Hémochromatose néonatale : un modèle de maladie allo immune?

Hémochromatose néonatale :
un modèle de maladie allo immune?
Pierre Broué
Groupe expertise hémochromatose néonatale
Hépatologie pédiatrique et maladies héréditaires
du métabolisme – CHU Toulouse
Hémochromatose néonatale
une maladie foetale
• 1ère cause d’insuffisance hépatique néonatale
• Phénotype singulier cause inconnue
• Cirrhose à début ante-natal :
• Révélée par insuffisance hépatique néonatale
• Associée à une surcharge en fer extra-hépatique
• Décès 80-100% & Récidive familiale > 80%
• Diagnostic autopsique
• Maladie métabolique suspectée
Première description : Hans Cottier-1957
1990 : les premiers traitements
• Coktail anti-oxydant : efficacité aléatoire
– Desferroxamine + N-acétylcysteine + Sélénium +Vit E
– Prostaglandine E1
• Transplantation hépatique néonatale :
– Pas de récidive de la maladie chez les survivants
2004 : hypothèse alloimmune
• 15 mères de HN prouvée : Injections d’Ig
polyvalente 1g/kg/semaine à partir de 18éme
semaine aménorrhée
• 16 naissances
– 5 avec signes cliniques de maladie du foie
– 12 anomalies du bilan hépatique
– Pas de décès fœtaux ni post-nataux
Whitington PF, Hibbard JU. High-dose immunoglobulin during pregnancy f
or recurrent neonatal haemochromatosis. Lancet 2004; 364:1690–8.
2008 étude prospective : confirmation
Outcome of Pregnancies at Risk for Neonatal Hemochromatosis Is Improved by
Treatment With High-Dose Intravenous Immunoglobulin.
Peter F. Whitington and Susan Kelly. Pediatrics 2008;121:e1615–e1621
Hépatite allo-immune congénitale
2010 Hypothèse physiopathologique
• Défense anti-infectieuse fœtale : synergie
système immunitaire fœtal + mère
• Ac Ig G 1 & 3 maternel : transport placentaire
• Synthèse de complément / foie fœtal : début gestation
• Liaison Ig G maternelle + membrane cellulaire :
active voie classique du complément
complexe d’attaque membranaire (C5bC6C7C8) & C9
destruction membranaire
• Hypothèse : Ig G maternelle + Ag membranaire
foie fœtal > CAM > destruction hépatocyte
Hépatite allo-immune congénitale
• Etude comparative
immunohistochimique
du foie avec Ac anticomplexe C5b humain
– Foie HN
– Foie insuffisance
hépatique non HN
– Foie sans maladie
Pan X, Kelly S, Melin-Aldana H, Malladi P, Whitington PF. Novel mechanism of
fetal hepatocyte injury in congenital alloimmune hepatitis involves the terminal
complement cascade. Hepatology 2010;51: 2061-8.
Immunomarquage complexe C5b
Hémochromatose
Non Hémochromatose
Pan X, Kelly S, Melin-Aldana H, Malladi P, Whitington PF. Novel mechanism of
fetal hepatocyte injury in congenital alloimmune hepatitis involves the terminal
complement cascade. Hepatology 2010;51: 2061-8.
Association alloimmunisation foetomaternelle & mort foetale
• Maladie hépatique aigue sévère
• Nécrose hépatique massive sans fibrose
• Insuffisance hépatique fœtale?
– Mort fœtale in utero
– Prématurité extrême
Gestational Alloimmune Liver Disease in Cases of Fetal Death.
Peter F. Whitington et al. J Pediatr 2011;159:612-6
Réduction de hepcidine et transferrine
Augmentation du fer non lié
Neonatal iron overload and tissue siderosis due to gestational alloimmune liver disease
Silvana Bonilla et al. Journal of Hepatology 2012 vol. 56 j 1351–1355
Transfert transplacentaire non régulé
de fer de la mère > fœtus
Control of iron metabolism – Lessons from neonatal hemochromatosis
Heinz Zoller, A.S. Knisely. Journal of Hepatology 2012 vol. 56 j 1226–1229
Synthèse
• Hypothèse alloimmunisation confirmée
– Traitement maternel préventif des récidives
– Marqueur hépatique en immunohistochimie
• Description phénotypes insuffisance hépatique foetale
– Explication physiopathologique de surcharge Fe
– Nouvelles possibilité thérapeutiques néonatales
• Mais :
– A vérifier par autres équipes
– Pas d’identification d’Ag fœtal
– Pas d’identification d’Ac maternel
En pratique : phénotype clinique
• Absence intervalle libre / naissance
• Ictère cholestatique + Coagulopathie
• Foie de volume normal, ferme, splénomégalie et
ascite parfois (cirrhose)
• Hypotrophie et prématurité fréquentes
• Elévation modérée des transaminases (2- 3XN)
• Hypoalbuminémie
• Elévation ferritine et saturation transferrine
• Echographie : foie hétérogène
Diagnostic in vivo
• Pas de marqueur diagnostique spécifique
• Surcharge ferrique extra-hépatique respectant
le système réticuloentothélial à démontrer
– Biopsie de glande salivaire accessoire : perls
– IRM fœtale et/ou néonatale
Diagnostic différentiel soigneux
• Causes hématologiques : lymphohistiocytose
familiale (SAM familiaux)
• Causes métaboliques :
– Cytopathie mitochondriale : DGUOK ++
• Tyrosinémie, Galactosémie, intolérance fructose
• Déficit cycle urée, TALDO….
• Infection : Herpes +++
• Entérovirus, HHV6, rhéovirus….
• Syphilis congénitale
Traitement néonatal
1 Cocktail chélateur et antioxydant débuté en cas d’insuffisance hépatocellulaire
suspecte d’être une hémochromatose périnatale.
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Indication Tout nouveau-né, insuffisance hépatocellulaire sévère avec une ferritinémie > 500 ng/ml
(même si le diagnostic n’est pas encore certain, et ce jusqu’à l’élimination de ce diagnostic)
En pratique
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Desferrioxamine 30 mg/kg/j
IVL
8H x 1 / jour tant que ferritine > 500 ng/ml
N-acétylcysteine
200 mg/kg/j IV ou
PO durée
Sélénium 3 mg/kg/j IV continu tant que insuffisance hépatique
Vitamine E25 UI/kg/j IV ou PO en 2 fois/j 6 semaines
Prostaglandine E1 0,4 à 0,6 mg/kg/h IVC 24/24 à introduire progressivement sur 6 à 8 heures, pdt 6 semaines
2 Exsanguinotransfusion et Immunoglobulines
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Indication Insuffisance hépatique néonatale grave sans intervalle libre depuis la naissance en cas de
fort doute sur une hémochromatose néonatale. (La recherche « minimum » de sidérose extra
hépatique par IRM pancréas et/ou biopsie des glandes salivaires accessoires), parait raisonnable (si
elle est possible) avant de débuter ce traitement.
En pratique
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Bilan pré-thérapeutique : Il est IMPERATIF que le maximum du bilan étiologique ait été réalisé.
Echange transfusionnel (sang reconstitué avec plasma, Hématocrite 40 à 50 %) de deux masses sanguines
Puis Perfusion de 1g/kg d’Immunoglobulines Polyvalentes
3 Transplantation hépatique : a discuter (aucun cas en France à ce jour)
Traitement prénatal
 Après validation de la probabilité diagnostique par le comité d’expertise
1 Immunoglobulines Polyvalentes Intraveineuses (Tégélines)
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1g/kg/semaine à partir de 20 semaines d’aménorrhée en perfusion intraveineuse sur plusieurs heures
2 Interruption prématurée de la grossesse : Certains proposent,
quand le diagnostic est quasi certain (récidive dans la fratrie) d’extraire plus tôt
que prévu le fœtus de son environnement délétère.
Groupe d’expert
• Cliniciens
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Dr. D Debray
Dr. P Broué
Dr. Heissat*
Dr. Baruteau
CHU Necker
CHU Toulouse
CHU Lyon
CHU Toulouse
• Anatomopathologistes
– Dr Collardeau
– Dr Fabre
– Dr Bouvier
CHU Lyon
IGR Villejuif
CHU Lyon
• Généticien
– Dr Cordier
CHU Lyon
• « Allo-immunologistes »
– Pr Ronco
– Dr Debiec
– Pr Guigonis
INSERM U750
INSERM U750
Pédiatrie / CNRS 6101
Bilan à réaliser en première intention
• Echographie hépatique, échocardiographie, alphafoetoproteine, ferritine
• Infections : PCR sang HSV, CMV, Parvovirus, Entérovirus, Adénovirus,
coxsachie, HHV6, EBV, VZV
• Métaboliques :
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Galactosémie : spot test avant transfusion
Tyrosinémie héréditaire de type I : succinyl acétone urinaire
Cytopathies mitochondriales : lactate sang et LCR, points redoxs
Anomalies cycle de l’urée : CAA s, CAA et CAO u, NH4+
Anomalie de l’oxydation des acides gras : profyl acylcarnitine et CAOu
Déficit en 4-3-oxostéroid 5 beta-reductase : acides biliaires sériques totaux +
chromatographie des acides biliaires urinaires
– Maladie de surcharge lysosomale : chromatographie des oligosaccharides
urinaires, cellules de surcharge
– Déficit en TALDO : dosage des polyols urinaires
• Hématologiques : myélogramme si anomalie NFS
Bilan seconde intention
• Hémochromatose périnatale : IRM abdominale avec
séquence en T2 + biopsie glandes salivaires?
• Cytopathies mitochondriales : étude de la chaine respiratoire
sur tissus + mutation POLG
– lymphocytes (sang congelé)
– fibroblaste (dans sérum physiologique à température ambiante)
– muscle (histologie immédiate, glutaraldéhyde pour ME et congélation
dans azote liquide ou -70°C)
– foie (histologie immédiate, glutaraldéhyde pour ME et congélation
dans azote liquide ou -70°C)
• Immunitaire : Coombs, Ac-anti DNA, Ac-anti SSA et SSB
• DNA thèque : (10 ml sang tube EDTA)
Bilan en cas de décès
• Prélever (et congeler)
– de l’ADN
– du plasma
– des urines
– du tissus hépatique (biopsie ou autopsie)
– des tissus extra-hépatique (biopsie des glandes
salivaires accessoires ou autopsie)
• Autopsie+++