Mémoire de DES Oncologie option radiothérapie Université Lille II

Mémoire de DES
Oncologie option radiothérapie
Université Lille II – Nord de France
Irradiation pelvienne par Tomothérapie chez les patientes de
plus de 70 ans atteintes d’un carcinome de l’endomètre :
Etude observationnelle
Soutenu le 20 Juin 2014 par
Jean-Emmanuel Bibault
Directeur de mémoire de DES :
Professeur Eric Lartigau
Sommaire
Remerciements ......................................................................................................................................... 3
Résumé......................................................................................................................................................... 4
Introduction ............................................................................................................................................... 6
1 - Incidence du cancer de l’endomètre ................................................................................... 6
2 - Mortalité du cancer de l’endomètre .................................................................................... 7
3 - Cancer de l’endomètre et sujets âgés .................................................................................. 7
4 - Radiothérapie des cancers de l’endomètre ......................................................................... 8
a) Radiothérapie conformationnelle ..................................................................................... 9
b) Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité ....................................... 9
Patientes et méthodes...........................................................................................................................10
1 - Critères d’inclusion........................................................................................................... 11
2 - Critères de non inclusion .................................................................................................. 11
3 - Critères d’évaluation......................................................................................................... 11
a) Toxicité aigüe de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité ...... 11
b) Efficacité du traitement.................................................................................................. 12
4 - Réalisation du traitement .................................................................................................. 12
a) Centrage par scanner dosimétrique et traitement ........................................................... 12
b) Définition des volumes .................................................................................................. 13
c) Dosimétrie ...................................................................................................................... 14
d) Positionnement et contrôle au poste de traitement ........................................................ 15
5 - Analyse statistique ............................................................................................................ 15
Résultats ....................................................................................................................................................18
1 - Caractéristiques des patientes ........................................................................................... 18
2 - Traitements réalisés .......................................................................................................... 20
3 - Dosimétrie......................................................................................................................... 20
4 - Analyse de la toxicité aigüe .............................................................................................. 25
5 - Recherche de facteurs pronostics dosimétriques de la toxicité aigüe ............................... 27
6 - Analyse de la survie .......................................................................................................... 29
a) Survie globale ................................................................................................................ 30
b) Survie sans récidive ....................................................................................................... 30
c) Survie sans récidive locale ............................................................................................. 31
d) Survie sans récidive à distance ...................................................................................... 31
7 - Recherche de facteurs pronostics de la survie .................................................................. 32
Discussion .................................................................................................................................................33
Conclusion .................................................................................................................................................37
Références ................................................................................................................................................38
Annexes......................................................................................................................................................43
Annexe 1 - Détails des associations recherchées entre toxicité et dosimétrie ....................... 43
Annexe 2 - Curriculum Vitae ................................................................................................. 46
Annexe 3 – Manuscript soumis .............................................................................................. 53
2
Remerciements
A mon directeur de mémoire, Monsieur le Professeur Eric Lartigau pour m’avoir
encadré tout au long de ma formation et pour son aide à la rédaction de ce mémoire,
A Monsieur le Professeur Philippe Nickers pour m’avoir appris l’oncologie
gynécologique et pour m’avoir aidé à rédiger ce mémoire,
A Madame Emmanuelle Tresch-Brunel pour la réalisation de l’analyse statistique,
A Messieurs Thomas Lacornerie et Frédérik Crop pour leur aide sur l’exportation des
données dosimétriques,
Au Docteur Eric Leblanc pour son aide à la correction de l’article,
A mes professeurs d’oncologie radiothérapie et d’oncologie médicale pour leur
enseignement et leur compagnonnage tout au long de mon internat,
Aux équipes du Centre Oscar Lambret pour leur sympathie, leur dévouement et les
soins prodigués aux patients,
A mes co-internes d’oncologie radiothérapie et d’oncologie médicale,
A Ingrid, Marie-Hélène, Pierre et Henri.
3
Résumé
Introduction
Le traitement standard des carcinomes endométriaux de stade précoce comprend la
réalisation d’une chirurgie suivie d’une curiethérapie du fond vaginal. La radiothérapie
externe est indiquée dans le cas des tumeurs à haut risque. Cependant, la tolérance de ce
traitement est médiocre, ce qui le rend difficile à réaliser de façon optimale dans certains cas
et particulièrement chez les patientes âgées susceptibles de décompenser rapidement une
comorbidité préexistante.
Patientes et méthodes
Les patientes de 70 ans et plus traitées par Tomothérapie entre Avril 2009 et Mai 2013 pour
un carcinome de l’endomètre au Centre Oscar Lambret ont été incluses dans cette étude
observationnelle. Une radiothérapie externe était réalisée en adjuvant pour les patientes
atteintes de tumeurs à haut risque ou à visée exclusive lorsque les patients n’étaient pas
opérables. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer la faisabilité d’un tel traitement
dans cette population et d’en déterminer la toxicité précoce. Les facteurs prédictifs de toxicité
ont également été évalués. Les objectifs secondaires incluaient l’évaluation de la survie et du
contrôle local.
Résultats
Quarante sept patientes consécutives âgées de 70 ans et plus ont été traitées durant la
période de l’étude. L’âge médian était de 75 ans (70-89). Onze patientes étaient âgées de plus
de 80 ans. Une toxicité aigüe a été observée chez 34 patientes (72 %) durant le traitement,
cependant cette toxicité n’excédait pas le grade 2 pour 32 patientes (68 %). Les toxicités les
plus fréquentes étaient digestives (51 %), urologiques (21 %), l’asthénie (15 %) et la douleur
4
(13 %). Deux patientes ont présenté une toxicité de grade 3 (4 %) : une patiente en cours de
radiochimiothérapie a présenté une anémie de grade 3 nécessitant une transfusion et une
seconde patiente a présenté une diarrhée de grade 3 ayant entraîné l’arrêt du traitement. Les
taux de survie globale étaient de 87 % et 83 % à un et deux ans respectivement. Six patientes
ont présenté une récidive locale (12,8 %) et 9 patientes ont récidivé à distance (19,1 %).
Conclusion
La radiothérapie pelvienne par Tomothérapie des patientes âgées de plus de 70 ans est
faisable à des doses standard lorsque des contraintes de dose strictes sont respectées. Les
taux de survie et de contrôle local sont comparables aux données de la littérature. Un âge
supérieur à 70 ans ne devrait pas être considéré comme une raison de ne pas réaliser de
radiothérapie adjuvante à une dose standard.
5
Introduction
1 - Incidence du cancer de l’endomètre
Le cancer de l’endomètre est le cancer gynécologique le plus fréquent en France. Le rapport
de l’Institut National du Cancer (INCa) publié en 2010 estime qu’il y a eu 6560 nouveaux cas
de cancer de l’endomètre en 2010.1 Il se situe au 5ème rang des cancers chez la femme.
L’incidence de cette pathologie est particulièrement élevée dans le monde occidental par
rapport aux pays émergents ou au Japon.2,3 Aux Etats-Unis, 42160 nouveaux cas ont été
diagnostiqués en 2009.
La majorité des patientes sont touchées après la ménopause (75%), avec 25% présentant ce
type de cancer avant la ménopause et 5% d’entre elles avant 40 ans. Suite au vieillissement
progressif de la population, on peut s’attendre à un accroissement de l’incidence des cancers
de l’endomètre en Occident.4,5 En effet les patientes de 60 ans qui représentaient moins du
cinquième de la population en 1950 devraient représenter plus du tiers en 2050 (figure 1).5
Figure 1 – Evolution de la pyramide des âges de 2007 à 2060.
6
2 - Mortalité du cancer de l’endomètre
La survie relative à 5 ans est de 76% en France. Ce taux monte à 95% pour les stades localisés
qui représentent près de 70% des diagnostics. En 2010, le nombre de décès secondaires à ce
cancer est estimé à 1900 personnes.1 Aux USA, ce cancer représente la 8ème cause de mortalité
par cancer chez la femme avec 7780 décès en 2009.2
3 - Cancer de l’endomètre et sujets âgés
Au delà du stade, du type et du grade histologique de la maladie, les principaux facteurs
pronostics connus sont ceux liés aux patientes : l’âge avancé,7 l’ethnicité,8 les comorbidités
associées9 et la présence d’anémie10. Certains biomarqueurs (ploïdie, pourcentage de cellules
en phase S, présence de récepteurs hormonaux) ont également été caractérisés pour leur rôle
pronostic.11
L’âge avancé représente un facteur pronostique défavorable prépondérant : une étude publiée
en 1973 par Frick et al. avait déjà rapporté un pronostic péjoratif pour les patientes de plus de
59 ans porteuses d’un cancer de stade I, après correction des facteurs de comorbidité et à
traitement égal.12 Une étude randomisée réalisée sur 540 patientes entre 1968 et 1974 et
publiée en 1980 par Aalders et al., rapportait également chez les patientes de 60 ans ou plus
un doublement du taux de mortalité spécifique à 17,5%.13 Plus récemment, en 1998, l’âge a
été également retrouvé comme facteur pronostique défavorable dans une étude rétrospective
réalisée sur 550 patientes.14 Une troisième étude publiée en 2000 dans le Lancet par
Creutzberg et al., a montré qu’un âge supérieur à 60 ans s’accompagne d’un risque 3 fois plus
élevé de récidive loco régionale (p=0.003) associé à une mortalité spécifique plus élevée
(p=0.02).15
7
Ce mauvais pronostic lié à l’âge se retrouve à travers tous les types de cancers.16 Il pourrait
s’expliquer par les co-morbidités des patientes, mais de nombreux oncologues considèrent
également que cette différence peut être liée à l’absence d’essais cliniques17 et donc de
protocoles de prise en charge appropriés pour cette population.
4 - Radiothérapie des cancers de l’endomètre
La radiothérapie du cancer de l’endomètre consiste essentiellement en une radiothérapie
post- opératoire.18 Selon les référentiels 2010 de l’INCA, il s’agit :
-
d’une curiethérapie adjuvante pour les types I stades I de pronostic intermédiaire
-
ou d’une radiothérapie externe conformationnelle pour les pronostics défavorables ou
pour les types I stades II ou plus avancés ou pour tous les types II.
Quatre études randomisées ont été publiées sur le sujet.
13,15,19,20
Une méta-analyse a été
publiée en 200721 puis mise à jour en 2012.22 Cette étude a montré l’intérêt de la
radiothérapie externe puisqu’elle permettait une diminution du risque de récidive locale
(HR=0,36, Intervalle de confiance à 95% = 0,25 - 0,52 ; p < 0,001), bien que cela ne se traduise
pas par une amélioration de la survie globale (HR=0,99, Intervalle de confiance à 95%=0,82 1,20 ; p=0,95), de la survie spécifique (HR = 0,96, Intervalle de confiance à 95%=0,72 - 1,28;
p=0,80), ou de la récidive à distance (RR=1,04, Intervalle de confiance à 95%=0,80 - 1,35 ;
p=0,77). La toxicité était plus difficile à évaluer car elle est rapportée de manière différente
selon les études, sans référence aux échelles internationales spécialement conçues pour la
décrire. L’étude de Keys et al. rapportait une toxicité modérée chez 63% des patients et sévère
chez 5% d’entre elles.19 Celle de Creutzberg et al. (2000) retrouvait une toxicité plus
importante dans le groupe d’âge de plus de 70 ans.15 L’étude Astec/EN5 rapportait un
doublement du taux de toxicité aiguë passant à 57%. La toxicité à long terme allait jusqu’à
8
61% dans le bras irradié.20 Le taux de toxicité dans la population gériatrique n’est pas décrit
dans ces études.
Chez les patientes inopérables, la radiothérapie peut également être proposée comme
traitement exclusif pour les stades I et II en augmentant la dose totale.23
a) Radiothérapie conformationnelle
La dose de 45 à 50 Gy en fractions de 1,8 à 2 Gy au niveau du pelvis est délivrée en postopératoire selon une technique conformationnelle. Cette technique rend difficile l’épargne de
l’intestin grêle ou de la vessie, la toxicité digestive étant la plus problématique. Dans les
études randomisées, ces toxicités n’ont toutefois pas été rapportées selon les échelles
internationales connues. L’impact de la toxicité est peu connu chez les patientes âgées de plus
de 70 ans alors même qu’elle peut conduire à une décompensation physique et mentale, à une
perte d’autonomie et au décès. La radiothérapie pelvienne est donc difficile à mener au-delà
de 75 ans et risquée au-delà de 80 ans, les données de la littérature manquant à ce sujet.
b) Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité
La RCMI ou radiothérapie conformationnelle en modulation d’intensité est en cours
d’évaluation pour les tumeurs gynécologiques.24–26 Il n’existe à l’heure actuelle aucune
recommandation à ce sujet. Cette technique de grande précision repose sur l’utilisation de
système de contention, la préparation des patientes pour le traitement (réplétion vésicale,
rectale et sigmoïdienne). Elle requiert également l’utilisation d’une imagerie embarquée pour
repositionner avec grande précision la patiente avant la séance et un contrôle médical plus
fréquent de l’ensemble des paramètres d’irradiation. Elle permet de traiter des volumes
concaves complexes (figure 2) et d’envisager par ailleurs la réalisation d’une radiothérapie
9
adaptative, replanifiée en fonction des modifications anatomiques des patientes en cours de
traitement.27
Figure 2 - Exemple de volume de traitement par RCMI.
Nous avons rapporté les résultats préliminaires de la RCMI pelvienne réalisée chez 19
patientes porteuses d’une tumeur gynécologique, âgées de 70 ans et plus dont 9 âgées de 80 à
88 ans.28 Aucune toxicité de grade 3 ou plus selon l’échelle NCI CTCAE v4.0 et aucune
interruption de traitement n’avait été observée. La toxicité digestive aiguë de grade 2 était
inférieure à 20%. Nous avons donc souhaité évaluer la toxicité de cette irradiation sur une
plus grande population de patientes traitées pour un carcinome endométrial au Centre Oscar
Lambret selon cette technique et en évaluer les facteurs dosimétriques pronostiques.
Patientes et méthodes
Il s’agit d’une étude observationnelle réalisée sur toutes les patientes traitées au Centre Oscar
Lambret d’Avril 2009 à Mai 2013 pour un carcinome de l’endomètre après chirurgie, à visée
exclusive pour les patientes inopérables ou pour une récidive après traitement initial. Les
objectifs principaux sont d’évaluer la faisabilité d’une irradiation pelvienne chez les patientes
âgées de plus de 70 ans et de rechercher des facteurs pronostics dosimétriques de toxicités
aiguës. Les objectifs secondaires sont d’évaluer le contrôle local, la survie sans récidive et la
survie globale et de rechercher des facteurs pronostics de ces éléments.
10
1 - Critères d’inclusion
Les critères suivants ont été considérés pour l’inclusion :
-
Patiente présentant un carcinome de l’endomètre histologiquement prouvé
-
Indication de radiothérapie pelvienne post-opératoire, exclusive selon les critères de
l’Institut National du Cancer
-
Age ≥ 70 ans
-
Performance status ≤ 2
2 - Critères de non inclusion
Un seul critère est suffisant pour la non inclusion :
-
Tout antécédent de cancer non contrôlé ou apparu dans les 5 années précédant le
diagnostic, autre qu’un carcinome basocellulaire de la peau contrôlé ou un carcinome
in situ du col de l’utérus
-
Contre-indications à la radiothérapie
-
Diarrhée ≥ 3 selles par jour
-
Adénopathies pelviennes supra-centimétriques non réséquées lors de la stadification
ganglionnaire
-
Antécédent de diverticulite sigmoïdienne, maladie de Crohn ou maladie de système,
recto-colite ulcéro-hémorragique, collagénose
-
Antécédent de péritonite infectieuse
3 - Critères d’évaluation
a) Toxicité aigüe de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité
La tolérance aiguë (apparaissant ≤ 6 mois à compter du début de la RT) a été jugée selon
l’échelle NCI-CTCAE v4.0 à partir des données recueillies par le clinicien.
11
On entend par événement indésirable, toute modification de l'état initial de la patiente avant
traitement, y compris les maladies intercurrentes, que l'événement soit ou non considéré
comme ayant un rapport avec la radiothérapie et survenant à n'importe quel moment de
l'étude. La nature de chaque événement indésirable, la date de survenue, la dose cumulée, la
durée, la sévérité, la relation au traitement, les traitements associés et l’évolution ont été
notés.
L’intensité des évènements indésirables non listés dans la classification CTCAE a été
appréciée selon les grades suivants :
-
Légère (grade 1) : n’affecte pas l’activité quotidienne habituelle du patient
-
Modérée (grade 2) : perturbe l’activité quotidienne habituelle du patient
-
Sévère (grade 3) : empêche l’activité quotidienne habituelle du patient
-
Très Sévère (grade 4) : impose des mesures de réanimation / menace le pronostic vital
-
Décès (grade 5)
b) Efficacité du traitement
La survie sans rechute ou maladie métastatique a été calculée à partir du temps écoulé entre
l’inclusion et la première manifestation de progression de la maladie, qu’elle soit clinique ou
radiologique. Les patientes toujours en vie sans signe de progression de la maladie au
moment de leur dernière visite sont censurées à partir de la date la plus récente renseignée.
4 - Réalisation du traitement
a) Centrage par scanner dosimétrique et traitement
Les patientes étaient placées dans une mousse thermoformée comprenant l’abdomen et la
racine des cuisses, ou au minimum sur un système incluant une cale sous les genoux, un
espaceur entre les pieds et un coussin sous la tête, identifiés et réutilisés pendant toutes les
12
séances de radiothérapie. Des instructions de préparation vésicale et digestive ont été
données aux patientes. Un traitement préalable par Movicol a été réalisé (2-4 sachets dans les
3 jours qui précédaient la simulation puis le jour de la simulation de manière à produire au
moins 2 à 3 selles par jour). Les patientes devaient uriner une heure et demi avant le scanner
de simulation et boire immédiatement après toujours la même quantité d’eau (250ml ou si
possible 500ml). Si une distension rectale était constatée au moment du scanner de
simulation et avant les séances, on évacuait le gaz à l’aide d’une canule. En cas de rectum
distendu par des matières, le centrage était différé d’au moins 2 jours, le temps d’adapter la
préparation. Les patientes étaient préparées de la même manière que pour le scanner de
dosimétrie chaque jour du traitement.
b) Définition des volumes
Toutes les délinéations ont été définies de la façon suivante :
-
CTV ganglionnaire : délinéé selon les recommandations du RTOG pour le carcinome de
l’endomètre,29
-
Dôme vaginal : volume depuis le sommet vaginal sur une hauteur de 3 cm,
-
CTV centro-pelvien : expansion à partir du dôme vaginal, de 1.5 cm vers la tête, 1.5 cm
vers les pieds, 2 cm en latéral et 1.5 cm en antérieur et postérieur, en restant
cependant à 3 mm de distance de tous les organes critiques (rectum, vessie, sigmoïde
et volume intestinal),
-
CTV : somme du CTV ganglionnaire et du CTV centro pelvien,
-
PTV : expansion externe de 5 mm à partir du CTV.
Pour les patientes inopérables, traitées à visée exclusive, les volumes sont définis de la façon
suivante (PTV1 et PTV2 traités concomitamment, puis traitement du PTV3) :
-
CTVt = 1/3 supérieur du vagin + col utérin + tout l'utérus (moitié interne)
13
-
PTV1 = CTVt + 5 mm
-
PTV2 = (CTVt + Ganglions macroscopiques) + 3 mm
-
PTV3 = CTVt + 3 mm
Les organes à risque contourés dans les deux cas ont été :
-
Rectum : depuis le bord inférieur de la symphyse pubienne jusqu’à la jonction avec
l’arche sigmoïdienne. Le volume rectal sera considéré comme l’espace entre le contour
externe et une expansion interne de 5mm.
-
Sigmoïde : depuis la transition avec le rectum jusqu’à la fin de l’arche sigmoïdienne en
avant.
-
Grêle : toutes les structures digestives autres que le rectum et le sigmoïde, délinéées
dans le pelvis jusqu’à L4-L5.
-
Vessie.
c) Dosimétrie
Au moins 95% du PTV devait recevoir 95 % de la dose prescrite. Les contraintes de dose au
niveau des organes à risque ont été respectées sans dégrader la couverture du PTV, à
l’exception du volume intestinal qui était protégé en priorité par rapport à la couverture du
PTV.
Pour les patientes traitées à visée adjuvante, la dose prescrite est de 45 à 50,4 Gy en fonction
des facteurs de risque de récidive (atteinte ganglionnaire, marges chirurgicale positive).
Pour les patientes inopérables traitées par radiothérapie exclusive, les doses prescrites sont :
Dose PTV1 : 50.4 Gy en 28 fractions de 1,8 Gy
Dose PTV2 : 60 Gy en 28 fractions de 2,14 Gy
Dose PTV3 : 10 Gy en 5 fractions de 2 Gy
Les contraintes de dose aux organes à risque sont présentées dans le tableau 1. Ces
14
contraintes sont utilisées pour toute patiente traitée par radiothérapie pour une tumeur
pelvienne, quelque soit l’âge.
Organe
Contraintes de dose
Intestin grêle
200 cc < 40 Gy
50 cc <45 Gy
Dose maximale < 50 Gy
Colon / Sigmoïde / Rectum
Vessie
2 cc < 60 Gy
20% < 45 Gy
50% < 40 Gy
Têtes fémorales
Dose maximale < 45 Gy
Peau (6 mm en interne)
Dose maximale < 30 Gy
10 % < 50 Gy
Tableau 1 - Contraintes de dose (Gy) utilisées pour une IMRT pelvienne.
Au terme de la planimétrie, on rapportait systématiquement la dose à 2%, 50% et 98% du
PTV ainsi que la dose délivrée à 2%, 50% et 98% des organes à risque, ainsi qu’à 2cc, 10cc,
30cc et 50CC des organes à risques, et en plus à 100cc et 200cc du volume intestinal.
d) Positionnement et contrôle au poste de traitement
Un scanner de repositionnement a été systématiquement réalisé avant les séances de RCMI.
La bonne préparation vésicale et digestive était vérifiée avant chaque séance. En cas de
mauvaise préparation, la patiente était descendue de la table de traitement et la séance
reportée jusqu’à obtention de bonnes conditions.
5 - Analyse statistique
L’analyse statistique a été réalisée par Mme Emmanuelle Tresch-Bruneel de l’unité de
méthodologie et de biostatistique du Centre Oscar Lambret. Les caractéristiques des patientes
15
sont présentées avec les méthodes classiques de la statistique descriptive : fréquences et %
pour les variables catégorielles ; médianes, valeurs extrêmes, moyennes et écart-types pour
les variables continues.
Les données dosimétriques étaient disponibles pour 41 patientes et ont été intégralement
exportées sous forme de fichiers xls comprenant les doses et volumes du PTV et des organes à
risque (vessie, grêle, rectum, sigmoïde). La dose cumulative (dose totale atteinte) a été
rapportée au moment de l’apparition de la toxicité. Les relations entre la toxicité et les doses
reçues au PTV et aux organes à risque ont été analysées à l’aide du test de Wilcoxon MannWhitney (tableau 1).
Toxicité
Variables pronostiques explorées
▪
▪
▪
▪
▪
▪
Toxicité (tous types, tous grades)
Toxicité (tous types) de grade ≥2
Toxicité (tous grades) digestive
Toxicité digestive de grade ≥2
Toxicité (tous grades) urologique
▪
▪
▪
▪
D2%, D50%, D98% pour le PTV et les OAR
avec Dx%=dose reçue par x% du volume de
l’OAR ou du PTV.
D2cc, D10cc, D30cc, D50cc pour les OAR avec
Dx cc=dose reçue par x cc du volume de l’OAR.
Volumes totaux du PTV et des OAR
Dose par fraction
Dose totale
Tableau 2 - Variables dosimétriques explorées pour l’analyse statistique de la toxicité
La survie globale et la survie sans récidive ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier
en tenant compte des délais depuis la date de fin de tomothérapie. La survie globale a été
calculée en considérant le temps jusqu’au décès, les patients en vie sont censurés à la date des
dernières nouvelles. La survie sans récidive a été calculée en considérant le temps jusqu’à la
récidive ou jusqu’au décès, les patientes vivantes sans récidive ont été censurées à la date des
dernières nouvelles. Les critères de survie sont définis dans le tableau 3.
16
Critères
de survie
Evènement et délai pris en compte
Censure et délai pris en compte
Survie
globale
Décès
de toute cause
Délai jusqu’au décès
Patients en vie
Délai jusqu’aux
dernières
nouvelles
Survie
sans
récidive
Récidive
ou décès de toute
cause
Délai jusqu’au 1er
évènement :
récidive ou décès
Patients en vie
sans récidive
Délai jusqu’aux
dernières
nouvelles
Survie
sans
récidive
locale
Récidive locale
ou décès de toute
cause
Délai jusqu’au 1er
évènement :
récidive locale ou
décès
Patients en vie
sans récidive
locale
Délai jusqu’aux
dernières
nouvelles
Récidive à distance
ou décès de toute
cause
Délai jusqu’au 1er
évènement :
récidive à distance
ou décès
Patients en vie
sans récidive
à distance
Délai jusqu’aux
dernières
nouvelles
Survie
sans
récidive
à distance
Tableau 3 - Définition des critères de survie
L’association entre la survie et les caractéristiques des patients a été étudiée à l’aide du test
du logrank. Le seuil de significativité était fixé à p<0.05. Le logiciel utilisé est Stata v11.2
(StataCorp. 2009. Stata Statistical Software: Release 11. College Station, TX: StataCorp LP).
17
Résultats
1 - Caractéristiques des patientes
La population est constituée de 47 patientes atteintes d’un carcinome de l’endomètre et
traitées par Tomothérapie entre Avril 2009 et Mai 2013. L’âge médian au diagnostic était de
75 ans (min-max = 65 - 89).
Les caractéristiques démographiques et cliniques des patientes sont décrites dans le tableau
4. La majorité des patientes avaient entre 70 et 80 ans (76,6%). 11 patientes avaient plus de
80 ans. 44 patientes étaient traitées pour un adénocarcinome et 9 pour un léiomyosarcome.
La majorité des patientes étaient OMS 1 (69,8%).
18
Caractéristiques (N=47)
n
%
<80 ans
36
76.6%
≥80 ans
11
23.4%
Tumeur primitive
44
93.6%
Récidive
3
6.4%
Adénocarcinome
38
80.9%
Léïomyosarcome
9
19.1%
1a
7
14.9%
1b
12
25.5%
1c
3
6.4%
2a
2
4.3%
2b
6
12.8%
3a
4
8.5%
3b
3
6.4%
3c
8
17.0%
4a
1
2.1%
4b
1
2.1%
1
14
33.3%
2
15
35.7%
3
13
31.0%
<25
6
22.2%
25-30 : surpoids
9
33.3%
≥30 : obésité
12
44.4%
0
7
16.3%
1
30
69.8%
2
6
13.9%
Age au diagnostic
Tumeur primitive ou récidive
Histologie
Stade FIGO
Grade (N=42)
IMC (kg/m²) (N=27)
OMS (N=43)
Tableau 4 - Caractéristiques des patientes avant traitement
19
2 - Traitements réalisés
Les caractéristiques du traitement sont présentées dans le tableau 5. 41 patientes (87,2%) ont
été traitées par Tomothérapie en adjuvant, 3 patientes étaient inopérables et ont été traitées
par radiothérapie exclusive et 3 patientes ont été traitées pour des récidives pelviennes. Les
doses prescrites ont été adaptées pour chaque patiente afin de respecter les contraintes de
dose aux organes à risque. 46 patientes (97,9%) ont terminé leur traitement comme prévu.
Une patiente a dû interrompre son traitement à 38,64 Gy pour toxicité digestive. 10 patientes
(21,3%) ont reçu une chimiothérapie concomitante par Cisplatine 40 mg/m2 en raison des
mauvais facteurs pronostics anatomopathologiques (ganglions atteints, emboles tumoraux).
Caractéristiques
Médiane
(Min
-
Max)
Moyenne
(Ecart-type)
2.9m
(11jrs
-
46m)
4.8m
(8.3m)
40
(33
-
49)
40
(4)
45.0
(38.6
-
68.9)
48.6
(6.3)
Nombre de fractions
25
(23
-
33)
26
(2)
Dose par fraction (Gy)
1.8
(1.7
-
2.3)
1.8
(0.1)
Délai diagnostic - début tomo (mois)
Durée Tomothérapie (jours)
Dose totale (Gy)
Tableau 5 - Caractéristiques des traitements réalisés
3 - Dosimétrie
Les données dosimétriques sont disponibles pour 41 patientes. Les caractéristiques
dosimétriques des traitements réalisés sont résumées dans le tableau 6. La dose médiane
reçue par 98% du PTV, correspondant à la couverture du volume traitée était de 43,6 Gy.
20
Caractéristiques
N
Médiane
(Min
-
Max)
Moyenne
(Ecart-type)
Volume total (cc)
40
613.95
(66.03
-
1,759.07)
620.38
(386.72)
D98% (Gy)
40
43.60
(40.75
-
60.00)
45.18
(4.55)
Volume total (cc)
41
177.41
(39.63
-
693.00)
226.14
(148.82)
D2% (Gy)
41
45.25
(41.06
-
68.50)
47.73
(4.85)
D50% (Gy)
41
27.00
(11.94
-
40.46)
28.04
(6.18)
D98% (Gy)
41
17.12
(2.03
-
29.41)
17.31
(5.55)
D2cc (Gy)
41
45.50
(41.50
-
69.30)
48.13
(4.99)
D10cc (Gy)
41
44.51
(31.95
-
66.91)
46.05
(5.70)
D30cc (Gy)
41
42.33
(22.04
-
60.55)
41.00
(8.09)
D50cc (Gy)
40
38.30
(15.50
-
53.99)
36.62
(8.96)
Volume total (cc)
40
2,059.24
(592.62
-
8,587.30)
2,605.87
(1,774.76)
D2% (Gy)
40
43.37
(21.81
-
53.74)
43.10
(5.02)
D50% (Gy)
40
16.32
(0.36
-
29.89)
16.32
(5.51)
D98% (Gy)
40
4.05
(0.18
-
15.21)
5.12
(4.42)
D2cc (Gy)
40
46.02
(42.19
-
68.89)
48.20
(4.81)
D10cc (Gy)
40
45.19
(30.93
-
61.98)
46.56
(4.81)
D30cc (Gy)
40
43.85
(17.52
-
56.72)
44.01
(5.82)
D50cc (Gy)
40
42.48
(12.15
-
54.66)
42.22
(6.51)
Volume total (cc)
40
67.49
(17.03
-
222.36)
78.03
(49.81)
D2% (Gy)
40
46.34
(13.20
-
67.30)
46.96
(7.37)
D50% (Gy)
40
30.63
(3.59
-
49.36)
29.86
(7.86)
D98% (Gy)
40
10.48
(1.61
-
33.32)
11.48
(8.01)
D2cc (Gy)
40
45.75
(9.91
-
68.97)
46.40
(7.97)
D10cc (Gy)
40
42.91
(4.74
-
65.21)
41.89
(9.18)
D30cc (Gy)
36
33.13
(1.51
-
55.17)
32.59
(11.17)
D50cc (Gy)
27
26.75
(5.05
-
49.94)
27.68
(11.10)
PTV
Vessie
Grêle
Rectum
21
Sigmoïde
N
Médiane
(Min
-
Max)
Moyenne
(Ecart-type)
Volume total (cc)
41
82.79
(35.87
-
374.59)
112.14
(72.42)
D2% (Gy)
41
45.07
(40.62
-
64.28)
46.84
(4.64)
D50% (Gy)
41
31.75
(13.75
-
42.85)
31.58
(6.42)
D98% (Gy)
41
18.50
(0.50
-
32.08)
18.98
(7.07)
D2cc (Gy)
41
45.53
(39.65
-
64.06)
46.69
(4.68)
D10cc (Gy)
41
44.00
(32.50
-
58.20)
43.30
(5.17)
D30cc (Gy)
41
38.27
(21.75
-
51.44)
36.23
(7.03)
D50cc (Gy)
36
32.50
(12.57
-
46.14)
31.42
(7.88)
Tableau 6 - Caractéristiques dosimétriques des traitements réalisés
Les histogrammes dose-volume pour le PTV et les organes à risque sont présentés en figure 3
à 7.
Figure 3 - Histogramme dose volume moyen pour le PTV
22
Figure 4 - Histogramme dose volume moyen pour la vessie
Figure 5 - Histogramme dose volume moyen pour le grêle
23
Figure 6 - Histogramme dose volume moyen pour le rectum
Figure 7 - Histogramme dose volume moyen pour le sigmoïde
24
4 - Analyse de la toxicité aigüe
34 patientes (72%) ont présenté une toxicité pendant le traitement, la majorité d’entre elles
ayant présenté une toxicité de grade 1 (n=21, 44,7%), 11 (23%) ayant eu une toxicité
maximale de grade 2 et 2 (4%) une toxicité maximale de grade 3.
Les types de toxicité les plus fréquentes étaient : digestives (51%), urologiques (21%),
asthénie (15%) et douleurs (13%). Les toxicités de grade 3 étaient de type hématologique
chez une patiente sous chimiothérapie et digestif. Une interruption de traitement pour
mauvaise tolérance a eu lieu chez une patiente ayant présenté une toxicité digestive de grade
3. Les toxicités sont reportées dans le tableau 7
Caractéristiques (N=47)
n
%
Toxicité (tous types)
34 72,3%
Grade maximum par patient :
Grade 1
21 44,7%
Grade 2
11 23,4%
Grade 3
2
Toxicité digestive
24 51,1%
Grade 1
13 27,7%
Grade 2
10 21,3%
Grade 3
1
Toxicité urologique
10 21,3%
Grade 1
9
19,1%
Grade 2
1
2,1%
4,3%
2,1%
25
Asthénie: Grade 1
7
14,9%
Douleur : Grade 1
6
12,8%
Nausées: Grade 1
4
8,5%
Métrorragies: Grade 1
2
4,3%
Radiodermite: Grade 1
1
2,1%
Toxicité hématologique : Grade 3
1
2,1%
Vomissements
0
0,0%
Tableau 7 - Fréquence et grade des toxicités rencontrées
Les doses cumulatives médianes d’apparition des toxicités sont présentées dans le tableau 8.
La dose cumulative médiane d’apparition d’une toxicité digestive était à 27,9 Gy, c’est-à-dire à
la troisième semaine de traitement. Les toxicités vésicales (cystite, pollakiurie) sont apparues
plus tardivement, la dose cumulative médiane étant à 44 Gy. La douleur était retrouvée à une
dose cumulative médiane de 36 Gy,
Caractéristiques
N
Médiane (Min - Max)
Dose cumulative Toxicité digestive
20
27.9
(14.0 - 50.4)
Dose cumulative Toxicité urologique
7
44.0
(23.4 - 50.4)
Dose cumulative Asthénie
2
33.3
(16.2 - 50.4)
Dose cumulative Douleur
3
36.0
(18.0 - 45.0)
Dose cumulative Nausées
1
50.4
Dose cumulative Métrorragies
2
21.0
(10.0 - 32.0)
Tableau 8 - Dose cumulative (Gy) d’apparition des toxicités
26
5 - Recherche de facteurs pronostics dosimétriques de la toxicité aigüe
Les associations significatives retrouvées avec le test du Wilcoxon Mann-Whitney sont
résumées dans le tableau suivant :
-
Grêle :
o D2cc (p<0,001),
-
Rectum :
o D2cc (p=0.004)
-
Sigmoïde :
o D2cc (p=0.002),
Toxicité digestive
(grade ≥2)
-
Grêle :
o D10cc (p=0,026)
Toxicité urologique
(tous grades)
-
PTV volume total (p=0,0021)
Toxicité digestive
(tous grades)
Tableau 9 - Synthèse des associations significatives retrouvées entre toxicité et
caractéristiques dosimétriques.
Le détail de l’analyse est en annexe 1. Il n’y avait pas d’association entre la toxicité et la
réalisation préalable d’une chirurgie (p=1). L’association avec les toxicités digestives a été
retrouvée pour des « points chauds » du grêle, du rectum et du sigmoïde, la dose reçue par
98% de ces volumes n’étant pas associée à une toxicité.
Des doses seuils pour la toxicité ont également été recherchées. Pour le grêle, l’association la
plus forte a été retrouvée pour la dose maximale reçue par 2 cc du volume. Un seuil à 45,5 Gy
a été mis en évidence : aucune patiente ayant reçu une dose maximale à 2 cc du grêle
inférieure à 45,5 Gy n’a eu de toxicité de grade 2 (figure 8).
27
Figure 8 - Dose seuil de la toxicité au grêle.
Pour le sigmoïde, la relation la plus significative a également été retrouvée pour la dose
maximale reçue par 2 cc du volume, la dose seuil étant alors de 49 Gy (figure 9).
Figure 9 - Dose seuil de la toxicité au sigmoïde.
28
De même pour le rectum, une dose seuil de 51.4 Gy à 2% du volume permettait d’éviter le
plus de toxicité, tout grade confondu (figure 10).
Figure 10 - Dose seuil de toxicité au rectum.
6 - Analyse de la survie
16 patientes ont connu une récidive (34%) : locale (6), métastatique (9), locale et
métastatique (1). Neuf patientes sont décédées (19%), dont 5 décès liés au cancer (11%).
Caractéristiques (N=47)
n
%
Décès
9
19.1%
5
10.6%
16
34.0%
Locale
6
12.8%
Métastatique
9
19.1%
Locale et métastatique
1
2.1%
Dont lié au cancer
Récidive
Tableau 10 - Résumés des effectifs de survie
29
a) Survie globale
9 patientes sont décédées (19%). Les taux de survie globale à 1 et 2 ans sont de 87% et 83%
respectivement (figure 11).
Figure 11 - Survie globale (Kaplan-Meier)
b) Survie sans récidive
20 patientes ont eu une récidive ou sont décédées (43%). Les taux de survie sans récidive à 1
et 2 ans sont de 67% et 54% respectivement (figure 12).
Figure 12 - Survie sans récidive (Kaplan-Meier)
30
c) Survie sans récidive locale
13 patientes ont eu une récidive locale ou sont décédées (28%). Les taux de survie sans
récidive locale à 1 et 2 ans sont de 79% et 74% respectivement (figure 13).
Figure 13 - Survie sans récidive locale (Kaplan-Meier)
d) Survie sans récidive à distance
16 patientes ont eu une récidive à distance ou sont décédées (34%). Les taux de survie sans
récidive à distance à 1 et 2 ans sont de 72% et 65% respectivement (figure 14).
Figure 14 - Survie sans récidive à distance (Kaplan-Meier)
31
Le tableau 11 résume les taux de survie globale, survie sans récidive locale et survie sans
récidive à distance pour ces patientes.
Survie
globale
Survie
sans récidive locale
Survie
sans récidive à
distance
9
13
16
Taux de survie à 1 an
(IC 95%)
87.2%
(71.8-94.5%)
79.1%
(62.4-89.0%)
72.0%
(55.0-83.5%)
Taux de survie à 2 ans
(IC 95%)
82.6%
(64.2-92.1%)
73.5%
(53.4-86.0%)
64.8%
(46.6-78.2%)
Nombre d’évènements
Tableau 11 - Taux de survie globale, sans récidive locale et à distance à 1 et 2 ans.
7 - Recherche de facteurs pronostics de la survie
Les associations statistiques entre la survie et les caractéristiques des patientes ont été
étudiées à l’aide du test du logrank. Aucune association significative n’a été retrouvée.
p-values
Test du logrank
Survie
globale
Survie
sans récidive
locale
Survie
sans récidive à
distance
p=
p=
p=
Age (années)
0.55
0.64
0.74
Age : <80 vs ≥80ans
0.50
0.86
0.25
Obésité oui vs non
0.32
0.054
0.72
Poids initial (kg)
0.42
0.63
0.21
IMC (kg/m²)
0.67
0.28
0.23
OMS 0 vs 1 vs ≥2
0.70
0.25
0.55
Stade 1 vs 2 vs ≥3
0.13
0.32
0.15
32
Grade 1 vs 2 vs 3
0.87
0.87
0.44
Délai diagnostic-tomo
(mois)
0.55
0.44
0.45
Durée tomo (j)
0.70
0.60
0.51
Dose totale (Gy)
0.95
0.98
0.98
Dose totale ≤45 vs 5050.4 vs ≥59Gy
0.78
0.82
0.13
Volume total PTV (cc)
0.49
0.44
0.99
CT concomitante
0.11
0.053
0.35
Curiethérapie
0.80
0.58
0.29
Tableau 12 - Facteurs pronostics explorés pour la survie globale, sans récidive locale et à
distance.
Discussion
Depuis 1973, plusieurs études ont montré que l’âge semblait être un facteur de mauvais
pronostic chez les patientes atteintes de carcinome endométrial.12,13,15 Cependant, la véritable
influence de l’âge sur la survie globale de ces patientes est restée controversée. Ainsi, plus
récemment, deux études ont déterminé que l’âge était associé à une moins bonne survie
globale,
30–32
mais en 2011, Fleming et al. ont réalisé une étude portant sur 338 patientes
montrant qu’après ajustement sur d’autres facteurs de mauvais pronostic, tels que le grade
histologique et l’existence d’une insuffisance coronarienne, l’âge n’était plus un facteur
pronostique (p=0.17).33 La survie globale inférieure retrouvée dans cette population pourrait
donc s’expliquer en partie par les comorbidités plutôt que par le cancer endométrial. Ainsi,
l’âge ne devrait pas entrer seul en considération pour retenir les indications de traitement qui
devraient plutôt être personnalisés en fonction des comorbidités et du Performance Status.
En ce sens, les complications périopératoires ne sont pas plus fréquentes ou graves chez les
33
patientes âgées.34 Une analyse des registres SEER (Surveillance, Epidemiology, and End
Results Program, registre d’épidémiologie du cancer aux Etats-Unis) entre 1992 et 2002 a de
plus montré que le mauvais pronostic des tumeurs endométriales chez les patientes âgées
pourrait être lié à la diminution des indications de traitements chirurgicaux retenues chez
cette population.35
La radiothérapie adjuvante est indiquée chez les patientes à haut risque traitées par
chirurgie.20 L’essai PORTEC-1 a montré une réduction du risque de récidive locale à 15 ans
par la RT3D de 15,5% chez les patientes n’ayant pas reçu de RT adjuvante à 5,8% chez les
patientes en ayant reçu (p<0.001), sans effet significatif sur la survie globale (52% versus
60%, p=0.14).15 Malgré cette réduction du risque de récidive, et à cause de la toxicité
(incontinence urinaire, diarrhée) engendrée par la RT3D, les auteurs avaient cependant
conclu que la RT3D adjuvante devait rester réservée aux risques élevés. Le PORTEC-2 qui
avait comparé la curiethérapie vaginale à la RT3D en traitement adjuvant avait quant à lui
conclu que la curiethérapie était à la fois aussi efficace que la RT3D et moins toxique.36
Les techniques de radiothérapie standard utilisées dans ces essais après chirurgie utilisaient 2
à 4 champs, traitant l’intégralité du pelvis et des structures qui s’y trouvaient, incluant par
exemple les anses grêles qui peuvent descendre dans le pelvis après une chirurgie. Ainsi, la
vessie, le rectum, le sigmoïde et le grêle recevaient la dose prescrite. La compliance au
traitement pouvait donc être difficile à obtenir, particulièrement chez les patientes âgées plus
fragiles.37 Alektiar et al. ont ainsi publié une étude30 afin d’évaluer l’influence de l’âge (>70
ans) sur les résultats de la RT3D adjuvante. Pour 20% des patientes, le traitement n’a pas été
conforme aux critères du MSKCC utilisés dans l’étude. Chez ces patientes traitées avec des
doses sub-optimales, le taux de récidives locales était de 7% contre 3% chez les patientes
traitées conformément aux recommandations (p=0.6). Ce résultat pourrait suggérer que les
moins bons résultats obtenus chez les patientes âgées pourraient également provenir de
34
traitements non-conformes.
La Tomothérapie et la RCMI permettent de délivrer des doses de radiothérapie standard à des
volumes cibles concaves complexes, en épargnant les organes adjacents.38 Ainsi cette
technique a été évaluée et utilisée de façon croissante dans le traitement de cancers pelviens,
où nous sommes typiquement confrontés à ce type de contraintes anatomiques. Plusieurs
études ont déterminé que la RCMI pouvait réduire la dose aux organes à risque pelviens. 39–42
La traduction clinique de cette avantage dosimétrique a récemment été mis en évidence dans
une étude de Barillot et al., publiée en 2014. Cette étude de phase II avait pour but d’évaluer la
toxicité notamment digestive de la RCMI et de montrer qu’elle pouvait engendrer une
proportion de toxicité digestive de grade 2 moins importante. Moins de 30% de ces toxicités
ont été mises en évidence, ce qui est légèrement supérieur aux taux retrouvés dans notre
étude (21.3%). Un second avantage potentiel de la RCMI est l’épargne de la moelle osseuse
des os du bassin et donc la diminution de la toxicité hématologique. Le RTOG 0418 a ainsi mis
en évidence que la RCMI permettait de limiter le volume de moelle osseuse irradiée et donc de
diminuer la toxicité hématologique.43 Ces résultats sont concordant avec la très faible toxicité
hématologique retrouvée dans notre étude (une anémie de grade 3 ayant nécessité une
transfusion chez une patiente en cours de radiochimiothérapie).
Au total, les avantages cliniques de la RCMI devraient être utilisés pour traiter les patientes
âgées atteintes de carcinomes endométriaux pour plusieurs raisons : elle permet de délivrer
une dose optimale, sans dévier des standards actuels, en préservant au mieux les structures
digestives, urinaires et osseuses. Ces patientes peuvent ainsi recevoir des traitements
complets, sans induire de décompensation de leurs comorbidités, souvent présentes dans
cette population.
35
Cette étude est la première à évaluer cette technique et rapporter les contraintes de doses
nécessaires au bon déroulement de la radiothérapie pelvienne dans une population
gériatrique. Toutes les patientes sauf une ont pu terminer leur traitement dans de bonnes
conditions. Bien qu’une majorité d’entre elles ait présenté une toxicité (72%), la plupart
étaient de grade 1 (n=21 ; 44,7%). Onze patientes ont présenté une toxicité digestive de grade
2 (23%), ce qui est inférieur à la toxicité rapportée dans les études publiées. Aucun traitement
n’a entraîné de décompensation ou n’a nécessité d’hospitalisation. La plupart des toxicités
rencontrées étaient digestives (n=24 ; 51%) et urologiques (n=10 ; 21,3%). Ces toxicités sont
clairement aigües et limitantes pendant le traitement. Il est cependant difficile de comparer
ces taux avec les résultats du PORTEC-1 puisque celui-ci a utilisé une échelle d’évaluation
différente et une dose de radiothérapie limitée à 45 Gy. Le PORTEC-236 et le GOG19 quant à eux
ont également utilisé l’échelle CTCAE mais se sont concentrés sur les toxicités à long terme, ce
qui ne nous semble pas être le critère de jugement prioritaire dans cette population plus âgée.
Les limites de notre étude portent sur un recul limité, mais le critère de jugement principal
étant la faisabilité et la toxicité aigüe de la Tomothérapie chez ces patientes, nous pensons que
ces résultats valident le principe de la faisabilité clinique et les contraintes de doses utilisées.
La nature observationnelle de l’étude a permis d’inclure toutes les patientes de plus de 70 ans
traitées pour un carcinome de l’endomètre de façon consécutive, sans les sélectionner. Cette
population est donc plus représentative de la population traitée en routine. Ces faibles taux de
toxicité ont été obtenus grâce aux consignes strictes de préparation vésicale et rectale
données aux patientes et au repositionnement quotidien réalisé avant chaque séance grâce à
l’imagerie scanner MVCT de la Tomothérapie.
Concernant la préparation dosimétrique du traitement, notre étude a également permis de
mettre en évidence l’importance de la dose maximale à des « points chauds » de l’intestin
grêle, du sigmoïde et du rectum, qui doivent être examinés avec attention et pris en
36
considération lors de la validation définitive du traitement. Nous avons également mis en
évidence l’importance de la surveillance clinique rapprochée de ces patientes en cours de
traitement, notamment à partir de la troisième semaine de radiothérapie, à partir de laquelle
les premières toxicités digestives (dose médiane cumulative d’apparition : 27,9 Gy) se sont
révélées. Les toxicités urinaires sont quant à elles apparues en fin de traitement (dose
médiane cumulative
d’apparition : 44 Gy) et ne menaçaient donc pas la réalisation du
traitement.
Conclusion
La radiothérapie avec modulation d’intensité des patientes atteintes d’un carcinome de
l’endomètre âgées de plus de 70 ans est réalisable avec des doses prescrites au PTV standard.
Des contraintes de dose strictes sur le rectum, le sigmoïde et surtout le grêle doivent être
respectées afin de pouvoir réaliser le traitement sans induire de toxicité excessive chez cette
population fragile. Elle permet des taux de survie comparables avec les données actuelles de
la littérature. L’âge supérieur à 70 ans et même 80 ans ne constitue pas un motif de contreindication de la radiothérapie pour ces patientes qui doivent recevoir un traitement optimal.
Un essai randomisé de phase III multicentrique (TOMOGYN, NCT01641497, PHRC 2011) est
actuellement en cours comparant radiothérapie avec modulation d’intensité et radiothérapie
conformationnelle dans cette population.
37
Références
1.
Cancers gynécologiques - Institut National Du Cancer.
at <http://www.e-
cancer.fr/soins/recommandations/cancers-gynecologiques>
2.
Hoppe RT, Philipps TL and Roach M. in Textb. Radiat. Oncol. 1026–51 (2010).
3.
Hasegawa, T., Miyagi, E. & Hirahara, F. [Incidence of cancer of corpus, the trend in
Japan and the world]. Nihon Rinsho Jpn. J. Clin. Med. 70 Suppl 4, 283–286 (2012).
4.
Jamison, P. M., Noone, A.-M., Ries, L. A. G., Lee, N. C. & Edwards, B. K. Trends in
endometrial cancer incidence by race and histology with a correction for the prevalence of
hysterectomy, SEER 1992 to 2008. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. Publ. Am. Assoc. Cancer
Res. Cosponsored Am. Soc. Prev. Oncol. 22, 233–241 (2013).
5.
Mirhashemi, R., Nieves-Neira, W. & Averette, H. E. Gynecologic malignancies in older
women. Oncol. Williston Park N 15, 580–586; discussion 592–594, 597–598 (2001).
6.
Kvåle, G., Heuch, I. & Ursin, G. Reproductive factors and risk of cancer of the uterine
corpus: a prospective study. Cancer Res. 48, 6217–6221 (1988).
7.
Suh, D. H. et al. Management of the elderly patient with gynecologic cancer: report of
the 2011 workshop in geriatric gynecologic oncology. Int. J. Gynecol. Cancer Off. J. Int. Gynecol.
Cancer Soc. 22, 161–169 (2012).
8.
Wright, J. D. et al. Racial disparities for uterine corpus tumors: changes in clinical
characteristics and treatment over time. Cancer 115, 1276–1285 (2009).
9.
Noer, M. C. et al. Comorbidity is an independent prognostic factor in women with
uterine corpus cancer: A nationwide cohort study. Acta Obstet. Gynecol. Scand. (2014).
doi:10.1111/aogs.12338
10.
Njølstad, T. S., Engerud, H., Werner, H. M. J., Salvesen, H. B. & Trovik, J. Preoperative
anemia, leukocytosis and thrombocytosis identify aggressive endometrial carcinomas.
38
Gynecol. Oncol. 131, 410–415 (2013).
11.
Dobrzycka, B. & Terlikowski, S. J. Biomarkers as prognostic factors in endometrial
cancer. Folia Histochem. Cytobiol. Pol. Acad. Sci. Pol. Histochem. Cytochem. Soc. 48, 319–322
(2010).
12.
Frick, H. C., 2nd, Munnell, E. W., Richart, R. M., Berger, A. P. & Lawry, M. F. Carcinoma of
the endometrium. Am. J. Obstet. Gynecol. 115, 663–676 (1973).
13.
Aalders, J., Abeler, V., Kolstad, P. & Onsrud, M. Postoperative external irradiation and
prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of
540 patients. Obstet. Gynecol. 56, 419–427 (1980).
14.
Irwin, C. et al. The role of adjuvant radiotherapy in carcinoma of the endometrium-
results in 550 patients with pathologic stage I disease. Gynecol. Oncol. 70, 247–254 (1998).
15.
Creutzberg, C. L. et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for
patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study
Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet 355, 1404–1411
(2000).
16.
Quaglia, A. et al. The cancer survival gap between elderly and middle-aged patients in
Europe is widening. Eur. J. Cancer Oxf. Engl. 1990 45, 1006–1016 (2009).
17.
Nelson, N. J. Trial data lacking for elderly patients with breast cancer. J. Natl. Cancer
Inst. 92, 1968–1969 (2000).
18.
Morneau, M. et al. Adjuvant treatment for endometrial cancer: literature review and
recommendations by the Comité de l’évolution des pratiques en oncologie (CEPO). Gynecol.
Oncol. 131, 231–240 (2013).
19.
Keys, H. M. et al. A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic
radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology
Group study. Gynecol. Oncol. 92, 744–751 (2004).
20.
ASTEC/EN.5 Study Group et al. Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment
39
of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomised trials): pooled trial
results, systematic review, and meta-analysis. Lancet 373, 137–146 (2009).
21.
Kong, A. et al. Adjuvant radiotherapy for stage I endometrial cancer: systematic review
and meta-analysis. Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. ESMO 18, 1595–1604 (2007).
22.
Kong, A., Johnson, N., Kitchener, H. C. & Lawrie, T. A. Adjuvant radiotherapy for stage I
endometrial cancer: an updated Cochrane systematic review and meta-analysis. J. Natl. Cancer
Inst. 104, 1625–1634 (2012).
23.
Fishman, D. A. et al. Radiation therapy as exclusive treatment for medically inoperable
patients with stage I and II endometrioid carcinoma with endometrium. Gynecol. Oncol. 61,
189–196 (1996).
24.
Hsieh, C.-H. et al. Whole pelvic helical tomotherapy for locally advanced cervical
cancer: technical implementation of IMRT with helical tomotherapy. Radiat. Oncol. Lond. Engl.
4, 62 (2009).
25.
Iğdem, S. et al. Dosimetric comparison of intensity modulated pelvic radiotherapy with
3D conformal radiotherapy in patients with gynecologic malignancies. Eur. J. Gynaecol. Oncol.
30, 547–551 (2009).
26.
Lim, K. et al. Pelvic radiotherapy for cancer of the cervix: is what you plan actually what
you deliver? Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 74, 304–312 (2009).
27.
Le Tinier, F. et al. [Is adaptive intensity-modulated radiotherapy for uterine cervix
carcinoma necessary?]. Cancer Radiothérapie J. Société Fr. Radiothérapie Oncol. 16, 681–687
(2012).
28.
Bibault JE, Nickers P, Castelain B et al. TomoThé rapie pelvienne chez les sujets â gé s de 70 à 90 ans : faisabilité et tolé rance. Congrè s SFOG, dé cembre 2010.
29.
Small, W., Jr et al. Consensus guidelines for delineation of clinical target volume for
intensity-modulated pelvic radiotherapy in postoperative treatment of endometrial and
cervical cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 71, 428–434 (2008).
40
30.
Alektiar, K. M., Venkatraman, E., Abu-Rustum, N. & Barakat, R. R. Is endometrial
carcinoma intrinsically more aggressive in elderly patients? Cancer 98, 2368–2377 (2003).
31.
Jolly, S. et al. The impact of age on long-term outcome in patients with endometrial
cancer treated with postoperative radiation. Gynecol. Oncol. 103, 87–93 (2006).
32.
Okuma, K. et al. Advanced age is a significant determinant of poor prognosis in patients
treated with surgery plus postoperative radiotherapy for endometrial cancer. J. Obstet.
Gynaecol. Res. 36, 757–763 (2010).
33.
Fleming, N. D. et al. Is older age a poor prognostic factor in stage I and II endometrioid
endometrial adenocarcinoma? Gynecol. Oncol. 120, 189–192 (2011).
34.
Vaknin, Z., Ben-Ami, I., Schneider, D., Pansky, M. & Halperin, R. A comparison of
perioperative morbidity, perioperative mortality, and disease-specific survival in elderly
women (>or=70 years) versus younger women (<70 years) with endometrioid endometrial
cancer. Int. J. Gynecol. Cancer Off. J. Int. Gynecol. Cancer Soc. 19, 879–883 (2009).
35.
Ahmed, A., Zamba, G., DeGeest, K. & Lynch, C. F. The impact of surgery on survival of
elderly women with endometrial cancer in the SEER program from 1992-2002. Gynecol. Oncol.
111, 35–40 (2008).
36.
Nout, R. A. et al. Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for
patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, noninferiority, randomised trial. Lancet 375, 816–823 (2010).
37.
Baumann, M. Is curative radiation therapy in elderly patients limited by increased
normal tissue toxicity? Radiother. Oncol. J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 46, 225–227 (1998).
38.
Intensity Modulated Radiation Therapy Collaborative Working Group. Intensity-
modulated radiotherapy: current status and issues of interest. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
51, 880–914 (2001).
39.
Heron, D. E. et al. Conventional 3D conformal versus intensity-modulated radiotherapy
for the adjuvant treatment of gynecologic malignancies: a comparative dosimetric study of
41
dose-volume histograms small star, filled. Gynecol. Oncol. 91, 39–45 (2003).
40.
Roeske, J. C. et al. Intensity-modulated whole pelvic radiation therapy in patients with
gynecologic malignancies. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 48, 1613–1621 (2000).
41.
Wagner, A., Jhingran, A. & Gaffney, D. Intensity modulated radiotherapy in gynecologic
cancers: hope, hype or hyperbole? Gynecol. Oncol. 130, 229–236 (2013).
42.
Beriwal, S. et al. Clinical outcome with adjuvant treatment of endometrial carcinoma
using intensity-modulated radiation therapy. Gynecol. Oncol. 102, 195–199 (2006).
43.
Klopp, A. H. et al. Hematologic toxicity in RTOG 0418: a phase 2 study of postoperative
IMRT for gynecologic cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 86, 83–90 (2013).
42
Annexes
Annexe 1 - Détails des associations recherchées entre toxicité et dosimétrie
Toxicité digestive (tous grades)
Caractéristiques
N
Médiane
(Min
Toxicité digestive: Non
17
45.43
Toxicité digestive: Oui
23
Toxicité digestive: Non
Toxicité digestive: Oui
-
Max)
Moyenne
(Ecart-type)
42.19
51.50
45.75
2.16
50.49
44.64
68.89
50.02
5.43
17
44.75
30.93
51.00
44.07
4.10
23
47.81
43.59
61.98
48.39
4.53
Toxicité digestive: Non
17
43.25
17.52
50.25
41.48
6.95
Toxicité digestive: Oui
23
44.70
40.08
56.72
45.89
4.03
Toxicité digestive: Non
17
41.84
12.15
50.00
39.56
8.10
Toxicité digestive: Oui
23
43.50
37.01
54.66
44.18
4.25
Toxicité digestive: Non
18
45.50
35.34
50.50
45.37
2.81
Toxicité digestive: Oui
22
49.86
13.20
67.30
48.26
9.51
Toxicité digestive: Non
18
45.33
34.12
48.75
44.83
2.98
Toxicité digestive: Oui
22
48.72
9.91
68.97
47.68
10.34
Grêle
D2cc (Gy)
<0.001
D10cc (Gy)
0.002
D30cc (Gy)
0.019
D50cc (Gy)
0.021
Rectum
D2% (Gy)
0.016
D2cc (Gy)
0.011
Sigmoïde
D2% (Gy)
43
Toxicité digestive: Non
18
44.41
41.40
50.00
44.62
2.08
Toxicité digestive: Oui
23
49.16
40.62
64.28
48.56
5.36
Toxicité digestive: Non
18
29.25
13.75
39.00
28.67
6.87
Toxicité digestive: Oui
23
33.00
25.69
42.85
33.85
5.12
Toxicité digestive: Non
18
44.50
41.11
49.00
44.54
2.10
Toxicité digestive: Oui
23
49.34
39.65
64.06
48.37
5.45
Toxicité digestive: Non
18
41.50
33.68
46.00
41.20
3.67
Toxicité digestive: Oui
23
45.92
32.50
58.20
44.94
5.64
Toxicité digestive: Non
18
35.88
21.75
42.00
33.70
6.83
Toxicité digestive: Oui
23
40.47
24.42
51.44
38.21
6.68
0.004
D50% (Gy)
0.024
D2cc (Gy)
0.002
D10cc (Gy)
0.010
D30cc (Gy)
0.031
44
Toxicité digestive grade ≥2
Caractéristiques
N
Médiane
(Min
Toxicité digestive grade ≥2: Non
30
45.58
Toxicité digestive grade ≥2: Oui
10
Toxicité digestive grade ≥2: Non
Toxicité digestive grade ≥2: Oui
-
Max)
Moyenne
(Ecart-type)
42.19
60.16
47.34
3.67
50.17
45.50
68.89
50.79
6.86
30
44.99
30.93
58.78
45.74
4.46
10
48.02
44.50
61.98
49.01
5.23
Max)
Moyenne
(Ecart-type)
Grêle
D2cc (Gy)
0.027
D10cc (Gy)
0.026
Toxicité urologique
Caractéristiques
N
Médiane
(Min
-
Toxicité urologique: Non
31
568.11
66.03
1,759.07
553.39
381.83
Toxicité urologique: Oui
9
907.45
277.00
1,330.88
851.11
324.13
PTV
Volume total (cc)
0.021
45
Annexe 2 - Curriculum Vitae
FORMATION
2011-2012 Master 2 en cancérologie, option radiobiologie, Université Paris XI,
INSERM U1030, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France
2010-2011 Diplôme universitaire en carcinologie clinique, Université Paris XI, Institut
Gustave Roussy, Villejuif, France
2009-2010 Master 1 en Santé, Université Paris V, Paris, France
2009-2010 Diplôme universitaire en biostatistique et épidémiologie, Université Lille
II Nord de France, Lille, France
2008-2014 Internat en Oncologie radiothérapie, Centre Oscar Lambret, Université
Lille II Nord de France, Lille, France
2000-2008 Externat Necker – Enfants Malades, Université Paris V, Paris, France
1999-2000 Baccalauréat Scientifique, Lycée Henri IV, Paris, France
PUBLICATIONS
1. Mobile technology and social media in the clinical practice of young radiation
oncologists: results of a comprehensive nationwide cross-sectional study.
Bibault JE, Leroy T, Blanchard P, Biau J, Cervellera M, Diaz O, Faivre JC, Fumagalli I,
Lescut N, Martin V, Pichon B, Riou O, Thureau S, Giraud P, Accepté dans International
Journal of Radiation Oncology *Biology*Physics
2. Brachytherapy training: A survey of French radiation oncology residents.
Fumagalli I, Faivre JC, Thureau S, Bibault JE, Diaz O, Leroy T, Pichon B, Riou O,
Fournier C, Hannoun-Lévi JM, Peiffert D. Cancer Radiother. 2013 Dec
3. Stereotactic body radiation therapy for hepatocellular carcinoma: prognostic factors of
local control, overall survival, and toxicity.
Bibault JE, Dewas S, Vautravers-Dewas C, Hollebecque A, Jarraya H, Lacornerie T,
Lartigau E, Mirabel X. PLoS One. 2013 Oct
46
4. Delegation of medical tasks in French radiation oncology departments: current situation
and impact on residents' training.
Thureau S, Challand T, Bibault JE, Biau J, Cervellera M, Diaz O, Faivre JC, Fumagalli I,
Leroy T, Lescut N, Martin V, Pichon B, Riou O, Dubray B, Giraud P, Hennequin C. Cancer
Radiother. 2013 Oct
5. White paper on radiation oncology in France. Twelve proposals to improve a major
cancer treatment. Société française de radiothérapie oncologique.
Chauvet B, Mahé MA, Maingon P, et al .Cancer Radiother. 2013 Aug
6. IGF-1R targeting increases the antitumor effects of DNA-damaging agents in SCLC model:
an opportunity to increase the efficacy of standard therapy.
Ferté C, Loriot Y, Clémenson C, Commo F, Gombos A, Bibault JE, Fumagalli I, Hamama
S, Auger N, Lahon B, Chargari C, Calderaro J, Soria JC, Deutsch E. Mol Cancer Ther. 2013
Jul
7. Personalized radiation therapy and biomarker-driven treatment strategies: a systematic
review.
Bibault JE, Fumagalli I, Ferté C, Chargari C, Soria JC, Deutsch E. Cancer Metastasis Rev.
2013 Dec
8. CT appearance of pulmonary carcinomas after stereotactic radiation therapy.
Bibault JE, Ceugnart L, Prevost B, Lartigau B ; Diagn Interv Imaging. 2013 Mar
9. Prognostic factors affecting local control of hepatic tumors treated by Stereotactic Body
Radiation Therapy.
Dewas S, Bibault JE, Mirabel X, Fumagalli I, Kramar A, Jarraya H, Lacornerie T, DewasVautravers C, Lartigau E. Radiat Oncol. 2012 Oct
10. A single-institution study of stereotactic body radiotherapy for patients with unresectable
visceral pulmonary or hepatic oligometastases.
Fumagalli I, Bibault JE, Dewas S, Kramar A, Mirabel X, Prevost B, Lacornerie T, Jerraya
H, Lartigau E. Radiat Oncol. 2012 Sep
11. The French Society of Young Radiation Oncologists: History, goals and perspective
Bibault JE, Fumagalli I, Diaz O, Faivre JC, Leroy T, Pichon B, Riou O, Thureau S, Rivera
S. Rep Pract Oncol Radiother. 2012 Aug 9;17(5):255-258. eCollection 2012 Sep.
Review.
12. Image-Guided Robotic Stereotactic Radiation Therapy with Fiducial-Free Tumor
Tracking for Lung Cancer.
Bibault JE, Prevost B, Mirabel X, Lacornerie T, Lartigau E ; Radiat Oncol. 2012 Oct 10
13. Delineation in thoracic oncology: a prospective study of the effect of training on contour
variability and dosimetric consequences.
Dewas S, Bibault JE, Blanchard P, Vautravers-Dewas C, Pointreau Y, Denis F, Brauner
M, Giraud P. ; Radiat Oncol. 2011 Sep 19;6(1):118.
47
14. eLQ : A biologically-equivalent dose calculator available on iPhone, Android, and the web.
Bibault JE, Blanchard P, Dubray B, Lartigau E, Pract Rad Oncol. 2011 July 3(1) ; 212213
15. Robotic image-guided reirradiation of lateral pelvic recurrences: preliminary results.
Dewas S, Bibault JE, Mirabel X, Nickers P, Castelain B, Lacornerie T, Jarraya H, Lartigau
E. ; Radiat Oncol. 2011 Jun 23; 6:77.
16. Acute myocarditis induced by hypomethylating agents.
Bibault JE, Cambier N, Lemahieu JM, Quesnel B, Auffret M, Rose C. ; J Clin Oncol. 2011
May 10;29(14):e411-2. Epub 2011 Feb 28. No abstract available.
17. Adjuvant radiation therapy in metastatic lymph nodes from melanoma.
Bibault JE, Dewas S, Mirabel X, Mortier L, Penel N, Vanseymortier L, Lartigau E. ;
Radiat Oncol. 2011 Feb 6;6:12.
18. Stereotactic radiotherapy for lung cancer : Non-invasive real-time tumor tracking.
Bibault JE, Prevost B, Dansin E, Mirabel X, Lacornerie T, Dubus F, Lartigau E. Cancer
Radiother. 2010 Dec; 14(8):690-7. Epub 2010 Jul 31. French.
19. Radiotherapy of gliomas.
Bibault JE, Comet B. Soins. 2009 Mar;(733):37. French. No abstract available.
COMMUNICATIONS ORALES
1. French Society of Radiation Oncologists 2011 Conference, Paris: « Fiducial-free real
time tumor tracking for early stage lung cancer stereotactic radiation therapy »
2. International Society of Radiosurgery Society (ISRS) 2011 Conference, Paris: « Early
efficacy and toxicity evaluation of CyberKnife Xsight Lung Treatment »
3. CyberKnife Robotic Radiosurgery Summit 2011, San Francisco: « Feasibility and
Efficacy Evaluation of the CyberKnife Xsight Lung System »
4. French Society for Gynecological Oncology 2010 Conference (Société Française
d'Oncologie Gynécologique), Paris : « Pelvic Tomotherapy for elderly patients :
feasability and toxicity »
5. Young Scientist Session - European Society for Therapeutic Radiology and Oncology
29th Conference, Barcelona: « Early efficacy and toxicity evaluation of CyberKnife
Xsight Lung »
48
COMMUNICATIONS AFFICHEES
1. Advancing Radiation Oncology: A Collaborative Forum 2012, Dallas, Etats-Unis :
« Stereotactic Body Radiation Therapy with Real-Time Tracking for Hepatocellular
Carcinoma »
2. 2011 ASCO Annual Meeting, Chicago, USA : « Fiducial-less stereotactic radiotherapy
for early-stage lung cancer: Efficacy and toxicity evaluation. »
3. Prevent 2011 ESTRO Conference, Brussels, Belgique : « Pelvic IMRT for elderly
patients: feasability and early toxicity. »
4. European Multidisciplinary Conference on Thoracic Oncology (EMCTO) 2011
Conference, Lugano, Suisse : « Stereotactic Radiotherapy for lungcancer : early
efficacy and toxicity evaluation of a non-invasive real-time tumor tracking system »
5. French Society for Gynecological Oncology 2010 Conference, Paris, France :
« Robotic image-guided reirradiation of lateral pelvic recurrences »
6. French Society of Radiation Oncologists 2010 Conference, Paris, France: « Pelvic
Tomotherapy for elderly patients »
7. French Society of Dermatology 2010 Conference, Paris, France : « Adjuvant
radiation therapy for metastatic lymph nodes from cutaneous melanoma »
8. Eurocancer 2010 Conference, Paris : « Melanoma : first results of Robotic
Stereotactic Radiation Therapy »
9. ASTRO 2009 annual meeting (American Society for Radiation Oncology), Chicago,
USA: « Stereotactic radiotherapy with respiratory motion tracking for liver tumors: 20
months experience on 69 patients »
10. French Society of Radiation Oncologists 2009 Conference, Paris, France:
«CyberKnife for early stage lung cancer: preliminary results » ; « Total lymphoid
irradiation with Tomotherapy : a case report » ; « Uveal lymphoma treated with
CyberKnife : a case report. »
BOURSES ET RECOMPENSES
Bourse de Recherche translationnelle de l’Institut Nationale du Cancer 2011 :
“Oncoprotéines de l’HPV et radiosensibilité”, U1030 (Institut Gustave Roussy Institute)
Prix de la meilleure communication orale - Young Scientist Session - ESTRO 29th
Conference (European Society for Therapeutic Radiology and Oncology Conference),
Barcelona, September 2010: « Early efficacy and toxicity evaluation of CyberKnife
Xsight Lung »
49
Bourse de l’ESMO (European Society for Medical Oncology) pour l’European
Multidisciplinary Conference on Thoracic Oncology 2011 : « Stereotactic Radiotherapy
for lungcancer : early efficacy and toxicity evaluation of a non-invasive real-time tumor
tracking system »
SOCIETES
Président de la Société Française des jeunes
(http://www.sfjro.fr)
Radiothérapeutes
Oncologues
Membre de la Young Task Force de l’ESTRO
Membre du National Societies Committee de l’ESTRO
INTERETS SCIENTIFIQUES
Radiobiologie ; Radiosensitivité ; Hypofractionnement; Radiothérapie stéréotaxique ;
Bioinformatique ; Genomique
LANGUES
Bilingue français et anglais
Allemand parlé et écrit
STAGES EFFECTUES
Semestre 1 : Nov. 2008 - Mai 2009 - Centre Oscar Lambret - Radiothérapie - Chef de
service : Pr. Lartigau
Semestre 2 : Nov. 2009 - Mai 2009 - Centre Oscar Lambret - Oncologie Générale - Chef
de service : Dr. Penel
Semestre 3 : Nov. 2009 - Mai 2010 - Centre Oscar Lambret - Radiothérapie - Chef de
service : Pr. Lartigau
Semestre 4 : Nov. 2010 - Mai 2010 - Hôpital Saint Vincent de Paul - Onco-Hématologie
Chef de service : Pr. Rose
Semestre 5 : Nov. 2010 - Mai 2011 - Centre Oscar Lambret - Imagerie Médicale - Chef
de service : Dr. Ceugnart
Semestre 6 : Nov. 2011 - Mai 2011 - Centre Oscar Lambret - Radiothérapie - Chef de
service : Pr. Lartigau
50
Master 2 : Nov. 2011 - Nov. 2012 : Gustave Roussy - Laboratoire INSERM U1030
Directeur du laboratoire : Pr. Deutsch
Semestre 7 : Nov. 2012 - Mai 2013 - Gustave Roussy - InterCHU - Département de
radiothérapie - Chef de service : Pr. Deutsch
Semestre 8 : Nov. 2013 - Mai 2013 - Centre Oscar Lambret - Radiothérapie - Chef de
service : Pr. Lartigau
Semestre 9 : Nov. 2013 - Mai 2014 - CHRU Lille Hématologie - Maladie de Sang - Chef
de service : Pr. Goudemand
Semestre 10 : Nov. 2014 - Mai 2014 - Centre Oscar Lambret - Service de Médecine
Nucléaire - Chef de service : Dr. Gauthier
QUALIFICATIONS
Biologie :
Culture cellulaire, irradiation cellulaire, survie clonogénique, quantification
protéique, Western Blot, PCR, Q-PCR, Séquençage haut débit (Ion Torrent Personal
Genome Sequencer, Illumina MiSeq)
Outils bioinformatiques :
BWA Aligner, SamTools, GATK, Unix
Langages de programmation :
HTML, CSS, Javascript, PERL, Unix Shell Script
PROJETS PERSONNELS
Sites Web :
2012 : Création de CancerDriver, une base de donnée collaborative sur les
biomarqueurs en cancérologie (article dans Le Monde, Le Magazine de la Santé,
MedGadget) (http://www.cancerdriver.com)
2010 : Création du site de la Société Française des jeunes Radiothérapeutes
Oncologues (http://www.sfjro.fr)
51
Applications mobiles (iPhone, iPad et Android) :
iLQ : calculateur d’équivalence de dose en radiothérapie, téléchargé plus de 10000 fois dans plus de vingt pays.
Siriade : application d’autoapprentissage de contourage en radiothérapie, téléchargé plus de 6000 fois.
52
Annexe 3 – Manuscript soumis
Feasibility study of pelvic helical IMRT for elderly patients with endometrial
cancer
Jean-Emmanuel Bibault1, Philippe Nickers1, Florence Le Tinier1, Abel Cordoba1, Pauline
Comte1, Emmanuelle Tresch2, Eric Leblanc3, Eric Lartigau1*
1 - Academic Radiation Oncology Department, Oscar Lambret Center, 3 rue Frédéric
Combemale, Lille, France
2 - Biostatistics Department, Oscar Lambret Center, 3 rue Frédéric Combemale, Lille, France
3 - Gynaecological Oncology Department, Oscar Lambret Center, 3 rue Frédéric Combemale,
Lille, France
*Corresponding author:
Eric Lartigau
CLCC Oscar Lambret
Department of Radiotherapy
3 rue Frederic Combemale
BP 307 59 020 Lille cedex
France
[email protected]
Tel: 33. (0)320 29 59 11, fax: 33 (0)320 29 59 72
53
Keywords:
endometrial cancer, elderly, IMRT, tomotherapy, toxicity, dose constraints
Conflict of Interest
The radiation therapy department at the Oscar Lambret Comprehensive Cancer Center has a
clinical research program partially funded by Accuray.
54
Abstract
Purpose
Standard treatment for early stage endometrial cancer usually includes surgery followed by
brachytherapy or external beam radiotherapy (EBRT) in high-risk tumors. However, EBRT is
not without toxicities, meaning that this treatment could be difficult to complete especially in
elderly patients, with frequent comorbidities and lower resistance to stress.
Patients and methods
Patients aged 70 and older treated between April 2009 and May 2013 for endometrial cancer
and requiring EBRT were included in this observational study. EBRT could be performed as
adjuvant treatment or as an exclusive treatment for patients not amenable to surgery. The
primary objective of this study was to assess the feasibility and toxicity of pelvic IMRT in this
population. Secondary objective was to assess disease-specific survival, overall survival and
local control. Predictive factors of toxicities were explored using the Wilcoxon Mann-Whitney
test.
Results
Forty-seven consecutive patients aged 70 and older were treated with IMRT between April
2009 and May 2013 at our institution. Median age at diagnosis was 75 years (range: 70 - 89).
Eleven patients were aged 80 years and older. Acute toxicities were observed in thirty-four
patients (72%) during treatment. However, toxicity did not exceed grade 2 for 32 patients
(68%). The most frequent toxicities were: digestive (51%), urologic (21%), fatigue (15%) and
pain (13%). Two patients had a grade 3 toxicity (4%): one patient treated with
chemoradiation experienced a grade 3 anemia. Another patient experienced a grade 3
diarrhea that led to treatment interruption.
55
Overall survival rates were 87% and 83% at one and two years respectively. Six patients
(12.8%) had a local relapse and nine other (19.1%) had distant relapse.
Conclusion
Pelvic helical IMRT for patients aged 70 and older is feasible with full standard radiation
doses, when strict dose constraints can be applied to the digestive track. Patients’ survival
rates were in line what is reported in other studies, showing that age greater than 70 should
not be considered as a reason not to perform optimal treatment.
56
Purpose
Patients with endometrial cancer have a 95% 5 year specific survival rate when the disease is
still localized. In the United States, endometrial cancer is the eighth cause of death by cancer
in women with 7780 deaths in 2009.
Old age,(1) ethnicity,(2) comorbidities(3) and
anemia(4) are the main risk factors of poor prognosis.
In a study published by Frick et al in 1973, old age was associated with shorter survival for
patients with stage I disease who received the same treatment as others.(5) Aalders et al(6)
also reported that the death rate was doubled for patients aged 60 years and over. More
recently, Creutzberg et al showed that age over 60 was associated with a three-fold increased
risk of local relapse (p=0.003) and higher disease specific mortality (p=0.02).(7) The poor
prognosis associated to old age is found across all tumor types(8) and could be explained by
the lack of guidelines for elderly patients due to the underrepresentation of this population in
clinical trials.(9) However, as life expectancy rises and since the chance of developing
endometrial cancer increase with age, oncologists are required to find new ways to manage
elderly patients in order to fill up the gap in survival results observed between middle-aged
and elderly patients.
Standard treatment for early stage endometrial cancer includes surgery (when possible)
followed by brachytherapy or external beam radiotherapy (EBRT) especially in tumors with a
high risk of relapse. (10, 11) However, studies have shown that EBRT was not without
toxicities,(12) meaning that this treatment could be difficult to complete in elderly patients,
because of frailty and a lower resistance to stress. As in the ASTEC/EN.5 study, the most
significant toxicities were gastrointestinal or urogenital. These toxicities could potentially
57
prevent the treatment’s completion.
Intensity Modulated radiation Therapy (IMRT) is still being evaluated for gynecological
tumors.(13–16) No recommendation currently exists to choose IMRT in this setting. However,
this high-precision technique could be used in order to treat frail, elderly patients who
otherwise could not receive optimal treatments. This study was performed to evaluate the
feasibility and toxicity of IMRT for elderly patients treated for endometrial cancer aged 70
years or older.
Patients and methods
Population
Patients treated for endometrial cancer and requiring EBRT were included in this prospective
observational study. EBRT could be performed as adjuvant treatment or as an exclusive
treatment for patients not amenable to surgery. Patients could be included if they were aged
70 years or more with a Performance Status (PS) > 2. Patients with a history of any other
neoplasic disease less than 5 years ago, with chronic diarrhea, with a history of inflammatory
bowel disease or peritonitis were excluded.
Objectives
The primary objective of this study was to assess the feasibility and toxicity of pelvic IMRT in
this population. Acute toxicity (< 6 months) and long-term toxicity (> 6 months) were
assessed using the NCI-CTCAE v4.0 scale. Secondary objective was to assess disease-specific
survival, overall survival and local control, the RECIST criteria were used to assess treatment
efficacy.(17)
58
Treatment planning
CT-Scans were contoured according to the RTOG guidelines. (18) PTV was obtained after an
automatic expansion of 5 mm on the CTV. At least 95% of the PTV had to receive 95% of the
prescribed dose. Patients treated with adjuvant IMRT received 45 Gy to 50.4 Gy. Patients
contra-indicated for surgery were managed with definitive EBRT. The GTV included the
uterus, and macroscopic lymph nodes. The CTV included GTV and the upper one third of the
vagina. A security margin of 5 mm was applied to the CTV to obtain the PTV. 60 Gy on the CTV
with a boost of 10 Gy to the GTV were prescribed for these patients. The rectum, sigmoid
colon, small bowel, bladder and skin were contoured as organs at risk (OAR). Dose constraints
on OAR are displayed in table 1.
Treatment delivery
Treatment was performed on two twin Tomotherapy systems with daily MVCT to verify
patients’ positioning and OAR. Patients were asked to have a digestive and vesical preparation
(empty rectum and half-full bladder). Laxatives and strict instructions were given to the
patients in order to achieve a good preparation for treatment before the planning CT-Scan and
every treatment sessions.
All patients were fully informed and consented to participated in this prospective study
presented and approved by our Internal Review Board
Statistical analysis
DVHs for PTV, rectum, sigmoid colon, small bowel and bladder were exported from the
Tomotherapy planning station to perform correlations with the reported toxicity. Survival
was calculated from the date of treatment end to the date of death or relapse. Toxicities were
scored according to the NCT CAEv4. Predictive factors of toxicities were explored using the
Wilcoxon Mann-Whitney test. Factors tested include previous surgery, treatment volume
(PTV), D2%, D50%, D2cc, D10cc, D30cc to small bowel, sigmoid colon and rectum. Overall
59
survival, disease-specific survival and local control were calculated using the Kaplan-Meier
method. Correlations between survival and patients characteristics were calculated using the
logrank test with p value <0.05. All analyses were performed with Stata v11.2 (StataCorp.
2009. Stata Statistical Software: Release 11. College Station, TX: StataCorp LP.
Results
Patients and treatments
From April 2009 to May 2013, forty-seven consecutive patients aged 70 and older with an
endometrial carcinoma, were treated with IMRT between April 2009 and May 2013 at Oscar
Lambret Cancer Center. Median age at diagnosis was 75 years (range: 70 - 89). Thirty-six
patients were between 70 and 80 years old (76.6%). Eleven patients were aged 80 years and
older. Forty-four patients were treated for a type I endometrial cancer and 9 for a type II
tumor. Thirty seven patients (86.1%) had a WHO score < 1. Patients’ characteristics are
presented in table 2. Forty-one patients received adjuvant IMRT after surgery, while 3
patients received IMRT as exclusive treatment because they were not amenable to surgery.
Doses prescribed to the PTV were adapted to respect the dose constraints presented in table
1 when required. One patient did not complete treatment. Treatment was stopped at 38.64 Gy
due to a grade 3 digestive toxicity. Ten patients received a concurrent chemotherapy
(cisplatin 50 mg/m2 i.v., 2 cycles during radiotherapy, 3 weeks interval). Patients received
high-dose-rate brachytherapy of their vaginal cuff after IMRT (2 fractions of 5 Gy prescribed
to the vaginal mucosa) in respect to international guidelines.
Treatment duration, total dose, number of fractions and dose/fraction are shown in table 3.
Median D98% for PTV was 43.6 Gy. Complete dosimetric data are shown in supplementary
table 1.
60
Acute toxicity
Toxicities were observed in thirty four patients (72%) during treatment. Among those,
toxicity did not exceed grade 2 for 11 patients (23%). Two patients had a grade 3 toxicity
(4%). The most frequent toxicities were: digestive (51%), urologic (21%), fatigue (15%) and
pain (13%). Grade 3 toxicities were found in one patient undergoing chemotherapy who had
grade 3 anemia requiring blood transfusion and one grade 3 digestive toxicity that lead to
treatment interruption. Toxicities are summarized in table 4.
Dosimetric data were available for 41 patients. Median cumulative doses when these
toxicities appeared are shown in table 5. Median cumulative dose when toxicities appeared
were 27.9 Gy for digestive toxicities, 44 Gy for urologic toxicities and 36 Gy for pelvic pain.
There was no statistical correlation between previous surgery and toxicity (p=1). A
statistically significant association was found between PTV and urinary toxicity (p=0.021).
Regarding digestive toxicity, the maximum dose to « hot-spots » such as the small bowel,
sigmoid and rectum, were recorded. Dosimetric thresholds were calculated for each OAR for
all digestive toxicities, especially grade 2 and above. Results are displayed in figure 1. For
small bowel, a maximum dose to 2cc of 45.5 Gy was linked to a higher number of grade 2
digestive toxicities (p=0.007). The maximum dose of 49 Gy to 2cc of sigmoid colon was linked
to a higher rate of toxicities (all grade, p<0.001). For the rectum a maximum dose of 47 Gy to
2cc of the volume was linked to higher rates of toxicities (all grades, p=0.002).
Survival
Nine patients (19%) died during median follow-up period of 20 months (range: 3-48 months).
5 (11%) of them died due to cancer progression. Overall survival rates were 87% and 83% at
one and two years respectively (figure 2). Disease-free survival rates were 67% and 54% at
61
one and two years respectively. Six patients (12.8%) had a local relapse (figure 3) while nine
other patients (19.1%) had distant metastases. Age, obesity, WHO status, FIGO, grade, dose
received by the PTV and concomitant chemotherapy were tested as prognostic factors but no
statistically significant relationship was observed.
Discussion
Since 1973, several studies have stressed the older age as a poor prognosis factor of survival
for patients with endometrial cancer. (5–7) However, improvement of quality of life and
extent of life expectancy explain that the true influence of age on overall survival has become
a subject of controversy. Two recent studies showed that advanced age remained a
determinant factor of poor prognosis in these patients.(19–21) By contrast, in 2011, Fleming
et al. performed a large retrospective analysis on 338 patients with stage IA to IIB
endometrioid endometrial adenocarcinoma and showed that after adjusting for other poor
prognosis factors such as grade and coronary artery disease, age was no longer, by itself, a
significant variable for overall survival (p=0.17).(22) The lower overall survival in this
population could be due to comorbidities rather than endometrial cancer. In the large Danish
cohort of endometrial cancer, 50% of patients died from other cause than their cancer.(23)
Therefore, chronological age should not change treatment indications, which should be
discussed individually, considering patient’s Performance Status and comorbidities as well. In
line with this, older age by itself should not be a contraindication for the proper surgical
treatment of elderly women with endometrial cancer since perioperative complications rates are
similar in younger patients. (24) A SEER analysis performed between 1992 and 2002 determined
that the poor prognosis associated with advanced age could be in part linked to the decreased
frequency of surgical treatment in older patients.(25)
Adjuvant radiation therapy is indicated in high-risk patients with endometrial cancer treated
62
with surgery.(12) The Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Cancer (PORTEC-1)
trial(26) showed that 3DRT decreased the 15-year actuarial locoregional recurrence rates to
5.8% (vs 15.5%) (p<0.001) without significant difference on the 15-year overall survival rates
(52% versus 60%, p=0.14). Despite EBRT’s efficacy in reducing locoregional recurrence, the
authors concluded that EBRT should be avoided in patients with low- and intermediate-risk
endometrial cancer because of higher rates of RT-related complications such as urinary
incontinence, diarrhea, and fecal leakage. The PORTEC-2 trial compared vaginal
brachytherapy (VBT) with EBRT for postoperative adjuvant treatment and showed that VBT
was effective in ensuring vaginal control with fewer gastrointestinal toxic effects.(27) The
standard radiotherapy techniques used to treat the pelvis after hysterectomy for endometrial
carcinoma corpus consisted in these trials of 2 or 4-field box techniques The entire pelvic
content was irradiated to the prescribed dose, including the bladder, small bowel, sigmoid
colon and rectum. The compliance to treatment can be difficult to obtain with these
techniques, especially in older patients.(28)
Alektiar et al published a study(19) to determine the influence of old age (>70 years) on
outcome in a group of patients with endometrial carcinoma who were treated with simple
hysterectomy followed by adjuvant 3DRT. They reported a 20% rate of non-compliant 3DRT
and showed that the recurrence rate was 7% in the patients with a treatment deviation
compared with 3% for patients without a deviation (p=0.6). This result suggests that part of
the poor prognosis put in the account of old age could be explained in fact by a non-optimal
treatment, because radiation oncologists may be reluctant to perform a full dose treatment
and decide to reduce the prescribed dose or even discard radiation therapy altogether.
Tomotherapy and IMRT can deliver a high dose of radiation to an irregular concave-shape
clinical target volume (figure 4), sparing the adjacent normal tissues (29). IMRT has been
increasingly used to treat gynecologic malignancies. Several studies have established that this
63
technique could reduce the volume of organs at risk irradiated compared to 3DRT in the
adjuvant setting where small bowel are often found in the pelvis. (30–33) The most recent
study, published by Barillot et al in 2014, was a phase II trial designed to test the hypothesis
that IMRT could reduce the incidence of grade 2 or more acute GI toxicity. Less than 30% of
acute GI grade 2 toxicities were found, which is more than the 21.3% we found in our
population. Another potential benefit of IMRT for adjuvant or exclusive treatment of
endometrial cancer is to spare or at least limit the irradiation of pelvic bone marrow. RTOG
0418, is a phase 2 study testing the feasibility of delivering postoperative IMRT in cervical and
endometrial cancer. Forty three patients with endometrial cancer were included.(34) The
authors concluded that limiting the volume of irradiated bone marrow was associated with
reduced rates of hematologic toxicities and could improve tolerance to chemotherapy, which
is consistent with our results were only one patient had grade 3 hematologic toxicity
requiring blood transfusions.
We believe that the clinical advantage of the use of IMRT in older patients is the ability to
prescribe a full dose radiation therapy without deviation to standard treatment. It enables to
tailor treatment on OAR as digestive organs or bone marrow and consequently, to prevent
any decompensation of pre-existing comorbidities in this population. To our knowledge, the
present study is the first one that assesses the feasibility of pelvic IMRT in older patients. All
patients but one finished their treatment. A majority (n=34, 72%) of our patients had
toxicities : but most of them were grade 1 (n=21, 44.7%). Eleven patients (23%) experienced
grade 2 toxicities and 2 patients had grade 3 hematologic (n=1, 2%) and digestive toxicity
(n=1, 2%). Most frequent adverse events were digestive (n=24, 51%) and urologic (n=10,
21.3%). These rates cannot be compared to the toxicity reported in the PORTEC-1 trial
because this trial did not use the CTCAE scale to report and grade these symptoms. PORTEC2(27) and the GOG phase III(35) trials on the other hand used the same scale but focused their
64
analysis on long-term results. The authors did not report specifically on acute toxicity, which
is the major limit to pelvic radiation therapy in older populations. The limits of our study are
the limited follow-up on patients and the retrospective analysis, but these toxicity rates seem
acceptable and these results seem to validate the dose constraints we used (table 1). It should
be noted that this treatment was made possible thanks to a strict digestive and urinary
preparation and a daily MV-CT repositioning. They may be difficult to reproduce in another
setting. Our study also showed the importance of the maximal dose to « hot-spots » of the
small bowel, sigmoid colon and rectum. These dosimetric factors should be carefully
evaluated and considered for treatment planning in this population.
Conclusion
Pelvic helical IMRT for patients aged 70 and older is feasible with full standard radiation
doses, when strict dose constraints can be applied to pelvic digestive tissues and bladder. No
major toxicities were reported. These dose constraints should be applied in order to minimize
toxicities and allow treatment completion. In this study, patients’ survival was in line with
results reported in other studies, showing that age greater than 70 should no longer be
considered as a reason not to perform an optimal treatment. A phase III randomized multicenter trial (NCT01641497) is now underway to compare IMRT to RT3D in this population
and further validate these results.
65
References
1. Suh DH, Kang S, Lim MC, et al. Management of the elderly patient with gynecologic cancer:
report of the 2011 workshop in geriatric gynecologic oncology. Int. J. Gynecol. Cancer Off. J. Int.
Gynecol. Cancer Soc. 2012;22:161–169.
2. Wright JD, Fiorelli J, Schiff PB, et al. Racial disparities for uterine corpus tumors: changes in
clinical characteristics and treatment over time. Cancer. 2009;115:1276–1285.
3. Noer MC, Sperling C, Christensen IJ, et al. Comorbidity is an independent prognostic factor
in women with uterine corpus cancer: A nationwide cohort study. Acta Obstet. Gynecol. Scand.
2014.
4. Njølstad TS, Engerud H, Werner HMJ, et al. Preoperative anemia, leukocytosis and
thrombocytosis identify aggressive endometrial carcinomas. Gynecol. Oncol. 2013;131:410–
415.
5. Frick HC 2nd, Munnell EW, Richart RM, et al. Carcinoma of the endometrium. Am. J. Obstet.
Gynecol. 1973;115:663–676.
6. Aalders J, Abeler V, Kolstad P, et al. Postoperative external irradiation and prognostic
parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540
patients. Obstet. Gynecol. 1980;56:419–427.
7. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, et al. Surgery and postoperative radiotherapy
versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre
randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial
Carcinoma. Lancet. 2000;355:1404–1411.
8. Quaglia A, Tavilla A, Shack L, et al. The cancer survival gap between elderly and middleaged patients in Europe is widening. Eur. J. Cancer Oxf. Engl. 1990. 2009;45:1006–1016.
9. Nelson NJ. Trial data lacking for elderly patients with breast cancer. J. Natl. Cancer Inst.
2000;92:1968–1969.
66
10. Anon. NCCN Guidelines Version 1.2014 - Endometrial Carcinoma.
11. Jutzi L, Hoskins P, Lim P, et al. The importance of adjuvant chemotherapy and pelvic
radiotherapy in high-risk early stage endometrial carcinoma. Gynecol. Oncol. 2013;131:581–
585.
12. ASTEC/EN.5 Study Group, Blake P, Swart AM, et al. Adjuvant external beam radiotherapy
in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomised trials):
pooled trial results, systematic review, and meta-analysis. Lancet. 2009;373:137–146.
13. Hsieh C-H, Wei M-C, Lee H-Y, et al. Whole pelvic helical tomotherapy for locally advanced
cervical cancer: technical implementation of IMRT with helical tomotherapy. Radiat. Oncol.
Lond. Engl. 2009;4:62.
14. Iğdem S, Ercan T, Alço G, et al. Dosimetric comparison of intensity modulated pelvic
radiotherapy with 3D conformal radiotherapy in patients with gynecologic malignancies. Eur.
J. Gynaecol. Oncol. 2009;30:547–551.
15. Lim K, Kelly V, Stewart J, et al. Pelvic radiotherapy for cancer of the cervix: is what you
plan actually what you deliver? Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2009;74:304–312.
16. Barillot I, Tavernier E, Peignaux K, et al. Impact of post operative intensity modulated
radiotherapy on acute gastro-intestinal toxicity for patients with endometrial cancer: Results
of the phase II RTCMIENDOMETRE French multicentre trial. Radiother. Oncol. J. Eur. Soc. Ther.
Radiol. Oncol. 2014.
17. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid
tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur. J. Cancer Oxf. Engl. 1990. 2009;45:228–
247.
18. Small W Jr, Mell LK, Anderson P, et al. Consensus guidelines for delineation of clinical
target volume for intensity-modulated pelvic radiotherapy in postoperative treatment of
endometrial and cervical cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2008;71:428–434.
67
19. Alektiar KM, Venkatraman E, Abu-Rustum N, et al. Is endometrial carcinoma intrinsically
more aggressive in elderly patients? Cancer. 2003;98:2368–2377.
20. Jolly S, Vargas CE, Kumar T, et al. The impact of age on long-term outcome in patients with
endometrial cancer treated with postoperative radiation. Gynecol. Oncol. 2006;103:87–93.
21. Okuma K, Yamashita H, Kawana K, et al. Advanced age is a significant determinant of poor
prognosis in patients treated with surgery plus postoperative radiotherapy for endometrial
cancer. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2010;36:757–763.
22. Fleming ND, Lentz SE, Cass I, et al. Is older age a poor prognostic factor in stage I and II
endometrioid endometrial adenocarcinoma? Gynecol. Oncol. 2011;120:189–192.
23. Bertelsen K, Ortoft G, Hansen ES. Survival of Danish patients with endometrial cancer in
the intermediate-risk group not given postoperative radiotherapy: the Danish Endometrial
Cancer Study (DEMCA). Int. J. Gynecol. Cancer Off. J. Int. Gynecol. Cancer Soc. 2011;21:1191–
1199.
24. Vaknin Z, Ben-Ami I, Schneider D, et al. A comparison of perioperative morbidity,
perioperative mortality, and disease-specific survival in elderly women (>or=70 years) versus
younger women (<70 years) with endometrioid endometrial cancer. Int. J. Gynecol. Cancer Off.
J. Int. Gynecol. Cancer Soc. 2009;19:879–883.
25. Ahmed A, Zamba G, DeGeest K, et al. The impact of surgery on survival of elderly women
with endometrial cancer in the SEER program from 1992-2002. Gynecol. Oncol. 2008;111:35–
40.
26. Nout RA, van de Poll-Franse LV, Lybeert MLM, et al. Long-term outcome and quality of life
of patients with endometrial carcinoma treated with or without pelvic radiotherapy in the
post operative radiation therapy in endometrial carcinoma 1 (PORTEC-1) trial. J. Clin. Oncol.
Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 2011;29:1692–1700.
68
27. Nout RA, Smit VTHBM, Putter H, et al. Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam
radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an
open-label, non-inferiority, randomised trial. Lancet. 2010;375:816–823.
28. Baumann M. Is curative radiation therapy in elderly patients limited by increased normal
tissue toxicity? Radiother. Oncol. J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 1998;46:225–227.
29. Intensity Modulated Radiation Therapy Collaborative Working Group. Intensitymodulated radiotherapy: current status and issues of interest. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
2001;51:880–914.
30. Heron DE, Gerszten K, Selvaraj RN, et al. Conventional 3D conformal versus intensitymodulated radiotherapy for the adjuvant treatment of gynecologic malignancies: a
comparative dosimetric study of dose-volume histograms small star, filled. Gynecol. Oncol.
2003;91:39–45.
31. Roeske JC, Lujan A, Rotmensch J, et al. Intensity-modulated whole pelvic radiation therapy
in patients with gynecologic malignancies. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000;48:1613–1621.
32. Wagner A, Jhingran A, Gaffney D. Intensity modulated radiotherapy in gynecologic
cancers: hope, hype or hyperbole? Gynecol. Oncol. 2013;130:229–236.
33. Beriwal S, Jain SK, Heron DE, et al. Clinical outcome with adjuvant treatment of
endometrial carcinoma using intensity-modulated radiation therapy. Gynecol. Oncol.
2006;102:195–199.
34. Klopp AH, Moughan J, Portelance L, et al. Hematologic toxicity in RTOG 0418: a phase 2
study of postoperative IMRT for gynecologic cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
2013;86:83–90.
35. Keys HM, Roberts JA, Brunetto VL, et al. A phase III trial of surgery with or without
adjunctive
external
pelvic
radiation
therapy
in
intermediate
risk
endometrial
adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol. Oncol. 2004;92:744–751.
69
Tables
Organs
Small bowel
Dose constraints
200 cc < 40 Gy
50 cc <45 Gy
Dmax < 50 Gy
Sigmoid colon / Rectum
2 cc < 60 Gy
20% < 45 Gy
Bladder
50% < 40 Gy
Bone
Dmax < 45 Gy
Skin (6 mm internal expansion)
Dmax < 30 Gy
10 % < 50 Gy
Table 1 - Dose constraints used for pelvic helical IMRT
70
Patients characteristics (N=47)
Age
<80 years old
≥80 years old
n
%
36
11
76.6%
23.4%
Histology
Type I
Type II
38
9
80.9%
19.1%
FIGO
1a
1b
1c
2a
2b
3a
3b
3c
4a
4b
7
12
3
2
6
4
3
8
1
1
14.9%
25.5%
6.4%
4.3%
12.8%
8.5%
6.4%
17.0%
2.1%
2.1%
Grade (N=42)
1
2
3
14
15
13
33.3%
35.7%
31.0%
BMI (kg/m²) (N=27)
<25
25-30 : overweight
≥30 : obesity
6
9
12
22.2%
33.3%
44.4%
WHO (N=43)
0
1
2
7
30
6
16.3%
69.8%
13.9%
Table 2 - Patients characteristics
71
Median
Time from diagnosis to
IMRT (days or months)
Duration of IMRT (days)
Total dose (Gy)
Number of fractions
Dose per fraction (Gy)
2.9m
40
45.0
25
1.8
Min
Max
Mean
Standard deviation
11days - 46m
4.8m
8.3m
40
48.6
26
1.8
4
6.3
2
0.1
33
38.6
23
1.7
-
-
49
68.9
33
2.3
Table 3 - Treatment characteristics
Toxicities
n
%
Toxicities (all types)
34 72,3%
Maximum grade by patient:
Grade 1
21 44,7%
Grade 2
11 23,4%
Grade 3
2
4,3%
Digestive toxicities
Grade 1
Grade 2
Grade 3
24 51,1%
13 27,7%
10 21,3%
1
2,1%
Urologic toxicities
Grade 1
Grade 2
10 21,3%
9 19,1%
1
2,1%
Fatigue: Grade 1
Pain : Grade 1
Nausea: Grade 1
Metrorrhagia: Grade 1
Dermitis: Grade 1
Hematologic: Grade 3
7 14,9%
6 12,8%
4
8,5%
2
4,3%
1
2,1%
1
2,1%
Table 4 - Toxicities of pelvic helical IMRT in patients aged 70 years and older
72
Toxicities
N Médiane
Digestive
20
27.9
Urologic
7
44.0
Fatigue
2
33.3
Pelvic pain
3
36.0
Nausea
1
50.4
Metrorrhagia 2
21.0
(Min
(14.0
(23.4
(16.2
(18.0
- Max)
- 50.4)
- 50.4)
- 50.4)
- 45.0)
(10.0 -
32.0)
Table 5 - Cumulative dose when toxicities appeared
73
Figures
Figure 1 - Dose thresholds for small bowel, sigmoid colon and rectum for digestive toxicities in pelvic
tomotherapy for elderly patients.
Overall survival
1.00
0.90
0.80
Probability
0.70
0.60
0.50
0.40
0.30
0.20
0.10
0.00
0
6
12
Months
Number at risk (number of events)
46
(3)
35
(2)
29
(0)
18
21
24
(1)
13
30
(1)
6
74
Figure 2 - Overall survival of elderly patients treated with pelvic helical IMRT for endometrial cancer
estimated with the Kaplan-Meier method.
Local disease-free survival
1.00
0.90
0.80
Probability
0.70
0.60
0.50
0.40
0.30
0.20
0.10
0.00
0
6
12
Months
Number at risk (number of events)
46
(4)
34
(4)
26
(0)
18
19
24
(1)
12
30
(2)
5
Figure 3 - Local control of elderly patients treated with pelvic helical IMRT for endometrial cancer
estimated with the Kaplan-Meier method.
Figure 4 - Tomotherapy can treat concave target shapes without irradiating pelvic adjacent tissues.
75
Supplementary tables
PTV
Total volume (cc)
D98% (Gy)
Bladder
Total volume (cc)
D2% (Gy)
D50% (Gy)
D98% (Gy)
D2cc (Gy)
D10cc (Gy)
D30cc (Gy)
D50cc (Gy)
Small bowel
Total volume (cc)
D2% (Gy)
D50% (Gy)
D98% (Gy)
D2cc (Gy)
D10cc (Gy)
D30cc (Gy)
D50cc (Gy)
Rectum
Total volume (cc)
D2% (Gy)
D50% (Gy)
D98% (Gy)
D2cc (Gy)
D10cc (Gy)
D30cc (Gy)
D50cc (Gy)
Sigmoid colon
Total volume (cc)
D2% (Gy)
D50% (Gy)
D98% (Gy)
D2cc (Gy)
D10cc (Gy)
D30cc (Gy)
D50cc (Gy)
Median
(Min
-
Max)
Mean
(Standard Deviation)
613.95
43.60
(66.03
(40.75
-
1,759.07)
68.90)
620.38
45.18
(386.72)
(4.55)
177.41
45.25
27.00
17.12
45.50
44.51
42.33
38.30
(39.63
(41.06
(11.94
(2.03
(41.50
(31.95
(22.04
(15.50
-
693.00)
68.50)
40.46)
29.41)
69.30)
66.91)
60.55)
53.99)
226.14
47.73
28.04
17.31
48.13
46.05
41.00
36.62
(148.82)
(4.85)
(6.18)
(5.55)
(4.99)
(5.70)
(8.09)
(8.96)
2,059.24
43.37
16.32
4.05
46.02
45.19
43.85
42.48
(592.62
(21.81
(0.36
(0.18
(42.19
(30.93
(17.52
(12.15
-
8,587.30)
53.74)
29.89)
15.21)
68.89)
61.98)
56.72)
54.66)
2,605.87
43.10
16.32
5.12
48.20
46.56
44.01
42.22
(1,774.76)
(5.02)
(5.51)
(4.42)
(4.81)
(4.81)
(5.82)
(6.51)
67.49
46.34
30.63
10.48
45.75
42.91
33.13
26.75
(17.03
(13.20
(3.59
(1.61
(9.91
(4.74
(1.51
(5.05
-
222.36)
67.30)
49.36)
33.32)
68.97)
65.21)
55.17)
49.94)
78.03
46.96
29.86
11.48
46.40
41.89
32.59
27.68
(49.81)
(7.37)
(7.86)
(8.01)
(7.97)
(9.18)
(11.17)
(11.10)
82.79
45.07
31.75
18.50
45.53
44.00
38.27
32.50
(35.87
(40.62
(13.75
(0.50
(39.65
(32.50
(21.75
(12.57
-
374.59)
64.28)
42.85)
32.08)
64.06)
58.20)
51.44)
46.14)
112.14
46.84
31.58
18.98
46.69
43.30
36.23
31.42
(72.42)
(4.64)
(6.42)
(7.07)
(4.68)
(5.17)
(7.03)
(7.88)
Supplementary table 1 - Dosimetric data (cc = cubic centimeter)
76