2ème partie
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Médicaments Immuno-modulateurs Interféron alpha • ROFERON, INTRONA • Propriétés – antivirales – activation + stimulation NK et macrophages – antiprolifératives Interféron alpha • Indications – hépatites C et B – maladies de système – lymphomes, LMC, myélome, mélanome, K rein métastatique... • Effets secondaires – – – – syndrome pseudo-grippal troubles hématologiques dysthyroïdies syndrome dépressif Autres exemples • Interleukine 2 PROLEUKIN – cancer du rein métastatique – infection VIH • BCG lyophilisé IMMUCYST – K vessie – voie endovésicale • Vaccin K col de l’utérus papillomavirus – Gardasil® / Cervaxis® • Avenir = vaccinothérapie ? Thérapeutiques ciblées une révolution en marche … Définition • Rentrer dans l’intimité de la cellule cancéreuse pour mieux la combattre • Cibler une anomalie moléculaire considérée comme impliquée dans la progression tumorale • Utiliser comme cible thérapeutique les protéines et les enzymes impliquées dans les processus de prolifération,d’apoptose, d’angiogénèse ou de régulation du cycle cellulaire Rationnel et objectifs • Rationnel – Aberrations de la signalisation communes à différents cancers – Voies de signalisation inter et intraC sont hyper activées dans les cellules tumorales • Objectifs – Plus d’efficacité : amélioration de la survie • Augmenter l’effet des traitements existants • Remplacer les traitements existants • Offrir de nouvelles solutions – Plus de spécificité – Moins de toxicité : amélioration de la qualité de vie Cellule normale Cellule cancéreuse Signal Signaux de multiplication cellulaire Signaux de mort cellulaire Signaux de mort cellulaire Signaux de multiplication cellulaire Processus mis en jeu : Survie cellulaire Protection contre l’apoptose Prolifération cellulaire Migration cellulaire Invasion Angiogénèse Cibles • Inhibiteur de la transduction du signal • Inhibiteur de l’angiogénèse • … Cible 1 : inhibiteur de la transduction du signal • Transduction du signal stimulé par : – Facteurs de croissance épithéliaux (HER) • Activation : étape cruciale dans la biologie tumorale • Récepteurs de ces facteurs surexprimés à la surface des cellules tumorales – Les tyrosines kinases • Effectuent un transfert d’ATP • Rôle essentiel bio tumorale – Les sérines thréonines kinases • Rôle essentiel dans régulation de la croissance cellulaire • A l’origine de la synthèse protéique Cible 1 : inhibiteur de la transduction du signal • Transduction bloquée par : – AC monoclonaux compétitifs des facteurs de croissance – TKI compétitifs de l’ATP – Inhibiteur de sérine thréonine kinase • Ce blocage entraîne : – Diminution de la prolifération cellulaire – Augmentation de l’apoptose Cible 2 :angiogenèse tumorale • Angiogenèse – Nouveaux vaisseaux à partir réseau pré-existant – Nécessaire • croissance tumorale • phénomène métastatique • L’angiogenèse = phénomène complexe – Interaction coordonnée entre différentes protéines, différentes voies signalétiques et différents types cellulaires – Chacune des étapes = cible thérapeutique potentielle Angiogenèse tumorale • Après division anarchique – Tumeur de petite taille s’arrête de croître • 1mm3 • Déclenchement de l’angiogenèse – La formation de centaines de nouveaux capillaires – La transformation du petit amas cellulaire en grosse – Capacité à disséminer Angiogenèse tumorale • La tumeur produit un signal (dont le VEGF) qui stimule la prolifération des vaisseaux sanguins avoisinants Croissance et invasion tumorales dépendent du processus angiogénique • Données précliniques – La croissance tumorale est tributaire du processus angiogénique au-delà de 1 à 2 mm3 – Dans les modèles animaux, l’inhibition de l’angiogenèse • ralentit ou bloque la croissance tumorale • limite l’accès des cellules tumorales à la circulation • prévient la croissance tumorale aux sites métastatiques • Données cliniques – La densité des microvaisseaux est souvent corrélée • à la progression tumorale • et à la survie des patients Avantages théoriques de l’approche antiangiogenèse • Sélectivité (néo-vaisseaux) • Activité potentielle dans tous les types tumoraux • Risque limité de voir apparaître des mécanismes de résistance (stabilité génétique des cellules endothéliales) • Accès direct des médicaments à leur cible • Association possible avec d’autres approches thérapeutiques (anti-proliférative…) • Effet thérapeutique non cytotoxique Deux approches pour cibler vaisseaux de la tumeur – Thérapie angiostatique • Inhibition de la formation de nouveaux vaisseaux • Blocage de la croissance tumorale – Ciblage vasculaire par thérapie angiotoxique • Destruction de vaisseaux tumoraux pré-existants • Phénomène de nécrose tumorale les Applications pratiques en 2010 Molécules existantes en 2010 Origine DCI Nom commercial Cible Cancer AC Trastuzumab Herceptin HER2 Sein/vessie/ estomac Cetuximab Erbitux EGFR CCR/ORL/CBNPC Bévacizumab Avastin VEGF CCR/ CBNPC/ SEIN/ REIN Rituximab Mabthera CD20 Lymphomes Panitumumab Vectibix EGFR CCR Erlotinib Tarceva EGFR CBNPC/Pancréas Gefitinib Iressa EGFR CBNPC Lapatinib Tyverb EGFR Rein Sorafenib Nexavar … CHC / Rein Sunitinib Sutent … Rein Imatinib Glivec … LMC Temsirolimus Torisel … Rein … … … … TKI Cetuximab ERBITUX – Anticorps monoclonal • Inhibe liaison ligand – REGF – Cible majeure • Cancer colorectal métastatique – Association irinotecan / éloxatine • Cancer ORL – Association à la radiothérapie – Mutation K-ras : facteur prédictif de non réponse – Toxicités : • • • • Réaction allergique aigue Rash cutané Diarrhée Asthénie Trastuzumab HERCEPTIN – Ac monoclonal dirigé HER 2 • Inhibition de la prolifération • Médiation de la cytotoxicité cellulaire • Propriétés angiogéniques – Révolution : K sein sur-exprimant HER2 • Métastatiques • Adjuvant • Utilisé dans cancer estomac,… – toxicités : • Cardiotoxicité (pb sein) • réaction pdt perf Bevacizumab AVASTIN • Mécanisme d’action : Anti-VEGF • Indications : – – – – Colon Sein Poumon Rein • En association avec chimiothérapie • Toxicité : – – – – HTA Réaction allergique Hémorragie et thrombose artérielle Perforation intestinale Sunitinib SUTENT • Mécanisme d’action : – Anti VEGF , anti récepteurs tyrosine kinase, … anti angiogénèse • Administration Per os • Indication : – K rein métastatique ou avancé – Tumeurs stromales gastro intestinales malignes (GIST) • Toxicités : – – – – Asthénie Toxicité dermatologique HTA Hémorragies Imatinib GLIVEC • Mécanisme d’action :TKI multicibles • Administration orale • Indications : – – – – – LMC en 1ère intention ou en rechute LAL en 1ère intention associé à chimio LAL en rechute Tumeurs stromales gastriques malignes Dermatofibrosarcome • Toxicités : – Arthralgies / myalgies – Diarrhées – Oedèmes périorbitaux Sorafenib NEXAVAR • Mécanisme d’action : blocage de nombreuses protéines à activité TK • Administration per os • Indications : – CHC – Cancer du rein métastatique prétraité • Toxicité : – Dermatologiques • Hyperkeratose palmoplantaire • Rash acnéiforme – HTA – Hémorragies Temsirolimus TORISEL • Mécanisme d’action : inhibition de MTOR • Administration intra-veineuse • Indications : – Cancer du rein avancé non prétraité • Toxicités : – – – – Anémie Hyperglycémie / hypercholesterolémie Nausées, vomissements, diarrhées Rash acnéiforme En résumé • Virage monumental +++ – Concepts – Pronostic : amélioration +++ survie • Axe traitement – biologie K +++ • Avenir proche – On ne traite plus des entités cliniques – On traite des entités cellulaires… • Traitement « à la carte » • Coût des thérapeutiques ciblées : pb de santé publique (Anti)Hormonothérapie Cancer du sein Cancer de la prostate Cancer du sein Cancer du sein • Rôle majeur dans la prise en charge – R+ = facteur thérapeutique = pronostic • Principe = diminuer taux et/ou effets des estrogènes – prolifération et différenciation cellulaire • Efficacité liée – présence de récepteurs hormonaux – post-ménopause (bon pronostic) • Castration en pré-ménopause Cancer du sein • Quatre classes thérapeutiques – – – – Anti-estrogènes Progestatifs Inhibiteurs de l’aromatase Analogues LH-RH • Positionnement thérapeutique – Traitement adjuvant (+chir +/- RT +/- chimio) – Métastatique • Alternative CT • Métastases osseuses, cutanées, cérébrales ++ Anti-estrogènes • Chef de file : tamoxifène NOLVADEX… – Toriméfène FARESTON • Inhibition de la synthèse E – Fixation estradiol-R • Indications thérapeutiques – Traitement adjuvant = 5 ans – Formes métastatiques Anti-estrogènes • Administration par voie orale – Adjuvant : 20 mg /jour – Métastatique : 20 à 40 mg/jour • Effets indésirables – Leucorrhées, irrégularité des cycles (préM) – Saignements utérins – Bouffées de chaleur – Risque thrombotique – Risque K endomètre • Limitation / dose et durée • Surveillance régulière Anti-estrogènes • fluvestrant FASLODEX – Liaison R-estrogènes • Blocage / activation • Dégradation • Administration mensuelle : 250 mg IM • Indication en phase métastatique – Après traitement adjuvant ou progression • Anti-E classique Progestatifs • MedroxyP PRODASONE FARLUTAL • Megestrol MEGACE • P à fortes posologies = blocage axe hypophyso-ovarien (=contraception !) = baisse des taux E • Effets indésirables (> anti-E : les plus mal tolérés – mais pas K endomètre) – – – – – – Aménorrhée Hémorragies Thrombophlébite Prise de poids HTA Hyperglycémie Anti-aromatases • Aromatase = enzyme transformation androgènes en estrogènes – Principale voie / femme ménopausée • Inhibiteur 1ère génération : aminogluthétimide – Action non sélective (Aminogluthémide ORIMETENE) • Nouvelles générations +++ – Letrozole FEMARA, Anastrozole ARIMIDEX – Exemestane AROMASINE Anti-aromatases • Indications = élargissement ++ – Phase métastatique – Adjuvant • À la place tamoxifène • Après tamoxifène : switch lors ménopause (seul validé : aromasine) • Une prise orale / jour – Anastrozole ARIMIDEX – Létrozole FEMARA – Exemestane AROMASINE 1 mg 2,5 mg 25 mg Anti-aromatases • Effets indésirables – – – – – – – Arthralgies – myalgies +++ Bouffées de chaleur Troubles digestifs Asthénie Céphalées Saignements vaginaux Biologiques • Hépatiques • Cholestérol Analogues LH-RH • Suppression axe hypophyso-gonadique – Effondrement taux E – Castration chimique – Femme pré-ménopausée uniquement • Indications – Phase métastatique +++ – Adjuvant • Formes = longue durée action – Goséréline ZOLADEX 3,6mg (implant SC/mois) – Leuproréline ENANTONE 3,75mg (IM en LP/mois) Cancer du sein Pré-Ménopause PostMénopause Anti-E 1L 2L Progestatifs 2L 2L I Aromatase - 1L 1L - Analogues LH-RH Cancer de la prostate Cancer de la prostate • Diminuer production et effets / androgènes • Hormonothérapie – base prise en charge / phases métastatiques • Trois classes médicamenteuses – – – – Analogues LH-RH Anti-androgènes Estrogènes Corticoïdes Castration • Chirurgicale ++ • Traitement historique – Premières observations en 1786 ! – Nobel en 66 pour Huggins – Nobel en 77 pour Schally • Prostatectomie + radiothérapie – Pb = effets indésirables : • 80% incontinence • 20% impuissance Castration • Chimique = analogues LH-RH – Inhibition sécretion FSH et LH = baisse taux estrogènes et testostérone – Formes LP • Triptoréline DECAPEPTYL 11,25mg (injLP/3 mois), Goséréline ZOLADEX 10,8mg (implant SC/3 mois), Leuproréline ENANTONE 11,25mg (injLP/3 mois) et 30mg (injLP/6 mois), Buséréline SUPREFACT (nasal) – Effets indésirables • Bouffées de chaleur • Troubles libido, impuissance Mécanisme d’action Hypothalamus LHRH CRH AnteHypophyse surrénale stéroïdes FSH LH ACTH testostérone RA Testicule Cancer Prostate Mécanisme d’action Hypothalamus LHRH Analogues LHRH CRH corticoïdes AnteHypophyse surrénale stéroïdes FSH LH ACTH ketoconazole Distilbene testostérone RA Anti-androgenes Castration chirurgicale Testicule Cancer Prostate Anti-androgènes • Interaction avec différents R aux A • Médicaments (stéroïdiens ou non) – – – – cyprotérone ANDROCUR po flutamide EULEXINE po nilutamide ANADRON po bicalutamide CASODEX po • Phase métastatique – Associés à une castration • Effets indésirables – Troubles digestifs – Gynécomasties – Bouffées de chaleur… Estrogènes • Estramustine ESTRACYT – Hormono- et CT • Diéthylstilbestrol DISTILBENE – Reste utilisé… – Risque cardiovasculaire • HTA • Risque thrombo-embolique +++ Conclusion • Prise en charge = stratégie multitraitement – – – – Chimiothérapie encore souvent incontournable Hormonothérapie incontournable pour certains cancers Chirurgie et radiothérapie Thérapeutique ciblée en plein essor
