littérature: [email protected] ® ® ® ® Mepha Pharma SA, 4010 Bâle, Téléphone 061 705 43 43, Fax 061 705 43 85, www.mepha.ch Les médicaments à l’arc-en-ciel Vous trouverez les données de bioéquivalence et le profil de la préparation sur internet à l‘adresse: www.mepha.ch, Professionnels, Qualidoc ou via QR-Code.* 1006649 0513 ® physiopathologie Le VHB est un virus à ADN avec un génome circulaire, partiellement en double brin. Le gène S code pour l’anti­ gène de surface (HBsAg). Le gène C code pour l’antigène core (HBcAg), tandis que la protéine precore, deviendra l’antigène e (HBeAg). D’autres régions codent pour la poly­ mérase virale et la protéine X. Lors d’une infection par le VHB, si l’hôte ne guérit pas spontanément, il développera une hépatite B chronique. L’histoire naturelle de l’hépatite B chronique peut être di­ visée en plusieurs phases, pas nécessairement séquen­ tielles. La phase immunotolérante est caractérisée par une ­virémie élevée et des transaminases basses reflétant l’ab­ sence d’inflammation hépatique. Cette phase est suivie de la phase immunoréactive HBeAg positive avec une diminution de la virémie et des transaminases élevées ou fluctuantes associée à une inflammation hépatique et une progression de la fibrose. La phase de porteur inactif présente une virémie VHB basse ou indétectable avec des transaminases nor­ males et un anticorps anti-HBe positif, à différencier de l’hépatite B chronique HBeAg négative caractérisée par des fluctuations de la virémie VHB et des transaminases si­ gnant une maladie évolutive et des mutations dans le ­génome viral rendant impossible la sécrétion de l’HBeAg. Rarement, le patient perdra spontanément l’HBsAg pour aboutir à l’apparition des anticorps anti-HBs. Dans cette dernière phase, bien que la virémie VHB plasmatique soit négative, les techniques modernes d’analyse moléculaire ont permis de mettre en évidence de l’ADN viral intrahé­ patocytaire persistant parfois à long terme dans le noyau hépatocytaire et pouvant mener à une infection par le VHB «occulte». Cette dernière explique les (rares) cas de réac­ tivation VHB chez les patients HBsAg négatifs.6 Chez les patients immunosupprimés, l’histoire naturelle de l’infection chronique par le VHB pourra être différente du patient immunocompétent. Les mécanismes menant aux réactivations virales dans le cadre d’une immunosup­ pression sont incomplètement compris mais comprennent la diminution de la réponse immune contenant la réplica­ tion virale et un segment sensible aux corticoïdes dans l’ADN viral stimulant la réplication et la transcription vi­ rales.7 situations associées à la réactivation du vhb De nombreuses situations cliniques sont associées à une réactivation du VHB, y compris la co-infection par le VIH, l’histoire naturelle de l’infection chronique par le VHB, l’in­ fection par d’autres virus hépatotropes et finalement l’im­ munosuppression. Nous nous concentrerons ici sur l’immu­ nosuppression, surtout dans le contexte de médicaments immunosuppresseurs pour le contrôle d’affections autoimmunes ou de chimiothérapies oncologiques. Chimiothérapie Dans une des premières séries prospectives, publiée en 1991, de 100 patients chinois recevant une chimiothérapie d’induction pour un lymphome, 48% des patients préala­ blement positifs pour l’HBsAg et 3% des patients HBsAg- 1568 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 4 septembre 2013 négatifs ont développé une réactivation VHB. Parmi les 27 patients HBsAg-positifs, la réactivation du VHB était asso­ ciée à un ictère, à une insuffisance hépatocellulaire et à une mortalité chez 22, 4 et 4% respectivement des patients.8 Le sexe masculin était le seul facteur associé à un risque de réactivation. Une revue systématique récente, incluant qua­ torze études et 475 patients HBsAg-positifs ayant une chi­ mio­thérapie sans prophylaxie VHB, a démontré un taux de réactivation moyen de 33% (24-88%) et une mortalité liée à la réactivation VHB de 7%.9 Le rituximab, un anticorps monoclonal anti-CD20 utilisé en onco-hématologie, rhumatologie ou encore en immuno­ logie, confère un risque élevé de réactivation virale B. Une étude rétrospective de 115 patients, traités pour un lym­ phome avec des régimes à base de rituximab, a démontré un taux de poussées du VHB de 80% chez les dix patients HBsAg positifs, dont un décès.10 De plus, 4,2% des patients HBsAg négatifs ont également développé des poussées de VHB, dont deux menant à des décès (2,1% des patients HBsAg-négatifs). Un autre facteur de risque majeur pour la réactivation VHB est la transplantation allogénique de moelle. Chez les patients HBsAg-positifs, la réactivation virale VHB est qua­ siment universelle.11 Il y a également des cas décrits de «séroconversion inverse», soit la perte des anticorps HBc et HBs et l’apparition de la virémie VHB et de l’HBsAg. A noter que chez les patients transplantés de moelle, la réactiva­ tion virale ainsi que la séroconversion inverse apparaissait plus tard, jusqu’à 1-3 ans après la greffe de moelle.5 Immunosuppression pour pathologie non oncologique La réactivation VHB est rare dans le contexte d’un trai­ tement par azathioprine ou corticoïdes à faibles doses. Toutefois, quelques cas de poussées sévères, voire fatales, ont été décrits dans un contexte de traitement par métho­ trexate, surtout lors de l’interruption du traitement.5,12 La réplication virale du VHB augmente sous traitement de corticoïdes. Sous traitement, la réplication virale aug­ mente, puis diminue à l’arrêt du traitement. Cette diminu­ tion est accompagnée d’une élévation des transaminases avec un pic à 4-6 semaines après l’interruption du traitement corticoïde.13 Les traitements biologiques sont utilisés en rhumato­ logie, dermatologie et gastroentérologie et comprennent les anti-TNFa et d’autres anticorps monoclonaux bloquant l’action de produits biologiques impliqués dans la patho­ genèse inflammatoire de nombreuses maladies. Dans une série prospective de patients avec une maladie de Crohn, traités par infliximab, deux patients sur trois HBsAg-positifs ont développé une poussée sévère du VHB et un patient est décédé.14 A noter que les poussées sont apparues à l’interruption du traitement d’infliximab. Des rapports de cas concernant l’adalimumab et l’étanercept démontrent également un potentiel de réactivation du VHB sans fatalité documentée pour l’instant.15 L’immunosuppression associée à la greffe d’organe est fortement liée à la réactivation du VHB. Ce sujet spécialisé ne sera pas plus discuté ici, car ces patients nécessitent d’emblée un suivi dans un centre spécialisé. Facteurs de risque de réactivation du VHB L’antigène HBe positif ainsi qu’un niveau élevé de virémie VHB sont associés à un risque plus élevé de réactivation virale. Par ailleurs, le sexe masculin, un traitement par ­rituximab, les pathologies hématologiques et une trans­ plantation de moelle sont tous associés à un risque plus élevé de réactivation du VHB. prise en charge pratique Les sociétés hépatologiques européenne et américaine ont édicté des recommandations de prise en charge des patients VHB recevant un traitement immunosuppres­ seur.16,17 La stratégie thérapeutique développée ci-des­ sous (figure 1, tableau 1) est conforme à ces recommanda­ tions, bien qu’elle soit adaptée au contexte local. Qui dépister ? En accord avec la Société européenne d’hépatologie (European Association for the Study of the Liver, EASL) nous recommandons un dépistage du VHB à tous les patients candidats à une chimiothérapie ou une immunosuppression, y compris par des agents biologiques.16 Le dépistage devrait comporter au moins l’antigène HBs et les anticorps anti-HBs et anti-HBc. Si un de ces marqueurs est positif, un dépistage sérologique du VHB complet devrait être effectué (ADN VHB, HBeAg, Ac anti-HBe et, selon la situation clinique, un dépistage de l’hépatite D). Si le dépistage du VHB est négatif, une vaccination contre ce virus est fortement recommandée, en accord avec le plan de vaccination de l’Office fédéral de la santé publique.18 Malgré les recommandations, le dépistage du VHB, avant introduction d’immunosuppresseurs, est loin d’être univer­sel. Ainsi, une étude australienne a démontré que seuls 19% des oncologues recherchaient le VHB chez tous les patients avant une chimiothérapie,19 tandis que 69% des rhumatologues nord-américains déclaraient un dépis­ tage systématique du VHB avant introduction d’un traite­ ment immunomodulateur.20 Pourquoi traiter ? De multiples études ont mis en évidence le bénéfice à introduire un traitement préventif chez les patients à risque d’une réactivation du VHB dans le contexte d’une immuno­ suppression. Une revue systématique a démontré le béné­ fice de la lamivudine, un analogue nucléosidique, dans ce contexte. Cette revue a inclu quatorze études (deux études randomisées contrôlées, huit cohortes prospectives et quatre rétrospectives) avec 275 patients dans le bras lamivudine et 475 patients contrôles.9 Aucun patient dans le groupe ­lamivudine n’a développé une insuffisance hépatique liée au VHB, contre 13% des patients du groupe contrôle. Par ailleurs, la mortalité attribuée au VHB était de 2% dans le groupe lamivudine mais de 7% dans le groupe contrôle. Aucun effet secondaire important de la lamivudine n’a été rapporté dans cette revue.9 Ainsi, le traitement prophylactique du VHB par lamivu­ dine dans un contexte d’immunosuppression est efficace, sûr et simple à administrer (un comprimé quotidien). Qui traiter ? Figure 1. Indication à un traitement prophylactique du VHB dans le cadre d’une immunosuppression Le risque de réactivation du VHB dépend du type et de la durée de l’immunosuppression, de facteurs liés à l’hôte et de l’histoire naturelle du VHB (tableau 1). Bien que tous les immunosuppresseurs augmentent potentiellement le risque d’une réactivation du VHB, nous avons noté précédemment le risque plus élevé lié à certaines Tableau 1. Risque de poussée du VHB dans un contexte d’immunosuppression HBsAg : antigène HBs ; anti-HBc : anticorps anti-HBc ; MTX : méthotrexate ; + : positif ; - : négatif. Situations cliniques HBsAg ou ADN viral + HBsAg -, anti-HBc + Anti-HBs+, HBsAg- Chimiothérapie oncologique Risque élevé Risque modéré Risque faible Transplantation de moelle Risque élevé Risque modéré Risque faible Transplantation d’organes Risque élevé Risque modéré Risque faible Immunosuppression à base de rituximab Risque élevé Risque modéré Risque faible Immunosuppression pour maladies auto-immunes (par exemple : agents biologiques, MTX, azathioprine) Risque élevé Risque faible Risque faible Traitements de corticoïdes de courte durée (l 2 semaines) Risque faible Risque faible Risque faible Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 4 septembre 2013 1569 thérapies. Ainsi, un traitement de rituximab, une chimio­ thérapie d’induction pour une transplantation de moelle ou le traitement d’une hémopathie maligne sont tous des facteurs de risque importants pour une réactivation du VHB. De plus, l’utilisation de corticoïdes, surtout en association avec une chimiothérapie aplasiante, augmente également le risque de réactivation.5 A noter que le sexe masculin est également un facteur indépendant augmentant le risque de réactivation du VHB. Le risque de réactivation virale dépend également du profil virologique de l’hôte. Les patients HBsAg positifs avec une virémie positive (risque élevé de réactivation, tableau 1) sont à plus fort risque de réactivation et devraient en gé­ néral bénéficier d’une prophylaxie antivirale. Les sujets HBsAg négatifs, anticorps anti-HBc positifs et ADN négatifs peuvent bénéficier d’un suivi rapproché avec des transa­ minases et une virémie VHB tous les un à trois mois. Un traitement antiviral devrait être débuté en cas de réactiva­ tion virale ou de poussée d’hépatite. Certains experts pré­ conisent un traitement antiviral prophylactique par un ana­ logue nucléos(t)idique chez ces patients, en cas d’utilisa­ tion de rituximab ou en présence d’hémopathie maligne au vu du risque important de réactivation.16 Les patients présentant un anticorps anti-HBs positif sans HBsAg ou vi­ rémie VHB peuvent être suivis cliniquement, bien que des cas décrits de séroconversion inverse ont été rapportés (voir précédemment). En pratique, les facteurs de risque majeurs cités précé­ demment sont des situations à risque élevé de réactivation indiquant un traitement prophylactique (tableau 1). Les ­situations à risque modéré de réactivation sont des situa­ tions moins claires où l’indication à une prophylaxie anti­ virale doit être individualisée pour chaque patient et les situations à faible risque de réactivation n’indiquent en gé­ néral pas de traitement prophylactique (figure 1). Dans les situations de risque modéré, si un traitement prophylactique n’est pas prescrit, un suivi clinique et biologique rapproché est indiqué. Par ailleurs, il y a une indication formelle à traiter rapidement un patient qui développe une réactiva­ tion virale, voire une poussée d’hépatite, lors d’un traite­ ment immunosuppresseur. En cas de poussées sévères avec insuffisance hépatocellulaire, le patient devrait être hospitalisé et un transfert dans un centre spécialisé doit être discuté. Comment traiter ? Si l’indication à débuter un traitement préventif d’une réactivation du VHB est retenue, le traitement devrait être débuté rapidement, si possible dès le début de l’immu­ nosuppression. En effet, une étude randomisée ayant éva­ lué un traitement antiviral préventif versus un traitement symptomatique (soit un traitement débuté lors d’une réac­ tivation virale ou d’une poussée d’hépatite) a démontré un taux d’hépatite sévère liée au VHB de 0 versus 36% en fa­ veur du traitement préventif.21 Le médicament antiviral le plus étudié pour le traitement prophylactique du VHB est la lamivudine, notamment dans la revue systématique citée précédemment.9 Toutefois, le risque de développement de virions mutants résistant à la lamivudine limite son utilisation à des situations avec une 1570 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 4 septembre 2013 virémie faible (l 2000 IU/ml) et une durée d’immunosup­ pression courte.16 Par contre, les patients avec une virémie VHB élevée et/ou une durée prolongée d’immunosuppres­ sion devraient bénéficier d’antiviraux engendrant peu de résistances virales (par exemple, l’entécavir ou le ténofovir). Il est important de noter que l’interféron est en général contre-indiqué dans ces situations. La durée de la prophylaxie antivirale demeure sujette à débat. Dans une étude prospective, chez 46 patients HB­ sAg positifs traités par lamivudine pendant la durée de l’immunosuppression suivie d’une médiane de 3,1 mois après interruption de l’immunosuppression, les facteurs prédictifs de réactivation virale à l’arrêt du traitement de lamivudine étaient une virémie VHB élevée (L 2000 IU/ml, risque relatif de 16 !) avant le début de la lamivudine et l’HBeAg positif.22 En pratique, le traitement antiviral doit se poursuivre pendant une durée de douze mois après arrêt des immunosuppresseurs, particulièrement dans les situa­ tions à risque élevé de réactivation virale.16 Par ailleurs, la durée du traitement antiviral doit évidemment prendre en compte les indications indépendantes de l’immunosup­ pression. conclusion La réactivation virale et les poussées du VHB survenant dans un contexte d’immunosuppression ont une morbidité et mortalité significatives. Cette morbidité est évitable par des mesures simples et peu d’effets secondaires. Toute ­introduction de médicaments immunosuppresseurs doit faire rechercher, de façon réflexe, une potentielle infection par le VHB et discuter de l’introduction d’un traitement prophylactique du VHB en cas de dépistage positif. En cas de doute ou de situation complexe, un avis spécialisé est justifié. Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article. Implications pratiques > Tout patient à risque de recevoir un traitement immunosuppresseur doit bénéficier d’un dépistage du VHB (au minimum HBsAg, anticorps anti-HBs et anti-HBc) > Si le dépistage est négatif (anticorps anti-HBs, HBsAg et an- ticorps anti-HBc négatifs) un vaccin pour l’hépatite B doit être proposé > Si l’HBsAg est positif et qu’une immunosuppression significa- tive va être introduite, un traitement prophylactique pour prévenir la réactivation du VHB doit être proposé > La plupart des patients sous prophylaxie VHB devraient re- cevoir un analogue nucléos(t)idique connu pour engendrer peu de résistances virales (par exemple, entécavir ou ténofovir). L’interféron est le plus souvent contre-indiqué dans ce contexte > La durée du traitement antiviral est de douze mois après la fin de l’immunosuppression Bibliographie 1 Lavanchy D. Worldwide epidemiology of HBV infection, disease burden, and vaccine prevention. J Clin Virol 2005;34(Suppl. 1):S1-3. 2 ECDC. 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CI: surcharge en fer, troubles de l’utilisation du fer, hypersensibilité à l’un ou plusieurs des composants du médicament, anémies non ferriprives, intolérance, maladies hépatiques et rénales graves. EI: légers troubles gastro-intestinaux. IA: tétracyclines, antiacides à base de sels d’aluminium ou de magnésium, cholestyramine, pénicillamine, sels d’or, biphosphonates. E: 40 et 100 comprimés pelliculés. Liste C. Informations complémentaires: voir Compendium Suisse des Médicaments. Andreabal S.A., Binningerstrasse 95, 4123 Allschwil Tél. 061 271 95 87, Fax 061 271 95 88, www.andreabal.ch 1005550 Admis par les caisses-maladie