Déterminants de la réponse à la chimiothérapie néo

DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers du sein :
chimiothérapie néo-adjuvante
Déterminants de la réponse
à la chimiothérapie
néo-adjuvante
dans les cancers du sein
Predictors of response to neoadjuvant chemotherapy
for breast cancer
C. Malhaire 1, C. Senechal 2, V. Marchand 3, F.C. Bidard 4, B. Sigal 5, J.Y. Pierga 4, F. Reyal 2
Type histologique
Une analyse de 6 études rétrospectives (Cristofanilli
M et al., Cocquyt VF et al., Chaturvedi S et al., Pu
RT et al., Vincent-Salomon A et al., Tubiana-Hulin
M et al.), publiée en 2007 dans Lancet Oncology (1),
incluant 2 938 patientes ayant reçu une chimiothérapie (CT) néo-adjuvante, retrouve un taux de
réponse histologique complète (RHC) de 1,7 %
(6 sur 354 malades) chez les patientes présentant un carcinome lobulaire infiltrant et de 11,6 %
(300 sur 2 584 malades) chez celles présentant un
carcinome canalaire infiltrant (p < 0,0001). De plus,
parmi 17 essais randomisés évaluant l’efficacité d’une
CT néo-adjuvante, seuls 5 ont inclus des patientes
présentant un carcinome lobulaire infiltrant dans
des proportions allant de 11 à 22 %.
Statut des récepteurs
hormonaux
1 Département de radiologie, institut
Curie, Paris.
2
Département de chirurgie, institut
Curie, Paris.
3 Département de RT, institut Curie,
Paris.
4 Département d’oncologie médicale, institut Curie, Paris ; université
Paris Descartes.
5 Département de biologie des
tumeurs, institut Curie, Paris.
V. Guarneri et al. (2) ont analysé l’impact du statut
des récepteurs hormonaux sur la réponse histologique après CT néo-adjuvante. Sur les 1 731 patientes
ayant reçu un traitement par anthracyclines (91 %)
et taxanes (66 %), 13 % ont obtenu une RHC.
Ces femmes présentaient des tumeurs de petite
taille (43 versus 31 % ; p = 0,0005), de haut grade
(89 versus 60 % ; p < 0,0001), plus fréquemment RO– (récepteur aux œstrogènes négatif)
440 | La Lettre du Cancérologue ̐ Vol. XX - n° 7 - septembre 2011
[59 versus 28 % ; p < 0,0001] et HER2+ (37 versus
21 % ; p < 0,001), avec moins d’emboles vasculaires
(10 versus 24 % ; p < 0,0001) et moins d’emboles
lymphatiques (15 versus 31 % ; p < 0,0001) ; en outre,
ces patientes avaient plus souvent été traitées par
taxanes (73 versus 65 % ; p < 0,01). Le taux de
traitement conservateur était plus élevé dans ce
groupe (52 versus 31 % ; p < 0,0001). Les auteurs
ont démontré que la RHC était significativement
corrélée au pronostic des patientes dans les 2 sousgroupes de tumeurs RO+ ou RO– en termes de survie
sans récidive (SSR) et de survie globale (SG). Dans
le groupe des femmes qui présentaient une RHC, la
survie actuarielle sans récidive à 5 ans était de 87 %
et la SG de 91 %.
A.E. Ring et al. (3) ont analysé le caractère prédictif
du statut des RO sur le taux de RHC et son impact
sur la SSR et sur la SG. Les auteurs ont analysé
rétrospectivement une série de 439 femmes traitées
par CT néo-adjuvante : parmi les 38 % de patientes
ayant bénéficié d’un traitement conservateur, 8 %
ont obtenu une RHC et 4 % une persistance isolée
de carcinome in situ. Les tumeurs RO– (21 versus
8 % ; p < 0,001), de petite taille (T1 : 40 % ; T2 :
14,5 % ; T3 : 8 % ; T4 : 5 % ; p < 0,01), de haut grade
(G3 : 15,6 % ; G2 : 2,4 % ; G1 : 3,2 % ; p < 0,001) et
traitées par une association à base d’anthracyclines
(13,9 versus 2,6 % ; p = 0,003) avaient un taux de
RHC supérieur. Les auteurs ont démontré que les
patientes présentant une tumeur RO– et une RHC
avaient une SSR à 5 ans (73 versus 37 % ; p = 0,001)
Résumé
L’administration d’une chimiothérapie néo-adjuvante avant la réalisation d’une chirurgie reste à ce jour
l’un des modèles les plus pertinents pour identifier des marqueurs prédictifs de l’efficacité de ces traitements sur une tumeur donnée. Les facteurs corrélés à la réponse au traitement sont ainsi de plus en plus
nombreux. Avec l’avènement des technologies d’analyse à haut débit (transcriptome, génome, protéome,
séquençome), de nouvelles perspectives concernant l’identification des facteurs de réponse ou de résistance aux traitements s’ouvrent, permettant d’entrevoir dans un futur proche une médecine personnalisée
des cancers du sein.
et une SG à 5 ans (90 versus 52 % ; p = 0, 005)
améliorées. A contrario, aucune différence n’a été
mise en évidence dans le sous-groupe des femmes
présentant une tumeur RO+.
Amplification/surexpression
du gène HER2
Le pronostic des tumeurs HER2+ et leur réponse à la
CT néo-adjuvante ont été clairement modifiés par
l’introduction du trastuzumab en néo-adjuvant. Dans
les articles de A.U. Buzdar et al. (4, 5), le taux de
RHC était de 60 % dans le groupe recevant du trastuzumab versus 26 % dans le groupe sans, avec une
SSR significativement meilleure. Cela est confirmé
par l’essai NOAH (6), dans lequel le trastuzumab
était donné pour une durée de 1 an en plus d’une
CT néo-adjuvante. Le taux de RHC était augmenté
de façon significative lorsque du trastuzumab était
administré (38 versus 19 % ; p = 0,001). Il en était de
même pour le taux de SSR à 3 ans (71 versus 56 % ;
p = 0,013 ; HR = 0,59). De même, dans l’essai GeparQuattro (7), les patientes présentant une tumeur
du sein HER2+ avaient un taux de RHC élevé avec
l’association CT + trastuzumab (31,7 versus 15,7 %
dans le groupe référence HER2–). Dans l’étude multicentrique Remagus 02 (8) incluant 340 femmes, les
patientes HER2+ recevaient 4 cures d’épirubicine +
cyclophosphamide. Elles étaient ensuite randomisées pour être traitées par docétaxel, avec ou sans
trastuzumab. Le taux de RHC était de 26 % dans le
groupe trastuzumab (n = 62) versus 19 % dans le
groupe sans trastuzumab (n = 58). L’efficacité du
trastuzumab était meilleure mais avec un taux de
réponse complète moins élevé que dans les autres
publications, peut-être à cause de son introduction
plus tardive. La cardiotoxicité de l’association trastuzumab + anthracyclines était à prendre en compte.
F. Peintinger et al. (9) ont posé spécifiquement la
question de la réponse histologique en fonction du
statut des RO et de l’introduction du trastuzumab
dans le schéma thérapeutique néo-adjuvant associant paclitaxel et FAC (5-FU, adriamycine et cyclophosphamide) chez 199 patientes HER2+. Dans le
sous-groupe des tumeurs HER2+ RO+, le taux de
RHC (pas de résidu tumoral invasif dans le sein et les
ganglions axillaires) était de 73 % dans le bras trastuzumab versus 34 % (p = 0,002) et 47 % (p = 0,02)
dans les bras sans trastuzumab. Dans le groupe des
tumeurs HER2+ RO–, le taux de RHC (pas de résidu
tumoral invasif dans le sein et les ganglions axillaires)
était de 72 % dans le bras trastuzumab versus 50 %
(p = 0,07) et 68 % (p = 0,44) dans les bras sans trastuzumab. Ainsi, l’adjonction de trastuzumab en néoadjuvant améliore considérablement la réponse au
traitement des tumeurs HER2, quel que soit le statut
des récepteurs hormonaux. L’étude de B.P. Coudert
et al. (10) s’intéressait à la réponse des tumeurs
HER2+ à une CT avec introduction de sels de platine.
Ainsi, 70 patientes avec tumeur HER2+ recevaient
6 cycles de docétaxel + carboplatine + trastuzumab
en néo-adjuvant. Une réponse clinique complète de
85 % et une RHC importante de 39 % étaient observées. Après confirmation par FISH (Fluorescence In
Situ Hybridization) du statut HER2+, il était observé
43 % de RHC (24 sur 56 patientes). Aussi le niveau
d’amplification par FISH pourrait-il influencer la
sensibilité de la tumeur au trastuzumab. Dans une
étude, S. Guiu et al. (11) ont essayé de trouver une
corrélation entre le niveau d’amplification de HER2
et la réponse à une CT néo-adjuvante comportant du
trastuzumab. Dans cette étude multicentrique, 116
tumeurs HER2+ avaient été collectées. Après FISH,
99 tumeurs ont été analysées en fonction du niveau
d’amplification – classé en haut niveau (HA) et bas
niveau (LA) d’amplification – et de la réponse au traitement (score de Chevallier) : 17 tumeurs n’avaient
pas de surexpression de HER2. Le taux de RHC était
significativement corrélé au niveau d’amplification,
avec 55 % de réponse complète dans le groupe avec
HA, versus 24 % dans le groupe avec LA. Il n’y avait
aucune différence en termes de SG et de SSR entre
les groupes des 2 niveaux d’amplification.
Mots-clés
Néo-adjuvant
Cancer du sein
Chimiothérapie
Facteurs pronostiques
Facteurs prédictifs
Summary
In order to be able to offer his
patients the best treatment, a
clinician specialising in breast
oncology must assess the
factors which allow to expect
a positive response to chemotherapy before proposing a
neoadjuvant chemotherapy.
This article aims at reviewing
the main trials which have been
published so as to provide the
clinician with guidance in his
in work. This article attempts
to list the various factors used
to determine the response to
neoadjuvant chemotherapy,
ranging from classical factors
(such as histological type, the
status of hormonal receptors,
cerB2 status, cell proliferation)
to the newest factors (circulating tumor cells, molecular
signatures).
Keywords
Neoadjuvant
Breast cancer
Chemotherapy
Prognostic factors
Predictive factors
Tumeurs triple-négatives
C. Liedtke et al. (12) ont abordé la question de l’impact pronostique de la RHC (RHC axillaire et RHC
de la tumeur primaire) au traitement néo-adjuvant
dans une population de patientes présentant une
tumeur triple-négative (TN) [RO–, récepteurs à la
progestérone négatifs, HER2–]. Dans une série de
La Lettre du Cancérologue ̐ Vol. XX - n° 7 - septembre 2011 |
441
DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers du sein :
chimiothérapie néo-adjuvante
Déterminants de la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante
dans les cancers du sein
1 118 femmes ayant reçu un traitement par CT néoadjuvante, les auteurs ont identifié 255 cas présentant une tumeur TN (23 %). Une RHC a été observée
chez 15 % des patientes, dont 22 % dans le groupe
TN et 11 % dans le groupe non TN. Parmi celles qui
avaient reçu un protocole à base d’anthracyclines, le
taux de RHC était de 20 % dans le groupe TN et de
5 % dans le groupe non TN (p < 0,0001). Chez celles
qui avaient reçu un protocole comportant du paclitaxel, le taux de RHC était de 28 % dans le groupe
TN et de 17 % dans le groupe non TN (p < 0,007).
Les femmes du sous-groupe TN présentant une RHC
avaient une survie à 3 ans identique (94 %) à celle
des membres du sous-groupe non TN présentant
une RHC (98 %). A contrario, les patientes TN dont
la réponse histologique était incomplète avaient un
pronostic médiocre à 3 ans (68 %).
Récemment, D.P. Silver et al. (13) ont étudié l’efficacité d’un traitement néo-adjuvant par 4 cycles
de cisplatine en monothérapie chez 21 patientes
présentant une tumeur TN. Ils ont mis en évidence
un taux de RHC de 22 %. L’étude de T. Byrski et al.
(14) avait précédemment rapporté un taux de RHC
de 80 % chez 12 patientes porteuses de mutation
BRCA1 et traitées par cisplatine.
Infiltrat immunitaire
intratumoral et péritumoral
C. Denkert et al. (15) se sont intéressés à la relation
entre l’infiltrat lymphocytaire stromal, l’infiltrat
lymphocytaire intratumoral et le taux de RHC après
CT néo-adjuvante d’un cancer du sein. Utilisant les
données de l’étude GeparDuo et GeparTrio, ils ont
étudié 1 058 prélèvements biopsiques. Les auteurs
ont montré que les infiltrats stromal et intratumoral étaient fortement corrélés. Le sous-groupe
des tumeurs présentant un infiltrat intratumoral de
plus de 10 % était associé à un taux de RHC de 31 %.
Celui des tumeurs présentant un infiltrat intratumoral ou stromal de plus de 60 % était associé à un
taux de RHC de 42 %. Le sous-groupe des tumeurs
sans infiltrat intratumoral ou stromal était associé
à un taux de RHC de 3 % (p < 0,0005). En analyse
multivariée, l’infiltrat inflammatoire intratumoral
(T-Cell) était un facteur indépendant de RHC.
Prolifération
Les tumeurs ayant un grade anatomopathologique
élevé semblent plus sensibles à la CT (2, 3). Le grade
442 | La Lettre du Cancérologue ̐ Vol. XX - n° 7 - septembre 2011
étant essentiellement un reflet de la prolifération
cellulaire, celle-ci pourrait être un bon marqueur
prédictif.
L’étude publiée en 2004 par A. Vincent-Salomon
et al. (16) s’intéresse aux marqueurs de prolifération comme moyen de prédire la réponse à la CT.
Cette étude incluait 55 femmes avec un cancer
du sein de mauvais pronostic (tumeurs comprises
entre 3 et 7 cm, âge inférieur à 55 ans et fraction
de phase S supérieure à 4 % et/ou âge inférieur à
35 ans et/ou grade 3 histologique et/ou emboles
vasculaires de la tumeur). Les patientes recevaient
4 cycles de CT FAC, suivis d’une chirurgie (60 % de
traitements conservateurs) puis d’une radiothérapie
externe. Trois marqueurs de prolifération (l’index
mitotique [IM], le Ki67 et la fraction de phase S
[SPF]) étaient analysés avant et après la CT. Les
3 marqueurs étaient prédictifs de la réponse à la
CT, avec un pouvoir discriminant plus fort pour l’IM.
Le taux de RHC pour un IM élevé, supérieur à 17 pour
10 champs, était de 50 %, contre 7 % lorsque l’IM
était inférieur ou égal à 17 (p = 0,0003). Lorsque la
SPF était supérieure à 8 %, le taux de RHC était de
42 %, contre 16 % dans le cas contraire (p = 0,04).
Il en était de même concernant le Ki67, pour lequel
le taux de RHC atteignait 41 % lorsque le Ki67 était
très élevé (supérieur à 42 %), contre 14 % de RHC
lorsque celui-ci était inférieur à 42 % (p = 0,03). Il
existait une décroissance significative des marqueurs
après CT, avec une SG à 52 mois meilleure lorsque
l’IM diminuait de plus de 50 % (84 versus 58 % ;
p = 0,02).
Dans l’article publié par R.L. Jones et al. (17) en
2009, l’importance de la prolifération pré- et
post-thérapeutique sur le devenir des patientes
a été montrée. Cette analyse rétrospective a été
effectuée sur 103 patientes traitées par différents
schémas de CT néo-adjuvante entre 1985 et 2005.
La SG et la SSR ont été corrélées avec l’âge, le statut
ménopausique, le stade T et N initial, l’opérabilité,
le Ki67, les récepteurs hormonaux aux œstrogènes
et à la progestérone, le statut HER2, le grade histologique, le type histologique, l’invasion vasculaire,
la réponse clinique, le type de CT (avec ou sans
anthracyclines), le type de chirurgie, l’administration d’un traitement adjuvant, la taille histologique de la tumeur et l’atteinte ganglionnaire. Après
analyse multivariée, le Ki67 postopératoire était
le seul élément pronostic significatif indépendant
en termes de SSR. Sur la SG, en analyse multivariée, les Ki67 pré- et post-thérapeutique sont
des marqueurs prédictifs indépendants, sachant
que le Ki67 post-thérapeutique semblait avoir un
DOSSIER THÉMATIQUE
impact plus important. Si on observe l’impact du
Ki67 postopératoire, la SSR est de 77 % pour le
tertile le plus bas, contre 27 % pour le tertile le
plus haut à 5 ans. Il en était de même pour la SG à
5 ans : le tertile le plus haut avait un taux de 39 %
de survie, contre 93 % dans le tertile de Ki67 le
plus bas. Dans cet article, les auteurs reprenaient
ensuite une cohorte de 284 patientes avec pièce
opératoire disponible. En analyse multivariée, le
stade N initial, le Ki67 postopératoire et le statut
ER étaient des marqueurs prédictifs significatifs en
termes de SG. Sur la SSR, les stades T et N initiaux,
le Ki67 post-thérapeutique, l’atteinte ganglionnaire
postopératoire et l’hormonothérapie adjuvante
pour les tumeurs avec récepteurs hormonaux positifs étaient significatifs.
Ainsi, la prolifération cellulaire tumorale paraît
constituer un outil intéressant : initialement, elle
semble être un marqueur fiable de réponse à la CT,
ensuite en postopératoire, elle se révèle être un bon
marqueur pronostique indépendant.
Cellules tumorales circulantes
et chimiothérapie
néo-adjuvante
Les cellules tumorales circulantes (CTC) ont
connu un développement important en situation
métastatique, essentiellement avec le système
CellSearch®. En situation néo-adjuvante, 4 essais
ont été rapportés jusqu’à présent, avec ce système,
en 2011. Le premier, Remagus 02 (n = 116), a établi
que le taux de détection en situation néo-adjuvante avant traitement est de l’ordre de 20 à 25 %
(au moins 1 CTC pour 7,5 ml de sang total). Les
variations du taux de CTC détectées en cours de
traitement n’étaient pas corrélées à l’obtention
d’une réponse pathologique complète. Dans cet
essai, la détection de CTC est un facteur pronostique indépendant après 18 mois de suivi médian
pour la survie sans progression (SSP) [18], puis
après 36 mois pour la SG (19). La présence de
CTC semble constituer un plus grand facteur de
risque de rechute métastatique que la plupart des
facteurs pronostiques habituellement utilisés en
phase néo-adjuvante (réponse tumorale histologique complète, absence d’atteinte axillaire
résiduelle, tumeurs TN). À ce jour, il n’existe pas
d’autres données disponibles concernant l’impact
pronostique des CTC sur la survie après traitement
néo-adjuvant ; cependant, des résultats identiques
ont été publiés (avec un taux d’incidence moindre
sur plus de 2 000 patientes) en situation adjuvante, dans l’essai Success (ASCO 2009, SABCS
2010, PD04-08). Le deuxième essai, GeparQuattro
(n = 213), qui comportait lui aussi un traitement
“standard”, a été publié en 2010 (20) et a confirmé
les données de l’essai Remagus 02 : détection
avant traitement chez 20 à 25 % des patientes
(au moins 1 CTC pour 7,5 ml) et absence de relation
entre les variations du taux de CTC et la réponse
histologique. Les données de survie sont en cours
d’analyse. L’essai français Beverly 2 (21) a inclus
52 patientes présentant un cancer du sein HER2+
inflammatoire et traitées par CT, trastuzumab et
bévacizumab. Les taux de détection à l’inclusion
apparaissent plus élevés que dans les essais précédents, avec 35 % de patientes présentant des CTC
(au moins 1 CTC pour 7,5 ml), certainement dus
à la présentation inflammatoire initiale. Le taux
de CTC s’effondre en cours de traitement (sans
corrélation avec la réponse histologique), alors
que les cellules endothéliales circulantes (CEC)
augmentent. Ce phénomène a déjà été rapporté
avec le bévacizumab en situation métastatique
dans l’essai Athena (22). L’essai allemand GeparQuinto (SABCS 2010, PD04-06) n’était pas dédié
aux cancers inflammatoires et comportait lui aussi
une CT néo-adjuvante combinée au bévacizumab :
des résultats superposables ont été rapportés
(diminution des CTC, augmentation des CEC).
En conclusion, l’essai Remagus 02 – confirmé par
l’essai adjuvant Success – montre que la présence
de CTC définit un nouveau facteur pronostique
indépendant dans le cancer du sein. Le suivi des
études déjà rapportées est attendu. Il faut rappeler
que la classification TNM a évolué en 2010, distinguant dorénavant une nouvelle classe de patientes
cM0(i+) : pas de localisation métastatique secondaire mais présence de CTC ou de DTC (micrométastases médullaires). Cette classification
ouvre ainsi la voie aux essais post-néo-adjuvants
se concentrant sur ces patientes cM0(i+) à haut
risque de rechute métastatique.
Signature moléculaire :
classification des sous-types
moléculaires
R. Rouzier et al. (23) ont analysé le profil d’expression génique sur puces d’expression à haut débit sur
des prélèvements cytologiques avant CT néo-adjuLa Lettre du Cancérologue ̐ Vol. XX - n° 7 - septembre 2011 |
443
DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers du sein :
chimiothérapie néo-adjuvante
Déterminants de la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante
dans les cancers du sein
vante (12 semaines de paclitaxel, puis 4 cycles de
FAC). Ils ont identifié, en utilisant la liste des gènes
intrinsèques définissant la classification originelle
des sous-types moléculaires, les tumeurs de type
“basal-like”, “HER2-like”, “luminal” et “normallike”. Vingt-six pour cent des patientes ont présenté
une RHC. Les auteurs ont observé une distribution
du taux de RHC très différente en fonction de la
classification des sous-types moléculaires (basal :
45 % ; HER2 : 45 % ; luminal : 7 % ; normal : 0 % ;
p < 0,001). En analyse multivariée, seul le statut
des RO restait un déterminant significatif de la
RHC. L.A. Carey et al. (24) ont analysé le lien entre
la réponse à une CT néo-adjuvante (4 cycles de
doxorubicine + cyclophosphamide avec ou sans
4 cycles de taxanes) et la classification des soustypes moléculaires déterminée par des marqueurs
immuno-histochimiques (basal [RO–, RP–, HER2–],
HER2 [RO–, RP–, HER2+], luminal A [ER+, HER2–],
luminal B [ER+, HER2+]). Cent sept patientes ont été
sélectionnées. Les taux de réponse clinique complète
étaient respectivement de 29 %, 10 %, 6 % et 8 %
(p < 0,0001). Les taux de réponse clinique complète
plus partielle étaient de 85 %, 70 %, 39 % et 58 %
(p < 0,0001). Les taux de RHC étaient de 27 %, 36 %,
0 % et 15 % (p = 0,03). Le taux de RHC était supérieur dans le groupe adriamycine + cyclophosphamide (AC) + trastuzumab, comparativement à celui
du groupe AC (20 versus 4 % ; p = 0,04). La RHC était
un facteur pronostique non significatif en termes
de SG et de SSR. Toutefois, ce facteur était proche
d’être significatif (p = 0,09) dans le sous-groupe des
patientes RO–. En dépit d’une plus grande chimiosensibilité, les tumeurs RO– présentaient une SG
moindre notamment en raison d’un plus fort taux
de récidive chez les patientes n’ayant pas répondu
à la CT néo-adjuvante.
Avec une approche similaire, S. Darb-Esfahani et al.
(25) ont étudié 116 patientes participant à l’essai
de CT néo-adjuvante GeparDuo (NCT00793377),
consistant à traiter les patientes soit avec un
protocole de 4 cycles “dose dense” d’adriamycine + docétaxel, soit avec un protocole standard de
4 cycles d’adriamycine + cyclophosphamide suivis
de 4 cycles de docétaxel. Parmi les 30 patientes
(11,2 %) ayant obtenu une RHC (tumorale et axillaire) les taux étaient de 24,2 % pour les tumeurs
HR– HER2–, 7,7 % pour les tumeurs HR– (récepteurs
hormonaux) HER2+, 1,8 % pour les tumeurs HR+
HER– et 23,1 % pour les tumeurs HR+ HER2+. Les
auteurs ont montré que l’absence de RHC dans les
sous-groupes tumoraux n’exprimant pas les RO
était un facteur de mauvais pronostic en termes
444 | La Lettre du Cancérologue ̐ Vol. XX - n° 7 - septembre 2011
de SG et de SSR. V. Guarneri et al. (2), dans une
large analyse rétrospective, ont observé un taux
de RHC de 22,4 %, 29 %, 6 % et 15,3 % pour les
tumeurs HR– HER2–, HR– HER2+, HR+ HER2– et
HR+ HER2+ respectivement (p < 0,0001).
J. Huober et al. (26) ont analysé les résultats de
l’essai GeparTrio en fonction des sous-types moléculaires définis par l’association du statut des RO,
des RP et de la surexpression du gène HER2. Sur un
total de 1 511 patientes pour lesquelles l’ensemble
des données histologiques et cliniques sont disponibles, les auteurs ont montré que l’âge au moment
du diagnostic (moins de 40 ans [31 %] versus plus
de 40 ans [18 %]), la taille tumorale (non T4 [22 %]
versus T4 [12 %]), le sous-type histologique (lobulaire [9 %] versus canalaire [22 %]), le grade tumoral
(grade III [28 %] versus grades 1 et 2 [13%]), le
statut des RO (négatif [36 %] versus positif [11 %])
et le caractère TN de la tumeur (39 versus 15 %)
étaient des facteurs déterminants de la RHC
(absence de résidu tumoral invasif au niveau de
la tumeur primaire et des ganglions axillaires).
Le statut HER2 n’était pas une variable significativement corrélée à la réponse histologique. En
analyse multivariée, seuls l’âge au diagnostic, le
type histologique, le grade tumoral et le statut des
RO étaient associés à la RHC. L’aire sous la courbe
(ASC) de ce modèle logistique de prédiction de
RHC était de 0,72. De manière intéressante, les
auteurs analysaient les facteurs de RHC après CT
néo-adjuvante dans les sous-groupes de tumeurs
luminal A (n = 562 ; RO+, RP+ HER2–), luminal B
(n = 462 ; RO+, HER2– ou HER2+, RP+ uniquement si RO+ et HER2+), basal-like (n = 351 ; RO–,
RP–, HER2–) et HER2-like (n = 193 ; RO–, HER2+).
Le grade tumoral était associé à la RHC dans les
tumeurs luminal A et luminal B, le type histologique
dans les tumeurs luminal B, le volume tumoral dans
les tumeurs HER2, et l’âge au diagnostic dans les
tumeurs basal-like.
Signatures moléculaires
commercialisées
Grade génomique
Le test de grade génomique (Genomic Grade Index
[GGI]) a été initialement construit pour différencier,
au sein des tumeurs de grade histologique 2, celles
qui se rapprochent des tumeurs de grade histologique 1 ou, au contraire, de celles qui se rapprochent
des tumeurs de grade histologique 3.
DOSSIER THÉMATIQUE
C. Liedtke et al. (27) ont montré, sur une série de
229 patientes, que le GGI était significativement
corrélé à la réponse histologique après CT néoadjuvante (paclitaxel, 5-FU, adriamycine, cyclophosphamide). Dix-neuf pour cent des patientes
ont présenté une RHC et 11 % un résidu tumoral
minimal. Un grade génomique élevé était associé à
un taux de RHC ou à un résidu tumoral minimal de
40 versus 11,9 % pour le sous-groupe de tumeurs
à bas grade génomique (p < 0,001). Un grade
génomique élevé était également associé à une
plus grande fréquence de RHC, aussi bien dans le
sous-groupe des tumeurs RO+ que dans celui des
tumeurs RO–.
Oncotype DX®
Le score de récurrence (Oncotype DX®), signature
fondée sur 21 gènes, est devenu une référence,
au moins aux États-Unis, pour la décision de CT
adjuvante chez les patientes porteuses de tumeur
RO+ (28).
L. Gianni et al. (29) ont démontré que le score de
récurrence est significativement corrélé à la réponse
histologique après CT néo-adjuvante (3 cycles
d’adriamycine + paclitaxel puis 12 cycles de paclitaxel
hebdomadaire). Les patientes présentant un score
de récurrence élevé étaient celles qui répondaient
le mieux au traitement néo-adjuvant.
MammaPrint®
M.E. Straver et al. (30) ont étudié la valeur prédictive de la signature de 70 gènes composant le test
MammaPrint® à partir d’une série de 167 patientes
recevant une CT néo-adjuvante. Aucune tumeur
associée à une signature de bon pronostic ne présentait une RHC (axillaire et sein) et 14 % des tumeurs
associées à une signature de mauvais pronostic
présentaient une RHC (p = 0,01).
Autres signatures moléculaires
L. Gianni et al. (29) ont analysé par RT-PCR (Reverse
Transcriptase Polymerase Chain Reaction) le niveau
d’expression de 384 gènes sélectionnés dans la
littérature et ont corrélé cette expression avec la
réponse histologique de tumeurs traitées par CT néoadjuvante (3 cycles d’adriamycine + paclitaxel, puis
12 cycles de paclitaxel hebdomadaire). Quatre-vingt
six gènes, essentiellement impliqués dans la voie des
RO, de la prolifération et de la réponse immunitaire,
étaient significativement corrélés à la RHC.
Ainsi M. Ayers et al. (31) ont essayé d’identifier des
marqueurs moléculaires permettant de prédire la
réponse complète à une CT néo-adjuvante comprenant une administration hebdomadaire de paclitaxel,
suivie de 4 cycles de FAC. À partir de 42 patientes
(T2-T3, 57 % RO+, 17 % HER2) et du prélèvement
cytologique de la tumeur correspondante, ils ont
réalisé une analyse sur des puces à cDNA comportant près de 20 000 sondes. Une RHC – aucune
présence de cellules cancéreuses dans le prélèvement tumoral après CT – a été obtenue dans 13 cas
(31 %). Soixante-quatorze gènes ont été identifiés
qui composaient la meilleure signature moléculaire
de RHC. La fiabilité de classification était de 78 %
(14/18 ; IC95 : 52-94), la valeur prédictive positive
était de 100 % (IC95 : 29-100), la valeur prédictive
négative était de 73 % (IC95 : 45-92), la sensibilité
était de 43 % (IC95 : 10-82) et la spécificité était de
100 % (IC95 : 72-100).
Un score, dénommé DLDA-30 (Diagonal Linear
Discriminant Analysis-30), a ainsi été établi (32), qui
visait à prédire la RHC à la CT néo-adjuvante à partir
de 30 gènes. Dans cet article, K.R. Hess et al. ont
établi de la même manière, à partir de 82 patientes
recevant une CT néo-adjuvante par paclitaxel suivi
de FAC, 30 gènes pouvant prédire la RHC (26 %).
Ils ont ensuite obtenu ce score DLDA-30 dont ils
ont évalué la précision de la valeur prédictive sur
51 patientes. L’ASC du score, à 0,877, pouvait être
améliorée à 0,879 lorsque ce score était combiné
à un modèle de prédiction fondé sur les variables
cliniques (âge, RO–, grade élevé).
La validation de ce score publié par A. Tabchy et al.
en 2010 (33) était fondée sur 273 patientes randomisées pour recevoir soit du trastuzumab + FAC (régime
de CT avec lequel ce score a été créé), soit uniquement du FAC. Cette étude multicentrique montrait
que la valeur prédictive du DLDA-30, avec une ASC
à 0,711 dans le groupe traité par trastuzumab + FAC
et une ASC à 0,58 dans le groupe traité par FAC
seul, était moins performante qu’un nomogramme
fondé sur les variables cliniques (ASC à 0,89 pour
paclitaxel-FAC et ASC à 0,82 pour FAC seul) et que
sa performance était liée au régime de CT.
Pour analyser la performance en termes de prédiction de la réponse à la CT néo-adjuvante d’un
nomogramme fondé sur des variables cliniques et
histologiques, J.K. Lee et al. (34) ont comparé différentes approches conceptuelles : le score DLDA-30
(signature moléculaire obtenue par analyse du trans-
Abonnezvous
en ligne !
Bulletin
d’abonnement
disponible
page 475
www.edimark.fr
La Lettre du Cancérologue ̐ Vol. XX - n° 7 - septembre 2011 |
445
DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers du sein :
chimiothérapie néo-adjuvante
Déterminants de la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante
dans les cancers du sein
criptome de tumeurs humaines), d’une signature
moléculaire obtenue par analyse de la réponse au
traitement de différentes lignées cellulaires (in vitro
COXEN), d’une signature moléculaire résultant de la
combinaison de 4 signatures de sensibilité au traitement de lignées cellulaires adaptées au transcriptome de tumeurs humaines (in vivo COXEN).
L’ensemble de ces signatures a été appliqué au même
groupe de 100 patientes ayant bénéficié d’un traitement par CT néo-adjuvante par trastuzumab + FAC.
Le nomogramme (ASC à 0,73), le score DLDA-30
(ASC à 0,73) et la signature in vivo COXEN (ASC
à 0,67) présentent des performances très similaires
et ont tendance à identifier une bonne réponse au
traitement chez ces mêmes patientes. Toutefois, la
performance de ces marqueurs reste ici inférieure
aux premières validations.
L’étude publiée par P. Farmer et al. en 2009 (35) a
repris l’analyse du transcriptome de 63 tumeurs de
l’étude EORTC (European Organisation for Research
and Treatment of Cancer) ayant reçu du 5FU-épirubicine-cyclophosphamide en néo-adjuvant, en classant les tumeurs en 10 “clusters” de gènes exprimés
(luminal, basal-like, erbB2, moléculaire apocrine,
prolifération, hypoxie, interféron, lymphocytes T,
lymphocytes B, adipocytes). Le “métagène” de type
“stromal”, dont le gène de la décorine (DCN), est
apparu comme un marqueur prédictif de résistance
à la CT à base d’anthracycline mais n’était pas un
marqueur pronostique. Cela a été confirmé dans
une étude du MD Anderson (États-Unis) menée sur
51 tumeurs traitées par CT associant paclitaxel et FAC.
Modèles multifactoriels
d’évaluation de la réponse
histologique complète
et probabilités de traitement
conservateur
R. Rouzier et al. (36) ont développé un modèle de
prédiction de la RHC après CT néo-adjuvante. Le
traitement des patientes étudiées comportait systématiquement un anthracycline avec ou sans taxanes.
Les facteurs retenus dans ce modèle étaient : le statut
des RO, la taille tumorale initiale (TNM), le grade
histologique et l’âge de la patiente au moment du
diagnostic. Dans la même étude, les auteurs ont
généré un modèle multivarié de prédiction de la
survie sans métastases comprenant la taille histologique tumorale résiduelle, le nombre de ganglions
axillaires métastatiques, le grade histologique initial,
446 | La Lettre du Cancérologue ̐ Vol. XX - n° 7 - septembre 2011
le statut des RO et le type histologique (lobulaire
versus canalaire infiltrant).
À partir d’une série multicentrique de 1 147 cancers
du sein ayant reçu un traitement néo-adjuvant,
R. Rouzier et al. (37) ont également développé un
nomogramme visant à estimer la taille tumorale résiduelle, afin d’identifier les patientes pouvant recevoir
d’un traitement conservateur ou au contraire un
traitement chirurgical radical. Deux nomogrammes
ont été construits pour déterminer l’éligibilité d’une
patiente à recevoir un traitement conservateur après
une CT néo-adjuvante contenant soit des anthracyclines, soit du paclitaxel. Le statut des RO, la taille
tumorale initiale, le grade histologique, la multicentricité et le type histologique constituaient des
critères présents dans les 2 algorithmes. Une application Internet a été développée : Neo!Adjuvant (38).
Facteurs prédictifs
de progression sous
chimiothérapie néo-adjuvante
A.S. Caudle et al. (39) ont soulevé la question de
l’identification de facteurs prédictifs de progression
au cours d’une CT néo-adjuvante afin de proposer
un éventuel traitement chirurgical premier ou des
protocoles de thérapies ciblées dans un sous-groupe
identifié de patientes. Parmi 1 928 femmes ayant
bénéficié d’une CT néo-adjuvante (95 % anthracyclines, 76 % taxanes), 107 (7 %) ont présenté une
tumeur stable en cours de traitement et 59 (3 %)
ont présenté une progression locale de la tumeur.
En analyse multivariée, l’origine afro-américaine,
un stade tumoral élevé et l’absence d’expression
des RO sont des facteurs de risque de progression
sous traitement néo-adjuvant. La progression locale
sous traitement néo-adjuvant était un facteur de
mauvais pronostic en termes de SG (HR = 6,22 ; IC95 :
4,11-9,42 ; p < 0,001) et de SSR (HR = 5,06 ; IC95 :
3,42-7,49 ; p < 0,001). Cela souligne la difficulté
d’anticiper la réponse à la chimiothérapie adjuvante,
le stade tumoral élevé et l’absence de récepteurs
hormonaux étant aussi des facteurs prédictifs de
réponse à la chimiothérapie.
Conclusion
L’identification de marqueurs prédictifs de réponse au
traitement est un enjeu majeur dans l’amélioration de
la prise en charge des cancers du sein. Malgré l’espoir
DOSSIER THÉMATIQUE
soulevé par les signatures moléculaires, leur apport
en chimiothérapie néo-adjuvante n’est pas encore
validé. Il apparaît clairement que les déterminants
que sont le type histologique (canalaire versus lobulaire), l’expression des RO et des RP, l’amplification/
surexpression du gène HER2 et le degré de proliféra-
tion (Ki67, index mitotique) se révèlent être les seuls
éléments robustes à la disposition des cliniciens, mais
ils s’avèrent insuffisants. La découverte de nouveaux
marqueurs passe actuellement par l’augmentation des
ressources en recherche fondamentale et recherche de
transfert.
■
Références bibliographiques
1. Katz A, Saad ED, Porter P, Pusztai L. Primary sytemic
chemotherapy of invasive lobular carcinoma of the breast.
Lancet Oncol 2007;8(1):55-62.
2. Guarneri V, Broglio K, Kau SW et al. Prognostic value of
pathologic complete response after primary chemotherapy
in relation to hormone receptor status and other factors.
J Clin Oncol 2006;24(7):1037-44.
3. Ring AE, Smith IE, Ashley S, Fulford LG, Lakhani SR.
Oestrogen receptor status, pathological complete response
and prognosis in patients receiving neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer. Br J Cancer 2004;91(12):2012-7.
4. Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D et al. Significantly
higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant
therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal
growth factor receptor 2–positive operable breast cancer.
J Clin Oncol 2005;23(16):3676-85.
5. Buzdar AU, Valero V, Ibrahim NK et al. Neoadjuvant
therapy with paclitaxel followed by 5-fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent
trastuzumab in human epidermal growth factor receptor
2–positive operable breast cancer: an update of the initial
randomized study population and data of additional
patients treated with the same regimen. Clin Cancer Res
2007;13(1):228-33.
6. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V et al. Neoadjuvant
chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant
trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone,
in patients with HER2-positive locally advanced breast
cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER-2 negative cohort. Lancet
2010;375(9712):377-84.
7. Untch M, Rezai M, Loibl S et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer:
results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol
2010;28(12):2024-31.
8. Pierga JY, Delaloge S, Espié M et al. A multicenter randomized phase II study of sequential epirubicin/cyclophosphamide followed by docetaxel with or without celecoxib or
trastuzumab according to HER2 status, as primary chemotherapy for localized invasive breast cancer patients. Breast
Cancer Res Treat 2010;122(2):429-37.
9. Peintinger F, Buzdar AU, Kuerer HM et al. Hormone
receptor status and pathologic response of HER2-positive
breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and
trastuzumab. Ann Oncol 2008;19(12):2020-5.
10. Coudert BP, Largillier R, Arnould L et al. Multicenter
phase II trial of neoadjuvant therapy with trastuzumab,
docetaxel, and carboplatin for human epidermal growth
factor receptor-2-overexpressing stage II or III breast
cancer: results of the GETN(A)-1 trial. J Clin Oncol 2007;
25(19):2678-84.
11. Guiu S, Gauthier M, Coudert B et al. Pathological
complete response and survival according to the level of
HER-2 amplification after trastuzumab-based neoadjuvant
therapy for breast cancer. Br J Cancer 2010;103(9):1335-42.
12. Liedtke C, Mazouni C, Hess KR et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triplenegative breast cancer. J Clin Oncol 2008;26(8):1275-81.
13. Silver DP, Richardson AL, Eklund AC et al. Efficacy of
neoadjuvant cisplatin in triple-negative breast cancer. J Clin
Oncol 2010;28(7):1145-53.
14. Byrski T, Gronwald J, Huzarski T et al. Pathologic
complete response rates in young women with BRCA1positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy.
J Clin Oncol 2010;28(3):375-9.
15. Denkert C, Loibl S, Noske A et al.Tumor-associated
lymphocytes as an independent predictor of response to
neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol
2010;28(1):105-13.
16. Vincent-Salomon A, Rousseau A, Jouve M et al. Proliferation markers predictive of the pathological response and
disease outcome of patients with breast carcinomas treated
by anthracycline-based preoperative chemotherapy. Eur J
Cancer 2004;40(10):1502-8.
17. Jones RL, Salter J, A'Hern R et al. The prognostic significance of Ki67 before and after neoadjuvant chemotherapy in
breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2009;116(1):53-68.
18. Pierga JY, Bidard FC, Mathiot C et al. Circulating tumor
cell detection predicts early metastatic relapse after neoadjuvant chemotherapy in large operable and locally
advanced breast cancer in a phase II randomized trial. Clin
Cancer Res 2008;14(21):7004-10.
19. Bidard FC, Mathiot C, Delaloge S et al. Single circulating
tumor cell detection and overall survival in non-metastatic
breast cancer. Ann Oncol 2010;21(4):729-33.
20. Riethdorf S, Müller V, Zhang L et al. Detection and HER2
expression of circulating tumors cells: prospective monitoring in breast cancer patients treated in the neoadjuvant
GeparQuattro trial. Clin Cancer Res 2010;16:2634-45.
21. Viens P, Pierga JY, Petit T. BEVERLY 2, a phase II study
evaluating bevacizumab combined with chemotherapy
and trastuzumab as neoadjuvant therapy for her2-positive
inflammatory breast cancer: first efficacy results. SABCS
2010: P2-16-05.
22. Bidard FC, Mathiot C, Degeorges A et al. Clinical value
of circulating endothelial cells and circulating tumor cells
in metastatic breast cancer patients treated first line bevacizumab and chemotherapy. Ann Oncol 2010;21(9):1765-71.
23. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF et al. Breast cancer
molecular subtypes respond differently to preoperative
chemotherapy. Clin Cancer Res 2005;11(16):5678-85.
24. Carey LA, Dees EC, Sawyer L et al. The triple-negative
paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer
subtypes. Clin Cancer Res 2007;13(8):2329-34.
25. Darb-Esfahani S, Loibl S, Müller BM et al. Identification
of biology-based breast cancer types with distinct predictive
and prognostic features: role of steroid hormone and HER2
receptor expression in patients treated with neoadjuvant
anthracycline/taxane-based chemotherapy. Breast Cancer
Res 2009;11(5):R69.
26. Huober J, von Minckwitz G, Denkert C et al. Effect of
neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy
in different biological breast cancer phenotypes: overall
results from the GeparTrio study. Breast Cancer Res Treat
2010;124(1):133-40.
27. Liedtke C, Hatzis C, Symmans WF et al. Genomic grade
index is associated with response to chemotherapy in patients
with breast cancer. J Clin Oncol 2009;27(19):3185-91.
28. Goldstein LJ, Gray R, Badve S et al. Prognostic utility of
the 21-gene assay in hormone receptor-positive operable
breast cancer compared with classical clinicopathologic
features. J Clin Oncol 2008;26(25):4063-71.
29. Gianni L, Zambetti M, Clark K et al. Gene expression
profiles in paraffin-embedded core biopsy tissue predict
response to chemotherapy in women with locally advanced
breast cancer. J Clin Oncol 2005;23(29):7265-77.
30. Straver ME, Glas AM, Hannemann J et al. The 70-gene
signature as a response predictor for neoadjuvant
chemotherapy in breast cancer. Breast Cancer Res Treat
2010;119(3):551-8.
31. Ayers M, Symmans WF, Stec J et al. Gene expression
profiles predict complete pathologic response to neoadjuvant paclitaxel and fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol
2004;22(12):2284-93.
32. Hess KR, Anderson K, Symmans WF et al. Pharmacogenomic
predictor of sensitivity to preoperative chemotherapy with
paclitaxel and fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide in breast cancer. J Clin Oncol 2006;24(26):4236-44.
33. Tabchy A, Valero V, Vidaurre T et al. Evaluation of a
30-gene paclitaxel, fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide chemotherapy response predictor in a multicenter randomized trial in breast cancer. Clin Cancer Res
2010;16(21):5351-61.
34. Lee JK, Coutant C, Kim YC et al. Prospective comparison
of clinical and genomic multivariate predictors of response
to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Clin Cancer
Res 2010;16(2):711-8.
35. Farmer P, Bonnefoi H, Anderle P et al. A stroma-related
gene signature predicts resistance to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Nat Med 2009;15(1):68-74.
36. Rouzier R, Pusztai L, Delaloge S et al. Nomograms to
predict pathologic complete response and metastasis-free
survival after preoperative chemotherapy for breast cancer.
J Clin Oncol 2005;23(33):8331-9.
37. Rouzier R, Pusztai L, Garbay JR et al. Development and
validation of nomograms for predicting residual tumor
size and the probability of successful conservative surgery
with neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. Cancer
2006;107(7):1459-66.
38. http://www.mdanderson.org/care_centers/breastcenter/dIndex
39. Caudle AS, Gonzalez-Angulo AM, Hunt KK et al. Predictors of tumor progression during neoadjuvant chemotherapy
in breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(11):1821-8.
La Lettre du Cancérologue ̐ Vol. XX - n° 7 - septembre 2011 |
447