Télécharger le fichier - Fichier

2016-2017
Biochimie
Biochimie
– UE 1: Sciences biologiques, pathologiques, sémiologie
Métabolisme de l'hème
Semaine : n°4 (du 26/09/16 au
30/09/16)
Date : 29/09/16
Heure : de 11h15 à
12h15
Binôme : n°79
Professeur : Pr. Brousseau
Correcteur : N°88
Remarques du professeur :La biosynthèse de l'hème n'est pas à savoir par cœur.
PLAN DU COURS
TABLE DES MATIÈRES
III) Structure de la Myoglobine et de l'Hémoglobine ............................................................................2
A)Structure et fonction de la myoglobine .............................................................................................2
1)Structure primaire : ................................................................................................................2
2)Structure secondaire :.............................................................................................................2
3)Structure tertiaire :..................................................................................................................2
4)Fonction : ...............................................................................................................................2
B)Structure et fonction de l'Hémoglobine ............................................................................................2
1)Structure primaire: ................................................................................................................2
2)Structure secondaire :.............................................................................................................3
3)Structure tertiaire : .................................................................................................................3
4)Structure quaternaire : ............................................................................................................3
5)Fonction :................................................................................................................................3
C)Encrage de l’hème à l'apoprotéine.....................................................................................................3
IV) Biosynthèse et catabolisme de l’hème.................................................................................................4
A) Biosynthèse de l’hème........................................................................................................................4
B) Anomalies de la biosynthèse de l'hème : porphyries........................................................................6
1)Porphyries aiguës....................................................................................................................6
2)Autres Porphyries : manifestations cutanées .........................................................................6
3)Biologie .................................................................................................................................7
C) Catabolisme de l’hème.......................................................................................................................7
1) Anomalies du catabolisme ....................................................................................................8
1/8
2016-2017
Biochimie
III) Structure de la Myoglobine et de l'Hémoglobine
A)
Structure et fonction de la myoglobine
La myoglobine est une protéine que l'on retrouve dans les muscles et tissus dont la fonction est de stocker
l'oxygène.
1)
Structure primaire :
–
Chaîne polypeptidique unique.
–
153 acides aminés.
2)
Structure secondaire :
–
8 segments en hélice α notés de A à H.
–
7 coudes β (inter-membranaires) ou régions intermédiaires notés de AB à GH en fonction de leur position
vis à vis des hélices.
–
Acides aminés notés en fonction :
De leur position dans le segment ( ex : E7 au lieu de AA 124).
De leur positions dans les coudes β ou les régions intermédiaires ( ex : CD2).
En région aminoterminal : NA1 et NA2.
En région carboxyterminal : HC1 et HC5.
3)
Structure tertiaire :
–
Repliement et rapprochement dans l'espace des segments des hélices α (protéine globulaire).
–
Acides aminés hydrophiles exposés à la surface.
–
Formation d'une crevasse hydrophobe où se loge l’hème (sauf groupement Pr).
4)
Fonction :
–
Localisée dans le muscle.
–
Affinité pour l'O2 supérieur à celle de l'hémoglobine.
–
Transfère de l'O2 du milieu extra-cellulaire à la mitochondrie ( respiration).
B)
Structure et fonction de l'Hémoglobine
1)
Structure primaire:
On va avoir 2 chaînes α et 2 chaînes β qui sont plus courtes que celle de la myoglobine mais avec une
organisation dans l'espace comparable.
–
Chaîne α : 141 AA
–
Chaîne β : 146 AA
2/8
2016-2017
2)
Biochimie
Structure secondaire :
–
Segments en hélices α ; coudes β, régions intermédiaires.
–
Nomenclature identique à celle de la myoglobine.
–
Chaîne α : 7 segments (absence du segment D).
–
Chaîne β : 8 segments.
3)
Structure tertiaire :
Très comparable à la myoglobine.
–
4)
Structure quaternaire :
–
Tétramérique, indispensable à la fonction biologique de l'hémoglobine.
–
Interactions réversibles ente les monomères (ioniques, polaires, hydrophobes).
–
Adulte → HbA : α2β2 (98%)
→ HbA2 : α2δ2 (2%)
–
Fœtus → HbF : α2γ2
5)
Fonction :
–
Localisée dans les globules rouges.
–
Transporte l’oxygène des poumons aux tissus.
–
Participe au transport inverse du CO2.
–
Participe pour 35% à la régulation du pH sanguin (pouvoir tampon ).
C)
Encrage de l’hème à l'apoprotéine
Quelque soit la chaîne de myoglobine
concernée (α ou β), le mode de fixation
est le même car c'est toujours le même
AA de la même chaîne qui joue le même
rôle.
L'histidine proximale F8 a un atome
d'azote avec un doublet d'électrons libre.
Au centre de l'hème l'ion Fe2+ possède des
orbitales vacantes. 4 sont liées à des azotes
de l'hème et on utilise une de ces orbitales
pour ancrer l'hème à la partie protéique de
la molécule.
La dernière orbitale vacante du Fer va
fixer l’oxygène et cette liaison sera stabilisée par une liaison hydrogène entre l'oxygène et l'histidine E7 distale.
3/8
2016-2017
Biochimie
IV) Biosynthèse et catabolisme de l’hème
A) Biosynthèse de l’hème
La biosynthèse de l'hème est importante car un certain nombre de maladies génétiques l'affectant
peuvent faire l'objet de diagnostique en laboratoire.
L'hème est synthétisé à partir de 2 précurseurs simple : le glycocolle et le succinate CoA.
Ils vont être transformés en 4 noyaux pyrrole associé à 4 ponts méthyle.
Étape 1 :
8 succinates CoA + 8 glycoclles
sont condensés par la
aminolévulinate δ synthétase
pour former 8 acides α-amino-βcetoadipique en libèrant au
passage 8 molécules de CoA-SH.
Puis il y a une décarboxylation
immédiate pour libérer la
fonction carboxylique afin de
former 8 molécules d'acides δaminolevullinique (ALA).
Important : L’hème exerce un
rétro-contrôle négatif sur cette
première étape par action sur la
δ-aminolévullinique (ALA).
Étape 2 :
Formation du cycle par
condensation 2 à 2 des molécules
d'ALA.
Cette condensation est réalisée
par déshydratation par le
porphobilinogène synthase.
Ainsi on a la formation de 4
porphobilinogènes (PBG).
L'intoxication aux métaux lourds
inhibe la porphobilinogène
synthase donc la synthèse de
PBG. Ainsi on aura une
accumulation d'ALA qui est
toxique pour le SNC.
Le dosage urinaire de l'ALA
participe au diagnostic de
l'intoxication au Pb.
4/8
2016-2017
Biochimie
Étape 3 :
- Condensation de 4 molécules de PBG via la
PBG désaminase,
et formation de l'hydroxyméthylbilane.
- Isomérisation du dernier cycle via une cosynthétase sinon formation d'
uroporphyrinogène I
- Cyclisation pour l'obtention de
l'Uroporphyrinogène III
Étape 4 :
L'uroporphyrinogène décarboxylase
transforme l'uroporphyrinogène III en
Coproporphyrinogène III → 4 substituant Méthyle
apparaissent à la place des groupements acétiques.
Cette étape libère 4 CO2
Étape 5 :
Remplacement de deux groupements Propanoïques
par deux groupements Vinyl via la
Coproproporphyrinogène oxydase qui réalise une
décarboxylation et une oxydation.
Ainsi la Coproporphyrinogène III devient une
Protoporphyrinogène IX.
5/8
2016-2017
Biochimie
Étape 6 :
Création de double liaisons avec la
protoporphyrinogène oxydase qui permet
ainsi la formation de protoporphyrine IX.
Étape 7 :
L’hème synthase ou ferrochélatase introduit
l’ion Fe 2+ dans la potoporphyrine IX.
Ainsi l'hème est formé.
B) Anomalies de la biosynthèse de l'hème : porphyries
Ce sont des maladies héréditaires à transmission autosomiques dominantes ou récessives.
Elles sont causées par un déficit enzymatique à l'origine d'une accumulation de substrat de l'enzyme concernée.
1)
Porphyries aiguës
–
Douleurs abdominales intenses ; vomissements ; constipations ; asthénies ; myalgies ; tachycardies, HTA ;
troubles psychiatriques ( anxiété, confusion, irritabilité, délire, émotivité, dépression, désorientation ).
–
Coloration des urines à la lumière : brun rouge « porto » virant au noir.
–
CI : anesthésiques, barbituriques, analgésiques => inducteur enzymatique qui entraînent une aggravation.
2)
Autres Porphyries : manifestations cutanées
–
Fragilité mécanique de la peau.
–
Photo-sensibilité : bulles, hyperpigmentation, macules atrophiques sur les régions exposées (dos, mains).
6/8
2016-2017
3)
–
Biochimie
Biologie
Dosage du PBG ; ALA ; porphyrines dans les urines, les selles et le sang.
C) Catabolisme de l’hème
Clivage oxydant du cycle réalisé par l'hème oxygénase qui ouvre le cycle au niveau du pont α entre le cycle A
et le cyclee B. L'ancrage à la partie protéique est conservé. Ce clivage oxydant créer des fonctions cétones et
conduit à une réorganisation des doubles liaisons.
Obtention de la Choléglobine de couleur verte. L'oxygénase libère l'ion Fe2+ qui devient l'ion Fe3+.
Sans le fer, l’hème est libre et linéaire, on obtiens de la biliverdine (bleu-vert).
Réduction du pont γ central retrouvé sous la forme d'un CH2 et nouvelle réorganisation par la
biliverdine réductase en formant la bilirubine libre (jaune orange ) très lipophile et très toxique pour
le SNC. Au delà de 25mg/L cela se manifeste par un ictère « jaunisse » (coloration jaune des téguments).
Il faut donc l'éliminer rapidement en la rendant hydrophile par liaison à l'acide glucuronique. Cette fixation
est réalisée au niveau des groupements propanoïques par l'enzyme UGT (UDP glucuronosyl transférase). Ainsi
formation de la bilirubine conjuguée hydrophile non toxique.
Élimination par voie intestinale via des réactions assurées par des bactéries qui vont donner les pigments biliaires
donnant leurs couleurs aux selles.
7/8
2016-2017
Biochimie
1) Anomalies du catabolisme
8/8