B. Mialhe memoire

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1
LE CANCER DU SEIN
DE PHENOTYPE BASAL
Mémoire du diplôme d’études spécialisées en anatomie pathologique
Soutenu par Blandine MORELLON MIALHE
Le 29 Septembre 2008
Sous la direction du Dr Isabelle Treilleux
Composition du jury :
- Madame le Professeur E. BRAMBILLA (CHU Grenoble)
- Monsieur le Professeur M. PEOCH (CHU Saint Etienne)
- Madame le Professeur M. DEVOUASSOUX-SHISHEBORAN (CHU Lyon)
- Madame le Professeur F. THIVOLET-BEJUI (CHU Lyon :
coordonnateur interrégional).
1
SOMMAIRE
1. INTRODUCTION..............................................................................p3
2. LE PHENOTYPE BASAL EN IMMUNOHISTOCHIMIE
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
Les cytokératines de t ype basal .....................................................p7
Les récepteurs hormonaux ............................................................p8
La famille HER ............................................................................p9
Marqueurs m yoépithéliaux ............................................................p11
Autres marqueurs étudiés..............................................................p13
Problème des CK8 et 18 ...............................................................p13
S ynthèse immunohistochimie/corrélations au pronostic ...................p14
3. CRITERES MORPHOLOGIQUES ET GRADE SBR ASSOCIES AU
PHENOTYPE BASAL
3.1 Carcinomes Sporadiques ...............................................................p16
3.1.1
3.1.2
3.1.3
3.1.4
3.1.5
3.1.6
Forte acti vité mi totique .................................................................. p16
Nécrose tumoral e ........................................................................... p17
Infiltration de t ype « pushing » ....................................................... p17
Stroma l ymphoplas mocytaire .......................................................... p17
Autres caractéristiques morphologi ques ........................................... p18
Grade SBR .................................................................................... p18
3.2 Carcinomes Liés à des mutations de BRCA1 ..................................p19
4. SOUS TYPES HISTOLOGIQUES ASSOCIES AU PHENOTYPE BASAL
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
Carcinomes médullaires et carcinomes médullaires at ypiques ..........p21
Carcinomes métaplasiques de haut grade .......................................p22
Carcinomes de t ype m yoépithélial .................................................p23
Autres t ypes histologiques ............................................................p24
Carcinomes in situ (C IS) de t ype basal ..........................................p24
5. CONCLUSION
5.1 Le phénot ype basal en routine : tumeurs triple négatives ? ..............p26
5.2 Perspectives thérapeutiques pour les tumeurs du sein de mauvais
pronostic ...........................................................................................p28
6. REFERENCES ..................................................................................p30
TABLEAUX
2
1. INTRODUCTION
Le cancer du sein affecte environ 10% des femmes dans les pays
occidentaux et reste une des causes majeures de mortalité et de morbidité
dans cette population. En effet, malgré les progrès accomplis, la survie stagne
autour de 70% à 5 ans. Grâce à un dépistage de plus en plus précoce, le
diagnostic est établi à un stade localisé sans envahissement ganglionnaire
pour environ 62% des tumeurs (1). La plupart de ces patientes peuvent alors
recevoir un traitement associant chirurgie et radiothérapie locale plus ou
moins associées à une hormonothérapie. Une chimiothérapie est proposée aux
patientes ayant une tumeur plus agressive. Les groupes à risque nécessitant un
tel
traitement
adjuvant
sont
habituellement
sélectionnés
grâce
à
une
combinaison de critères pronostiques cliniques et histologiques classiques et
bien connus tels que l’âge, la taille de la tumeur, le statut ganglionnaire, le
grade de Scarff-Bloom-Richardson (SBR), le statut hormonal, le statut HER2
(Human Epidermal Growth factor Receptor-2) et les emboles vasculaires.
Cependant, la fiabilité de ces facteurs pour prédire l’évolution de la
maladie et son issue clinique n’est pas parfaite. En effet, on estime que sur 10
femmes recevant de la chimiothérapie adjuvante pour un cancer mammaire
sans envahissement ganglionnaire, seulement une a survécu grâce à cette
thérapeutique adjuvante. Deux d’entre elles meurent en dépit du traitement et
sept
auraient
survécu
même
sans
ce
traitement.
Autrement
dit,
la
chimiothérapie proposée aux patientes sans envahissement ganglionnaire est
inutile dans 90% des cas et ne bénéficie qu’à 10% d’entre elles. De
nombreuses patientes ne sont donc pas traitées de la manière la plus adaptée.
Elles reçoivent des thérapeutiques inutiles qui comportent de nombreux effets
secondaires et qui présentent un coût économique non négligeable. Il parait
donc indispensable d’identifier de nouveaux critères pouvant s’ajouter ou
remplacer les facteurs pronostiques classiques afin de mieux sélectionner les
groupes de patientes nécessitant des thérapeutiques adjuvantes.
3
Les progrès récents sur la connaissance du génome humain et l’utilisation
des biopuces pour l’étude des tumeurs ont révolutionné la façon dont les
chercheurs peuvent étudier la pathogénie d’une maladie (2). L’anal yse
simultanée de l’expression de milliers de gènes grâce aux « microarrays à
ADN » ou puces à ADN a permis de dégager des profils d’expression
génétique permettant de classer les tumeurs mammaires en fonction de leur
agressivité. Ainsi par la mesure simultanée du niveau d’expression d’ARNm,
les puces à ADN permettent d’aborder la complexité moléculaire des tumeurs
et d’établir le support de leur hétérogénéité évolutive.
La première classification des tumeurs du sein suivant leur profil
d’expression génique a été publiée en 2000 par Perou et al. (3). Les tumeurs
du sein étaient classées en quatre catégories définies chacune par le niveau
d’expression de groupes de gènes ou « clusters » et par leur pronostic. Par
ordre de pronostic du plus favorable au plus défavorable ont été décrits les
phénot ypes suivants : luminal A (exprimant le récepteur aux oestrogènes),
luminal B (exprimant le récepteur aux oestrogènes mais avec soit un grade de
SBR élevé soit une surexpression de HER2), basal et HER2+ (mais sans
expression du récepteur aux oestrogènes). Les deux derniers profils (basal et
HER2+) montraient une survie globale plus courte que les phénot ypes
luminaux A et B. Le phénot ype basal comportait des ARNm exprimés
normalement dans les cellules m yoépithéliales du tissu mammaire normal.
L’immunohistochimie effectuée sur la contrepartie fixée des tumeurs utilisées
pour les puces à ADN confirmait que les protéines correspondantes étaient
bien exprimées en montrant une positivité en immunohistochimie avec les
anti-cytokératines de type 5/6 ou 17. Le phénot ype luminal lui était associé à
l’expression des cytokératines (CK) 8/18 et à un ensemble de facteurs de
transcription liés au récepteur aux œstrogènes.
Dans une autre approche mais toujours à partir de puces à ADN, Van’t
Veer et al. (4) ont identifié une série de 70 gènes dont le profil d’expression
permettait de séparer les tumeurs de bon pronostic de celles de mauvais
pronostic chez des patientes sans envahissement ganglionnaire. Van de Viger
et al. (5) ont validé cette signature de 70 gènes (encore appelée signature
4
d’Amsterdam) pour des patientes présentant un envahissement ganglionnaire.
Dans ces deux études il a été montré que le profil d’expression génique d’une
tumeur
prédisait
mieux
son
pronostic
que
les
critères
classiques
habituellement utilisés. De façon surprenante, il n’y a pas de concordance
entre les gènes identifiés par la signature d’Amsterdam (4,5) et par les
phénot ypes non luminaux de Pérou (3). Cependant, une tumeur appartenant au
phénot ype basal se retrouve aussi classée dans le groupe des tumeurs de
mauvais pronostic selon la signature d’Amsterdam.
Quant aux mécanismes de carcinogenèse, ils se sont développés à partir
des connaissances concernant la glande mammaire normale qui contient au
moins 3 t ypes de « cellules épithéliales » : des cellules luminales situées dans
la lumière, des cellules basales ou m yoépithéliales contre la membrane basale
et des progéniteurs qui permettraient le renouvellement des tissus. Les
différentes lignes de différenciation seraient associées à des expressions
différentes des cytokératines. Ainsi les marqueurs définitifs des progéniteurs
seraient la CK5/6 et la CK14. Les cellules luminales exprimeraient la CK8/18
et la CK19 à la différence des cellules basales exprimant plus volontiers la
CK5/6. Au cours de la maturation ces profils seraient évolutifs et il existerait
de nombreux stades intermédiaires d’expression des cytokératines (6). La
couche basale dans la glande mammaire qui est faite de cellules cubiques ou
fusiformes exprime aussi des marqueurs musculaires lisses tels que l’Actine
Musculaire Lisse, la Calponine, la p63 et la PS100 (7,8). C’est pourquoi on
parle souvent de phénot ype basal/m yoépithélial.
Au terme de ces analyses par biologie moléculaire et des connaissances
des différents composants de la glande mammaire normale, les pathologistes
ont cherché à définir le profil immunohistochimique du cancer du sein de t ype
basal en utilisant les marqueurs dont ils disposaient. Par la suite ils ont
essayé de décrire les caractéristiques morphologiques de ces cancers puis
d’identifier
au
sein
des
carcinomes
infiltrants
à
quels
sous-t ypes
histologiques correspondaient le phénotype basal. C’est en suivant cette
démarche que nous proposons d’exposer l’état actuel de nos connaissances sur
le cancer du sein de t ype basal. Puis nous essayerons d’envisager si la mise
5
en évidence de cette entité a des conséquences sur nos pratiques et de façon
plus large sur la prise en charge des patientes ayant un cancer du sein.
6
2. LE PHENOTYPE BASAL EN
IMMUNOHISTOCHIMIE
Cf. Tableau I
Les cancers de t ype basal expriment des protéines caractéristiques des
cellules
épithéliales
détaillerons
basales
successivement,
et/ou
des
l’expression
cellules
des
CK
m yoépithéliales.
de
type
Nous
basal,
des
récepteurs hormonaux, des récepteurs de la famille HER, des marqueurs
myoépithéliaux puis d’autres marqueurs anecdotiques. Enfin, nous aborderons
le problème des kératines luminales et tenterons de dégager une s ynthèse des
données de l’immunohistochimie sur le sujet
2.1 LES CYTOKERATINES DE TYPE BASAL
Parmi les cytokératines, on distingue les kératines de bas poids
moléculaires comme les CK 8, CK18 et CK19 et les kératines de haut poids
moléculaires comme les CK14, CK5/6 et CK17 (9). Classiquement, comme ce
qui a été observé au niveau des puces à ADN, les carcinomes de t ype basal
expriment une ou plusieurs cytokératines de haut poids moléculaire de t ype
basal comme la CK5/6, la CK14 ou la CK17 (8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16).
L’expression de la CK5/6 a été anal ysée dans 6 études réunissant au
total 320 cas (10, 11, 12, 13, 14, 16). Pour la majorité des auteurs, 60% à
70% des tumeurs de phénot ype basal expriment cette protéine. Les seuils de
positivité utilisés sont cependant très variables d’une étude à l’autre. Ainsi
trois études (10, 11, 16) considèrent un marquage comme positif dès qu’il
existe une seule cellule marquée tandis que d’autres définissent le seuil de
positivité respectivement à 1% (12), 5% (13) et 10% (14) de cellules
marquées. Pour Laakso et al. (13) l’expression de la CK5/6 est retrouvée dans
100% des tumeurs de t ype basal mais il s’agissait d’un critère de sélection
pour identifier les tumeurs de phénot yp e basal au sein d’une population tout
7
venant de carcinomes mammaires. Une autre étude (14) fait état d’un taux de
positivité élevé de 86% mais cette série ne comporte que des carcinomes
métaplasiques bien connus pour exprimer la CK5/6.
L’expression de la CK14 étudiée dans 6 études (8, 12, 13, 14, 15, 16)
réunissant au total 694 cas, montre des taux de positivité très disparates dans
les tumeurs de phénot ype basal allant de 41% (12) à 82% (14). Là encore les
seuils de positivité sont variables : dès une seule cellule marquée (15, 16) ou
respectivement, 1% (12), 5% (13) ou 10% (8, 14) de cellules marquées. Les
deux études (13, 15) qui montrent des taux positivité de 100% ont un biais de
sélection, les tumeurs étant incluses à condition d’exprimer cette protéine. A
côté des seuils de positivité, la disparité des résultats pourrait aussi être
expliquée par le fait que l’expression de la CK14 varie au cours de la
maturation de la glande mammaire et qu’il pourrait donc exister plusieurs
profils d’expression du phénot ype basal avec et sans CK14 (6). Ainsi les
cellules progénitrices expriment à la fois la CK14 et la CK5/6. Après
plusieurs stades de maturation intermédiaire au cours desquels les cellules
exprimeraient des combinaisons variées de ces marqueurs, les cellules
luminales matures exprimeraient les CK8/18 et les cellules m yoépithéliales la
CK14
Seulement deux études (13, 16) totalisant 102 cas ont concerné
l’expression de la CK17 et retrouvent des taux de positivité concordants
d’environ 65%.
2.2 LES RECEPTEURS HORMONAUX
L’expression du récepteur aux oestrogènes alpha (ER) a été anal ysée
dans 7 études colligeant au total 655 cas (8, 10, 11, 12, 13, 14, 16) et celle du
récepteur à la progestérone (PR) dans 5 études regroupant au total 612 cas (8,
12, 13, 14, 16). Un seuil de positivité de 10% (marquage nucléaire
uniquement) était retenu pour le récepteurs aux oestrogènes et pour le
récepteur la progestérone dans 3 de ces études (12, 14, 16). Dans les travaux
de Livas y et al (11), Laakso et al (13) et Rakha et al. (8) les seuils de
8
positivité ne sont pas clairement définis et pour celle de Nielsen et al. (10),
un seuil de 20% est adopté pour le récepteur aux oestrogènes.
Toutes ces études sont concordantes et montrent que 67% (8) à 100%
(11, 12) des tumeurs de t ype basal n’expriment pas le récepteur aux
oestrogènes. 76% (8) à 100% (12) de ces tumeurs n’expriment pas non plus le
récepteur à la progestérone. En fait, 3 études sur 7 (11, 12, 14) regroupant
197 cas retrouvent une absence d’expression de ER dans près de 100% des
tumeurs de t ype basal et 3 études sur 5 (12, 13, 14) colligeant 142 cas une
absence de PR dans plus de 90% des cas. La non expression des récepteurs
hormonaux dans les cancers de t ype basal semble donc être un critère
discriminant puisque les taux d’expression du récepteur aux oestrogènes et du
récepteur à la progestérone dans une population non sélectionnée de cancers
du sein sont au contraire très élevés respectivement de 80% pour le récepteur
aux oestrogènes et de 68% pour le récepteur à la progestérone sur une série de
4259 cancers du sein opérés au Centre Léon Bérard depuis 1996.
2.3 LA FAMILLE HER
La détermination des statuts HER (Human Epidermal Growth factor
Receptor) est devenue un enjeu très important avec le développement de
thérapeutiques spécifiques ciblant les cellules exprimant ou surexprimant ces
protéines. La famille HER comprend 4 récepteurs assez proches dénommés
HER1
(récepteur à l’EGF) à HER4.
Ces
récepteurs
ont un
domaine
extracellulaire capable d’interagir avec des ligands spécifiques sauf HER2
dont le ligand n’est pas connu. L’homo ou l’hétéro-dimérisation de ces
récepteurs induit leur activité t yrosine kinase (sauf pour HER3) qui est
capable secondairement de stimuler la croissance cellulaire en activant les
signaux de transduction intracellulaire (17).
La protéine HER2 a été anal ysée dans 7 études regroupant 656 cas (8,
10, 11, 12, 13, 14, 16). L’absence de surexpression de HER2 est retrouvée
dans 35% (8) à 100% (10, 11, 12) des tumeurs de phénot ype basal. Il faut
souligner
cependant
que
5
études
sur
9
7
(267
cas)
qui
ont
utilisé
l’immunohistochimie (anticorps pol yclonal de Dako A0485, kit Herceptest)
objectivent une absence de surexpression de HER2 dans près de 100% des
tumeurs (10, 11, 12, 14, 16). Dans ces études, une tumeur était considérée
comme HER2 + quand il existait un marquage membranaire fort et complet
(intensité 3+) sur au moins 10% des cellules tumorales du contingent
infiltrant ce qui ne tient pas compte du seuil actuellement recommandé de
30% (18). Les scores ambigus d’intensité 2+ n’étaient pas non plus retenus et
il est donc possible que certaines tumeurs aient été classées à tort comme
HER2 – puisque environ 25% des scores ambigus ont une amplification de
HER2 détectée par h ybridation moléculaire. L’étude de Rakha et al. (8)
portant sur 336 cas montre que 66% des tumeurs de t ype basal n’ont pas de
surexpression
de
HER2
immunohistochimie).
Dans
en
immunohistochimie
cette
étude,
une
(marquage
relation
3+
en
statistiquement
significative entre phénot ype basal et absence de surexpression de HER2 est
retrouvée dans le sous-groupe basal prédominant défini par un marquage de
plus de 50% des cellules par l’anti-CK5/6 et/ou par l’anti-CK14. La seule
étude
(13)
dans
Hybridization)
a
laquelle
été
une
utilisée
technique
regroupe
53
FISH
cas.
(Fluorescent
In
Situ
Elle
un
taux
montre
d’amplification de HER2 de 23% dans les tumeurs de phénot ype basal mais
l’amplification ne s’observe que dans un sous-groupe appelé basoluminal
pour cette étude. Il est défini par un marquage hétérogène de moins de 70%
des cellules tumorales en présence d’un cocktail d’anti- CK5 et d’anti-CK14
ou en présence uniquement d’anti-CK17. Le seuil de positivité de la
technique FISH dans ce travail était fixé à au moins six copies HER2 par
no yau sur au moins 10% des cellules tumorales. Il diffère peu du seuil
actuellement recommandé qui est supérieur strictement à 6 copies (18). En
résumé, il semble bien que les tumeurs de phénot ype basal ne surexpriment
pas HER2 surtout si les cytokératines de type basal sont diffusément (plus de
50% de cellules) et fortement exprimées. A l’inverse, les rares observations
de surexpression/amplification de HER2 seraient associées à une expression
hétérogène et focale des cytokératines de type basal.
Six études se sont intéressées à l’expression de HER1 avec au total 549
cas (8, 10, 11, 12, 13, 14). Trois d’entre elles (10, 12, 14) présentent des
10
résultats identiques montrant qu’environ 55% des tumeurs basales expriment
HER1. Des techniques immunohistochimiques similaires ont été utilisées mais
les seuils de positivité étaient différents : à partir d’une seule cellule marquée
que le marquage soit faible ou fort (10) ou au moins 10% de cellules avec un
marquage membranaire fort et complet (12, 14). Deux études réunissant 331
cas (8, 13) présentent des taux d’expression variable allant de 43% en
immunohistochimie sans seuil de positivité défini (8) à 34% lorsque l’on
exigeait à la fois une forte expression en immunohistochimie et une
amplification de HER1 par FISH (13). Deux études récentes (19, 20) montrent
que dans les carcinomes métaplasiques et les tumeurs de phénot ype basal, une
amplification de HER1 est retrouvée pour 25% des tumeurs. Elle est associée
à
une
surexpression
de
HER1
dans
1/3
des
cas
et
se
retrouve
préférentiellement dans les tumeurs présentant un contingent métaplasique
homologue. Aucune mutation de HER1 n’a été recherchée dans les tumeurs de
phénot ype basal. Or, on ne dispose pas actuellement de thérapeutiques ciblées
pour ces tumeurs qui sont souvent « triples négatives » (pas d’expression des
récepteurs hormonaux, pas de surexpression de HER2). On sait par ailleurs
que la réponse aux thérapeutiques anti-HER1 (anticorps monoclonaux ou
inhibiteurs de t yrosine-kinase) n’est pas liée à la surexpression de HER1 mais
plutôt aux mutations activatrices ou à l’amplification génique de ce récepteur
(21).
Une seule étude (8) colligeant 267 cas pour HER3 et une de 263 cas
pour HER4 sont rapportées dans la littérature. Elles ne retrouvent pas
d’association significative entre le phénot ype basal et l’expression de ces
deux récepteurs.
2.4 MARQUEURS MYOEPITHELIAUX
Certaines études ont anal ysé l’expression de marqueurs m yo épithéliaux
tels que l’actine musculaire lisse et p63 indépendamment (11, 13, 14) : une
étude de 18 cas pour l’actine musculaire lisse (11) et trois études pour la p63
réunissant 136 cas (11, 13, 14). L’actine musculaire lisse a été retrouvée dans
4 tumeurs de t ype basal sur 18. Le seuil de positivité n’était pas très
11
clairement
défini.
Le
faible
nombre
de
cas
anal ysés
ne
permet
pas
d’interprétation pertinente. Les résultats obtenus pour l’expression de la
protéine p63 sont très disparates avec des taux de positivité allant de 11%
(13) à 80% (14). Le seuil de positivité est différent d’une étude à l’autre ou
pas très clairement défini (11) : un seul no yau marqué (14) ou au moins 20%
de no yaux marqués (13). Le taux très élevé d’expression de p63 dans l’étude
de Reis-Filho et al. (14) s’explique en partie par le seuil de positivité très bas
mais il est certainement aussi secondaire à un biais dans la sélection des
tumeurs. En effet cette série ne comporte que des carcinomes métaplasiques
pour lesquels l’expression de la protéine p63 fait partie du faisceau des
éléments du diagnostic positif.
Dans
une
autre
approche
(8) il
a
été recherché
un
phénot ype
myoépithélial (actine musculaire lisse et/ou p63) sur une série de 1841
tumeurs mammaires incluses dans des blocs de TMA (Tissue Micro Array).
Cette
étude
a
permis
aussi
d’identifier
trois
sous-t yp es
de
tumeurs
« basales » : des tumeurs de sous-t ype basal « pur » exprimant des CK basales
(14%), des tumeurs de sous-t ype m yoépithélial exprimant des marqueurs
myoépithéliaux
(9%)
et
des
tumeurs
de
sous-t ype
basal/m yoépithélial
exprimant à la fois des CK basales et des marqueurs m yoépithéliaux (5%).
Ces
trois
sous-t yp es
partageraient
des
caractéristiques
morphologiques
communes : massifs cribriformes creusés de k ystes mucoïdes, différenciation
canalaire focale uniquement et pléomorphisme cellulaire. Leur phénot ype
immunohistochimique « associé » serait superposable : perte d’expression des
récepteurs hormonaux, expression de p53 et de HER1. Enfin, ils auraient des
facteurs pronostiques communs : fréquence accrue de grade SBR3, index de
Nottingham élevé et métastases à distance fréquentes. Par contre, ces soustypes auraient des particularités morphologiques mais surtout un profil
immunohistochimique qui permettraient de les distinguer. Le phénot ype basal
serait défini par l’expression de CK5/6 et/ou de CK14, le phénot ype
myoépithélial par l’expression d’actine musculaire lisse et/ou de p63. Dans le
groupe des tumeurs de phénot ype basal, il existerait des formes avec
différenciation luminale exprimant aussi les marqueurs comme la CK7/8 ou la
CK18. Dans le groupe des tumeurs m yo épithéliales, il y aurait des formes
12
luminales
mais
aussi
des
formes
basales
coexprimant
les
marqueurs
myoépithéliaux et les marqueurs de t ype basal.
2.5 AUTRES MARQUEURS ETUDIES
Différents
marqueurs
ont
été
testés
pour
caractériser
le
profil
immunohistochimique des tumeurs de t ype basal. Certains représentent des
gènes exprimés dans les puces à ADN comme la protéine p53 (22, 23) ou la
protéine Bcl2 (23). D’autres ont été étudiés car ils étaient considérés comme
des marqueurs m yoépithéliaux comme le CD10 (11) et d’autres sans raison
bien particulière.
Ces
études sont peu
représentatives.
Trois études (10,
12, 13 )
regroupant un total de 81 cas ont montré que les tumeurs de t ype basal
exprimaient le CD117 dans 19% (12) à 36% (13) des cas. L’expression de la
vimentine (11, 13) a été retrouvée dans 94% (11) à 49% (13) des tumeurs au
cours de deux études regroupant au total 71 cas. Le CD10 et p53 (11, 13) ont
été étudiés chacun dans deux études comportant respectivement 18 et 53
tumeurs avec des taux de positivité de respectivement 11% et 46%. Bcl2
étudié dans 53 tumeurs (13) était au contraire absent ou faiblement exprimé
dans 66% des tumeurs de t ype basal. Il existait également des taux de
positivité plus élevés pour la E-Cadhérine (88%) et pour la protéine MUC1
(90%) dans les tumeurs de phénot ype basal (8).
Tous ces marqueurs paraissent anecdotiques et ne semblent pas bien
spécifiques du phénotype de t ype basal.
2.6 PROBLEME DES CK8 et CK18
Ces marqueurs sont habituellement exprimés dans les puces à ADN (24)
dans le phénot ype luminal. Cependant, quelques études ont montré que les
CK8/18 pouvaient aussi être exprimées dans les carcinomes de t ype basal. Ce
marqueur ne peut donc pas être considéré comme exclusif du phénot ype
luminal. Trois études (11, 12, 13) réunissant 185 tumeurs de t ype basal ont
13
montré un taux de positivité avec l’anti-CK18 de 83% (11) à 100% (13). Ceci
n’est pas très cohérent avec les données issues des puces à ADN et montre
bien qu’il existe une grande hétérogénéité des tumeurs mammaires qui
peuvent avoir des phénot ypes intermédiaires et qu’il n’y a pas toujours
concordance entre les ARNm et les protéines. D’ailleurs Rakha et al. (8) dans
une série de 292 tumeurs de t ype basal sélectionnées sur l’expression de
CK5/6 et/ou de CK14 retrouvent un phénot ype luminal concomitant attesté
par l’expression de CK7/8 ou de CK18 dans près de 96% des cas. Le niveau
d’expression des marqueurs luminaux était cependant faible à modéré en
termes d’intensité du marquage et de pourcentage de cellules marquées ( « Hscore ») dans la moitié des cas.
Il faut noter qu’il existe dans la littérature une terminologie ambiguë.
Le terme basoluminal emplo yé par Laakso et al (13) est lié à une expression
non homogène des CK de t ype basales (CK5, CK14 et CK17) alors que pour
tous les autres auteurs on parle de phénotype luminal associé lorsque des CK
de t ype luminal sont exprimées (CK18 et CK8).
2.7
SYNTHESE
IMMUNOHISTOCHIMIE
/
CORRELATIONS
AU
PRONOSTIC
Il n’existe pas de marqueurs immunohistochimiques qui permettent de
détecter de façon fiable tous les carcinomes de t ype basal. En effet, ces
tumeurs constituent une population hétérogène ce que ne laissait pas supposer
l’anal yse des puces à ADN. Cependant Nielsen et al. (10) suggèrent qu’au
moins pour les adénocarcinomes canalaires, le phénot ype suivant permettrait
d’identifier correctement les carcinomes de t ype basal avec une excellente
spécificité : non expression du récepteur aux oestrogènes et de HER2,
expression de CK5/6 et/ou de HER1. Ce phénot ype serait aussi associé à
l’absence d’expression du récepteur à la progestérone. Le phénot ype basal
serait donc très souvent retrouvé dans des cancers du sein dits « triple
négatifs » c’est-à-dire ER-, PR- et HER2-.
14
Une étude récente (25) montre qu’à 3 ans, il existe une différence
significative de survie entre des tumeurs « triple négatives » et des tumeurs
non « triples négatives ». Il en est de même lorsque l’on compare des tumeurs
ayant le phénot ype basal (ER-, HER2-, CK5/6+ et/ou HER1+) défini par
Nielsen et al. (10) à des tumeurs « non triple négatives ». Ces différences de
survie s’estompent avec le temps et disparaissent à 10 ans. En revanche les
tumeurs qui expriment la CK5/6 ou HER1 ont un pronostic plus mauvais que
celles qui n’expriment aucun de ces marqueurs, ceci indépendamment du
statut hormonal. Cette différence de survie s’observe à 3 ans et s’accentue
avec le temps (10 ans). Une autre étude (8) confirme que l’expression des CK
de t ype basal serait importante pour le pronostic. La survie globale et la
survie sans rechute est diminuée dans les sous-t ypes, basal «p ur» (expression
de CK5/6 et/ou CK14) et basal/m yoépithélial (expression d’actine musculaire
lisse et/ou de p63) mais pas dans le sous-t ype m yoépithélial. Le pronostic est
plus péjoratif lorsque le pourcentage de cellules exprimant les CK basales
augmente : 63 mois de survie lorsque plus de 50% des cellules expriment des
CK de t ype basal (« basal prédominant »), 86 mois lorsque l’expression des
CK basales concerne moins de 50% des cellules et 114 mois pour les tumeurs
n’exprimant par les CK basales.
Les données de la littérature concernant le profil immunohistochimique
des tumeurs basales et sur leur pronostic sont donc contradictoires. Pour
certains, ces tumeurs sont ER-, PR- et HER2- et peuvent ou non exprimer la
CK5/6 et/ou HER1. Pour d’autres, l’expression de CK5/6 et/ou de HER1
serait le critère le plus important notamment en terme de pronostic.
15
3. CRITERES MORPHOLOGIQUES ET GRADE
SBR ASSOCIES AU PHENOTYPE BASAL
Cf. Tableau II
Nous détaillerons les aspects morphologiques des tumeurs de type basal
tels qu’ils ont été définis pour les cancers du sein sporadiques mais aussi
pour ceux développés dans un contexte familial de mutation de BRCA1
(Breast Cancer 1 early onset).
3.1 CARCINOMES SPORADIQUES
Les études histopathologiques des carcinomes de t ype basal auraient
montré
une
plus
grande
fréquence
de
certaines
caractéristiques
morphologiques sans que celles-ci ne soient considérées comme des critères
diagnostiques permettant de les identifier de façon formelle (8, 11, 15).
3.1.1 Forte activité mitotique
Livas y et al. (11) dans une série de 23 tumeurs infiltrantes de t ype
basal identifiées par biologie moléculaire ont montré une forte activité
mitotique qui se traduisait par une mo yenne de 45 mitoses pour 10 champs au
fort grossissement dans toutes les tumeurs. Fulford et al. (15) dans une série
de 88 tumeurs ont également estimé que pour 86% d’entre elles, le compte
mo yen de mitose était supérieur à 40 mitoses pour 10 champs au fort
grossissement. L’index de prolifération estimé à l’aide de l’anti Ki67 (26) a
été considéré comme élevé (marquage nucléaire fort d’au moins 10% des
cellules tumorales) dans 12 carcinomes in situ de t ype basal sur 19.
Avec une telle activité mitotique on aurait pu penser que les tumeurs de
type basal seraient de plus grande taille mais ce n’est pas le cas (16). En
16
revanche, ces tumeurs sont surreprésentées dans les cancers de l’intervalle
considérés comme des tumeurs plus agressives car développées entre deux
mammographies de dépistage (27). Ainsi, la CK5/6 a 2,5 fois plus de chance
d’être exprimée dans les cancers de l’intervalle que dans ceux diagnostiqués
de façon classique par des mammographies de dépistage.
3.1.2 Nécrose tumorale
Livas y et al. (11) et Fulford et al. (15) ont évalué respectivement la
présence ou
non
de nécrose centrale géographique ou
d’une nécrose
supérieure à 50% de la surface tumorale. Leurs résultats sur un total de 101
tumeurs sont identiques montrant que de la nécrose tumorale est observée
dans environ 75% des tumeurs de t ype basal ce qui plaide aussi pour leur
agressivité.
3.1.3 Infiltration de type « pushing »
Deux groupes (11, 15) ont anal ysé le comportement de la tumeur vis-à-vis
du tissu de voisinage. Ils ont défini le type « pushing » par des contours qui
refoulent le parenchyme sain adjacent sans l’infiltrer. Malgré une définition
identique, les résultats sont relativement discordants. Pour Livas y et al. (11),
le mode d’infiltration de t ype « pushing » est retrouvé dans 57% des tumeurs
de t ype basal alors que Fulford et al. (15) ne l’observent que dans 27% des
cas. Bien que cette dernière série soit plus importante (88 cas contre 23), les
critères de sélection des tumeurs de t ype basal ont été faits sur l’expression
de la CK14 qui n’est probablement pas le marqueur le plus pertinent. La série
(11) qui rapporte les taux plus élevés d’infiltration de t ype « pushing » bien
que plus réduite en nombre comporte des tumeurs dont le phénot ype basal a
été déterminé en biologie moléculaire et ce résultat paraît plus fiable.
3.1.4 Stroma lymphoplasmocytaire
Deux études réunissant 101 tumeurs ont montré un infiltrat lymphocytaire
dans 57% (11) et dans 84% (15) des tumeurs de t ype basal. La définition de
17
ce stroma l ymphocytaire n’est pas clairement établie pour l’étude de Livas y
et
al.
(11)
qui
le
désigne
sous
le
terme
de
« réponse
stromale
lymphocytaire ». Il n’y a en effet pas d’estimation semi-quantitative ou
quantitative de l’infiltrat ni de précision concernant la topographie de
l’infiltrat. Fulford et al. (15) définissent l’infiltrat l ymphocyt aire en terme de
réponse l ymphocytaire qu’ils essaient de quantifier en trois catégories :
absente, modérée ou prédominante. Il semble que ces deux groupes n’aient
pas pris en compte les mêmes paramètres. Le pourcentage le plus élevé (15)
pourrait s’expliquer par le fait que tout infiltrat l ymphocytaire est noté quel
que soit son abondance alors que l’infiltrat l ymphocytaire n’est individualisé
par l’autre équipe que lorsqu’il est assez dense (11).
3.1.5 Autres caractéristiques morphologiques
La plupart des carcinomes de t ype basal se présentent comme des
carcinomes canalaires peu différentiés caractérisés par des plages cellulaires
sans ou avec peu de structure glandulaire. Ainsi, Fulford et al. (15) montrent
que 85% des 88 carcinomes de phénot ype basal présentent une architecture
solide sans structure canalaire. Cependant Rakha et al. (8) ont montré qu’il
existait dans ces tumeurs une fréquence accrue de massifs cribriformes avec
des cavités k ystiques mucoïdes.
Fulford et al. (15) ont mis en avant dans leur étude de 88 cas quelques
autres critères morphologiques statistiquement plus fréquents dans les
tumeurs de t ype basal comme la présence d’une cicatrice centrale (42%), de
zones de métaplasie malpighienne (6%), d’un rapport nucléo-cytoplasmique
élevé (87%) et la présence de cellules fusiformes (15%).
3.1.6 Grade SBR
Pour les adénocarcinomes sans autre précision, le phénot ype basal se
retrouve plutôt au sein des tumeurs de haut grade (11, 12, 15). Les études non
sélectives (8, 11, 12) qui colligent au total 484 cas ont montré que 72% (8) à
100% (11) des tumeurs de t ype basal étaient de grade SBR3. Ce paramètre est
18
probablement important puisqu’il a été utilisé dans certaines études sur les
tumeurs de t ype basal comme un critère permettant de faire un premier tri
dans des tumeurs mammaires non sélectionnées (15, 16). Parmi les différents
éléments du grade de SBR, l’activité mitotique (11, 16) et les at ypies
nucléaires (12) semblent être les plus pertinents.
3.2 CARCINOMES LIES A DES MUTATIONS DE BRCA1
Les formes héréditaires de cancer du sein, qui représentent environ 5 à
10% de tous les cas de cancer du sein, impliquent principalement les
mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2. Les femmes porteuses du gène
mutant BRCA1 ou BRCA2 présentent un risque de développer un cancer du
sein de 80 %. Les cancers mammaires liés à des mutations de BRCA1
semblent
partager
de
nombreuses
caractéristiques
morphologiques,
immunohistochimiques et moléculaires avec les cancers de phénot ype basal
(28, 29). Ils sont souvent de haut grade, peu différenciés, avec un index
mitotique élevé et un important pléomorphisme nucléaire. Ils n’expriment
classiquement pas les récepteurs hormonaux et ne surexpriment pas la
protéine HER2. Lakhani et al. (30) ont également montré une expression
fréquente des cytokératines basales dans ce t ype de cancer. Dans une série de
182 tumeurs développées dans un contexte de mutation de BRCA1 comparées
à des tumeurs survenant en dehors de ce contexte, la CK5/6 est exprimée dans
58% des cas contre 7%, la CK14 dans 61% contre 12% et la CK17 dans 53%
contre 10%. HER1 est également plus souvent exprimé : 67% versus 21%. En
comparant le profil moléculaire de 20 cas de carcinomes liés à des mutations
de BRCA1 à celui de cancers de phénot ype basal, Sorlie et al. (31) ont même
retrouvé des similitudes moléculaires.
Ainsi, l’addition de marqueurs immunohistochimiques de t ype basal à
l’histoire familiale et au statut hormonal pourrait considérablement augmenter
notre capacité à cibler les patientes à qui on pourrait proposer de rechercher
une mutation de BRCA1. Ces tests de recherche de mutation génétique sont en
effet coûteux et ont un impact ps ychologique personnel et familial. Il ne faut
cependant pas oublier que tous les carcinomes de t ype basal ne sont pas liés
19
aux mutations de BRCA1 et que les cancers se développant chez les porteuses
de la mutation BRCA1 ne sont pas tous de t ype basal.
20
4. SOUS TYPES HISTOLOGIQUES ASSOCIES AU
PHENOTYPE BASAL
Cf. Tableau III
Nous décrirons les sous-t ypes histologiques associés au phénot ype
basal par ordre chronologique de description en commençant par le t ype
médullaire et les carcinomes métaplasiques de haut grade. Puis nous
montrerons que les carcinomes m yoépithéliaux ont aussi été rapprochés de ce
groupe de tumeur. Pour finir, nous verrons que la majorité des tumeurs de
type basal correspondent en fait à des sous-t ypes histologiques plus communs
et qu’il existerait une composante in situ de ce t ype tumoral.
4.1 CARCINOMES MEDULLAIRES ET CARCINOMES MEDULLAIRES
ATYPIQUES
Certains
critères
morphologiques
des
carcinomes
de
type
basal
rappellent ceux des carcinomes médullaires : des contours qui refoulent le
parench yme voisin (61% des cas), un stroma l ymphocytaire (57% des cas) et
un arrangement s yncitial des cellules tumorales (17% des cas) (11). Rakha et
al. (8) montrent dans leur série de 1841 adénocarcinomes invasifs que 6% des
tumeurs de phénot yp e basal sont de t ype médullaire alors que les carcinomes
médullaires ne représentent que 2% de l’ensemble de leurs tumeurs. De ce
fait, certains
auteurs (23,
31) ont
recherché le phénotype basal
par
immunohistochimie dans des cancers médullaires. Ainsi Tot et al. (32)
montrent dans une série de 31 carcinomes médullaires que 12% d’entre eux
expriment la CK14. Par ailleurs, 25% des carcinomes médullaires t ypiques,
43% des carcinomes médullaires at ypiques et 20% des carcinomes médullaires
avec métastases expriment la CK5/6. Jacquemier et al. (23) montrent dans une
série récente de 44 carcinomes médullaires que plus de 50% d’entre eux
expriment des marqueurs basaux ou m yoépithéliaux comme la P-cadhérine,
l’actine musculaire lisse, la PS100 ou des cytokératines de t ype basal comme
21
la CK5/6. Enfin Bertucci et al. (33) ont montré que les tumeurs de t ype basal
et
les
carcinomes
médullaires
partageaient
certaines
caractéristiques
moléculaires. Ainsi dans son étude réunissant 22 carcinomes médullaires,
95% présentaient un profil moléculaire de t ype basal.
Inversement, dans deux études (12, 13) regroupant au total 167 tumeurs
de phénot ype basal, des résultats très différents ont été trouvés. Ainsi, les
carcinomes médullaires ne représentaient qu’entre 2% et 3% des sous-t ypes
histologiques et les carcinomes médullaires at ypiques qu’environ 1% (12).
Une étude (11) qui ne comporte que 23 cas ne retrouve aucun carcinome
médullaire classique ou at ypique mais il s’agit d’un biais lié au faible nombre
de tumeurs.
4.2 CARCINOMES METAPLASIQUES DE HAUT GRADE
Les cancers de phénot ype basal et les carcinomes métaplasiques
partagent
plusieurs
caractères
morphologiques :
présence
de
cellules
fusiformes, métaplasie malpighienne ou production de matrice (34). De même
en immunohistochimie, ils expriment des marqueurs m yoépithéliaux comme la
protéine p63, la CK14, l’actine musculaire lisse ou la vimentine. Fulford et
al. (15) ont montré qu’au sein d’un groupe d’adénocarcinome infiltrant SBR3,
la présence de cellules fusiformes était plus fréquemment retrouvée dans les
carcinomes de t ype basal (15%) que dans les carcinomes de t ype non basal
(5%). Il en était de même de la métaplasie malpighienne (6% versus 0.4%).
Livas y et al. (11) ont montré que 2 de leurs 23 cas de carcinome de t ype basal
présentaient une métaplasie malpighienne et une production de matrice.
Reis-Filho
et
al.
(14)
ont
démontré
que
les
65
carcinomes
métaplasiques de haut grade de leur série exprimaient des marqueurs de
différenciation basale comme la CK5/6 (86% des cas), la CK14 (82% des cas)
et HER1 (57%des cas), ou des marqueurs de différenciation myoépithéliale
comme la p63 (80% des cas). Sur 65 carcinomes métaplasiques, 59 avaient un
profil immunohistochimique de t ype basal identique à celui défini par Nielsen
et al. (10) c'est-à-dire non expression du récepteur aux oestrogènes et de
22
HER2, expression de CK5/6 et/ou de HER1. Si dans cette série, l’expression
de p63 ou de CK14 en soi était considérée comme un marqueur de tumeur
basale, alors 61 des 65 carcinomes métaplasiques avaient un phénot ype basal
en immunohistochimie.
Inversement, 3 études (11, 12, 13) regroupant au total 190 tumeurs de
type basal, rapportent que les carcinomes métaplasiques ne représenteraient
que 2% (13) à 9% (11) des sous t ypes histologiques. Dans les deux études qui
font état des pourcentages les plus élevés de 5% (12) et 9% (11), la sélection
du phénot ype basal s’est effectuée sur la base de la biologie moléculaire alors
que
ce
sont
des
critères
d’expression
des
CK5/6
et
CK14
en
immunohistochimie qui étaient utilisés pour l’étude rapportant le taux le plus
bas (13).
4.3 CARCINOMES DE TYPE MYOEPITHELIAL
Dans cette rubrique, la classification OMS 2003 englobe les carcinomes
myoépithéliaux
et
le
carcinome
adénoïde
k ystique.
Le
carcinome
adénosquameux de bas grade est pour certains auteurs rattaché à ce groupe de
tumeurs, pour d’autres aux carcinomes métaplasiques. La plupart des
carcinomes de t ype myoépithélial, y compris ceux de bon pronostic comme le
carcinome adénoïde k ystique sont classés comme des carcinomes de t ype
basal
suivant
leurs
caractéristiques
morphologiques
et
immunohistochimiques. Ces tumeurs sont souvent triple négatives. De plus,
les carcinomes adénoïdes k ystiques ou les carcinomes m yoépithéliaux sont
connus pour exprimer la CK5, l’actine musculaire lisse ou la CK14 (35, 36,
37). Le carcinome adénoïde k ystique est décoré par l’anti-CD117 ou l’antip63 (38). Dans leur étude de 348 tumeurs de phénot ype basal Rakha et al. (8)
retrouvent 5 carcinomes adénoïdes k ys tiques. Les tumeurs myoépithéliales
sont
donc
rattachées
immunohistochimique
au
mais
t ype
il
n’a
basal
par
jamais
été
leur
profil
rapporté
d’expression
de
carcinome
adénosquameux de bas grade ni de carcinome m yoépithélial dans les séries
publiées car ces tumeurs sont probablement trop rares.
23
4.4 AUTRES TYPES HISTOLOGIQUES
Du fait des caractéristiques morphologiques des tumeurs de type basal
qui ressemblaient aux carcinomes médullaires (ou médullaires at ypiques) ou
aux carcinomes métaplasiques de haut grade, les pathologistes ont cherché le
phénot ype basal tout d’abord dans ces catégories mais la proportion de ces
sous-t ypes histologiques ne rend compte que de 1% (8) à 9% (11) des tumeurs
de t ype basal lorsque l’on compile toutes les séries. Par ailleurs, comme il est
connu que les carcinomes de t ype m yoépithélial expriment certains marqueurs
communs à ceux exprimés par les tumeurs de t ype basal, les carcinomes
myoépithéliaux,
les
carcinomes
adénosquameux
de
bas
grade
et
les
carcinomes adénoïdes k ystiques y avaient été rattachés. En fait 4 études (8,
11, 12, 13) regroupant 538 tumeurs se sont attachées à évaluer à quels soustypes histologiques correspondaient les tumeurs de t ype basal. Toutes
montrent que 81% (8) à 96% (13) d’entre elles sont des adénocarcinomes
canalaires infiltrants de t ype commun. Deux études sur 4 qui rapportent les
taux les plus élevés de 91% (11) et 96% (13) n’ont retrouvé comme autres
sous-t ypes histologiques que des carcinomes métaplasiques (respectivement
9% et 2%) de haut grade et des carcinomes médullaires (respectivement 0% et
2%). De façon anecdotique, dans les deux plus importantes séries (8, 12)
comportant 462 tumeurs de t ype basal, 81% (8) à 87% (12) correspondaient à
des carcinomes canalaires communs mais d’autres sous-t ypes histologiques
étaient rapportés : carcinome lobulaire (1% et 4% respectivement), carcinome
mixte lobulaire/canalaire (1% et 3% respectivement), carcinome mucineux
(2% et 0% respectivement), carcinome tubuleux (1% et 0% respectivement),
carcinome papillaire infiltrant (1% et 0%) et carcinome cribriforme infiltrant
(0% et 1%).
4.5. CARCINOMES IN SITU (CIS) DE TYPE BASAL
Jusqu’à récemment, il n’était pas clairement décrit de composante in
situ pour le phénot yp e basal. Deux études (26, 39) ont montré qu’environ 10%
des carcinomes canalaires in situ possédaient des critères morphologiques
24
(haut
grade
nucléaire,
infiltrat
lymphocytaire,
nécrose)
et
immunohistochimiques (ER-, PR-, HER2-, CK14+, CK5/6+, E-Cadhérine+,
HER1+) de carcinome de t ype basal. On ignore si ces lésions représentent de
véritables précurseurs de la tumeur infiltrante ou une simple ligne de
différenciation divergente dans un carcinome in situ classique.
25
5. CONCLUSION
Au terme de ce travail, nous avons essayé de déterminer si la mise en
évidence
en
biologie
moléculaire
du
phénot ype
basal
avait
eu
des
conséquences sur l’activité diagnostique du pathologiste. Après avoir répondu
à cette question, nous verrons comment ces études ont permis d’attirer
l’attention sur un groupe de tumeurs de mauvais pronostic non accessibles
aux
thérapeutiques
ciblées
usuelles
et
pour
lesquelles
des
essais
thérapeutiques sont en cours.
5.1 LE PHENOTYPE BASAL EN ROUTINE = TUMEURS TRIPLE
NEGATIVES ?
Dans une population de cancers non sélectionnés (tableau I), les
fréquences
estimées
du
phénot ype
basal
varient
de
10%
en
biologie
moléculaire (15) à 19% en immunohistochimie (8, 13). En fait la proportion
la plus exacte semble être de 15% puisque l’étude de Kim et al. (12)
réunissant 776 cas de cancers tout venant retrouve 114 cas de phénot ypes
basales prouvés en biologie moléculaire. Les deux autres études retrouvant
des taux un peu plus élevés de 19% pour Fulford et al. (15) et de 17% pour
Barnegee et al. (16) présentent un biais de sélection puisque qu’elles
n’incluent que des carcinomes de grade SBR3. Rakha et al. (8) isolent trois
sous-t ypes, le t ype basal (exprimant la CK5/6 et/ou la CK14), le t ype
myoépithélial (exprimant p63 et/ou l’actine musculaire lisse) et le t ype
basal/m yoépithélial
(exprimant
des
CK
basales
et
des
marqueurs
myoépithéliaux.
Les données initiales de la littérature avaient attribué un mauvais
pronostic au carcinome de t ype basal défini de façon moléculaire (3). Ceci a
été confirmé en IHC (8) mais l’évolution défavorable était observée pour les
sous-t ypes
basal
et
basal/m yoépithélial
mais
pas
pour
le
sous-t ype
myoépithélial. Il existe donc une hétérogénéité (8, 13) de la survie globale et
26
de la survie sans rechute au sein des tumeurs de t ype basal qui dépendrait
entre autres du niveau d’expression des CK de t ype basal et de la
coexpression ou non des marqueurs m yoépithéliaux. Les disparités concernant
le pronostic des tumeurs basales tiennent aussi à l’utilisation de techniques
différentes pour identifier le phénot ype basal (biologie moléculaire versus
immunohistochimie) mais surtout pour une technique donnée à l’absence de
consensus sur les marqueurs diagnostiques et les seuils de positivité.
De nombreuses tentatives visant à faire correspondre des sous-t ypes
histologiques des cancers du sein ou des formes cliniques particulières
(cancers héréditaires) de cancers du sein au phénot ype basal se sont révélées
infructueuses. Ainsi certaines tumeurs qui feraient partie du phénot ype basal
sont habituellement considérées de bon pronostic (carcinome adénosquameux
de bas grade ou carcinome adénoïde k ystique) ou de meilleur pronostic qu’un
carcinome infiltrant commun SBR3 (carcinome médullaire). Les études plus
récentes (8) montrent que les tumeurs de phénot ype basal constituent un
groupe de tumeurs hétérogènes qui n’est pas restreint à des sous-t ypes
histologiques, ni aux cancers du sein liés aux mutations de BRCA1. Ce
phénot ype
et
le
pronostic
qu’il
conditionne
sont
certainement
mieux
appréhendés par le profil d’expression en immunohistochimie de marqueurs
qu’il convient de définir.
Les
données
des
profils
moléculaires
et
les
études
immunohistochimiques semblent indiquer que si un phénot yp e basal doit être
retenu dans le cancer du sein, c’est bien dans le groupe des tumeurs « triple
négatives » qu’il faut le rechercher c'est-à-dire des tumeurs qui n’expriment
pas les récepteurs hormonaux et ne surexpriment pas HER2 (10). Il ne se
dégage cependant pas de consensus concernant les marqueurs que l’on doit
exiger pour classer une tumeur en t ype basal, surtout si l’on souhaite
identifier celles qui sont de plus mauvais pronostic. Par exemple, pour
certaines études (12, 40) le caractère triple négatif des tumeurs est
indispensable mais pas pour d’autres (41). L’expression de cytokératines
basales telles que la CK5/6 et/ou l’expression de HER1 serait pour certains
(25) plus importantes pour définir le phénot ype basal associé au mauvais
27
pronostic que le caractère triple négatif des tumeurs. Pour d’autres, la
coexpression de marqueurs m yoépithéliaux et de CK basales serait plus
péjorative que l’expression isolée de CK basales (8). Par ailleurs lorsqu’un
nombre élevé de cellules expriment la CK5/6 (plus de 50%) le pronostic serait
plus péjoratif (8). Pour l’instant, il n’est donc pas utile de rechercher
l’expression de CK basales, de HER1 et des marqueurs m yoépithéliaux en
routine car elle ne conditionne pas la décision thérapeutique. Les autres
marqueurs associés au phénot ype basal (récepteurs hormonaux et HER2) sont
eux évalués de façon s ystématique. L’identification en biologie moléculaire
du phénot ype basal n’a donc actuellement pas de conséquence sur nos
pratiques quotidiennes mais il est possible que dans l’avenir, la recherche de
l’expression de CK5/6 voire de marqueurs m yoépithéliaux fasse partie du
panel de marqueurs à anal yser.
Les études moléculaires ont donc permis d’attirer l’attention sur un
groupe de tumeurs, les « triple négatives » qui bien qu’hétérogènes restent
dans leur grande majorité de mauvais pronostic peut-être du fait de leur
biologie propre mais surtout car il n’existe pas de thérapeutiques ciblées pour
ces patientes comme celles utilisées pour les tumeurs ER+ (thérapeutiques
hormonales) ou HER2+ (thérapeutiques ciblant HER2). De fait, leur pronostic
ne peut pas être amélioré. De nombreuses études cherchent donc à identifier
de nouvelles options thérapeutiques plus appropriées pour ces patientes.
5.2 PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES POUR LES TUMEURS DU
SEIN DE MAUVAIS PRONOSTIC
Il existe deux façons différentes d’aborder les tumeurs du sein de
mauvais pronostic, soit en utilisant la signature pronostique des 70 gènes
d’Amsterdam pour définir des thérapeutiques adjuvantes déjà validées soit en
essayant
de
nouvelles
approches
thérapeutiques
pour
les
tumeurs
de
phénot ype basal « triple négatives » pour lesquelles ni l’hormonothérapie ni
les anti-HER2 ne sont possibles.
28
Les signatures pronostiques multi géniques semblent largement aussi
performantes que les facteurs histo-cliniques classiques. Des études de
validation sur de grandes séries prospectives sont en cours. Ainsi, l’essai
MINDACT EORTC 10041 évalue la valeur de la signature moléculaire de 70
gènes d’Amsterdam par rapport aux critères usuels clinico-pathologiques pour
préconiser un traitement adjuvant par chimiothérapie conventionnelle chez
des patientes ayant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire.
L’autre
approche
consiste
à
essayer
de
nouveaux
protocoles
thérapeutiques pour les tumeurs de mauvais pronostic « triple négatives »
pour lesquelles on ne peut proposer ni d’hormonothérapie ni de traitement
anti-HER2. L’essai PACS 8 multicentrique, de phase III, randomisé, évalue
chez des patientes présentant un cancer du sein de mauvais pronostic (tumeurs
« triple négatives » ou tumeurs HER2- et RP-) avec ou sans envahissement
ganglionnaire, l’efficacité d’une chimiothérapie adjuvante classique couplée à
une nouvelle molécule l’Ix abépilone. Une seconde étude (Béatrice) évalue
l’efficacité
de
l’administration
concomitante
d’un
anti-angiogénique
l’Avastin (bevazizumab) et d’une chimiothérapie adjuvante standard chez des
patientes « triple négatives ».
29
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34
Tableau I : phénotype basal en immunohistochimie
Cytokératines basales
Nb de cas
Phénotype
basal en
biologie
moléculaire
Phénotype
basal en
IHC
Récepteurs
hormonaux
HER
Marqueurs
myoépithéliaux
CK 5/6
CK 14
CK 17
ER
PR
HER 2
HER 1
AML
p63
+
+
+
-
-
-
+
+
+
Aut res ma rqu eu rs étudi és
CD
117
Vimentine
+
+
CD 10
p53
Bcl2
CK 8/18
+
+
-
+
Nielsen
(10)
21
13/21
18/21
21/21
12/21
Livasy
(11)
23
11/18
18/18
18/18
13/18
114/776
77/114
47/114
114/114
114/114
114/114
52/114
22/114
96/114
(15%)
(68%)
(41%)
(100%)
(100%)
(100%)
(56%)
(19%)
(84%)
158
101/153
150/153
153/153
77/153
28/135
111/132
(66%)
(98%)
(100%)
(50%)
(21%)
(84%)
Kim (12)
776
Σ
Laakso
(13)
506
6/21
4/18
4/18
17/18
2/18
15/18
53/506
53/53
53/53
36/53
47/53
48/53
41/53
18/53
6/53
19/53
26/53
24/53
35/53
53/53
(CK 5 + et
CK 14+)
(100%)
(100%)
(68%)
(89%)
(91%)
(77%)
(34%)
(11%)
(36%)
(49%)
(46%)
(66%)
(100%)
(10%)
ReisFilho
(14)
Fu lfo rd
(15)
65
56/65
53/65
63/65
60/65
63/65
37/65
52/65
car cino mes
mét aplas iques
(86%)
(82%)
(97%)
(92%)
(97%)
(57%)
(80%)
453
88/453
88/88
car cino mes
SBR III
(CK1 4 +)
(100%)
(19%)
Banerj ee
(16)
Σ
Rakha
(8)
282
49/282
32/49
32/49
31/49
40/49
39/49
45/49
car cino mes
SBR III
(17%)
(65%)
(65%)
(63%)
(82%)
(80%)
(92%)
735
137/735
120/137
car cino mes
SBR III
(19%)
(88%)
1841
CK 5/6+
et /o u CK14 +
280/325
208/325
230/335
250/331
220/336
119/278
AML et/ou p63+
(86%)
(64%)
(67%)
(76%)
(66%)
(43%)
89/343
CK7 /8
et/ou
CK1 8+
(26%)
281/292
345/1841
(19%)
(96%)
Tableau II : Critères morphologiques et grade SBR associés au phénotype basal
Nb de cas
Phénotype basal
en IHC
23
Livasy (11)
Kim (12)
Phénotype basal
en biologie
moléculaire
776
Σ
I n d e x mi t o t i q u e
élevé
Nécrose
t u mo r a l e
Invasion de type
pushing
Infiltrat
lymphocytaire
SBR III
23/23
17/23
14/23
13/23
23/23
114/776
92/114
(15%)
(81%)
158
115/137
(85%)
Laakso (13)
506
53/506
(CK 5 + et CK 14+)
(10%)
Reis-Filho (14)
65
carc ino me s
mé tap las iq ues
F ulf or d (15 )
453
88/453
76/88
67/88
24/88
74/88
88/88
carc ino me s SBR III
(CK14 +)
(86%)
(76%)
(27%)
(84%)
(100%)
(19%)
Banerjee (16)
Σ
Rakha (8)
282
49/282
49/49
carc ino me s SBR III
(17%)
(100%)
735
137/735
137/137
carc ino me s SBR III
(19%)
(100%)
1841
345/1841
248/347
C K5/6+ et/ou
C K14+
(72%)
(19%)
Carcinome
médullaire
atypique
Carcinome
métaplasique
Adénocarcinome
mixte lobulaire
et canalaire
Carcinome
tubuleux
Carcinome
papillaire
invasivf
Carcinome
cribriforme
invasif
Carcinome
mucineux
Carcinome
adénoïde
kystique
Adénocarcinome
lobulaire
Autres
21/23
0/23
0/23
2/23
0/23
0/23
0/23
0/23
0/23
0/23
0/23
0/23
114/776
98/114
4/114
1/114
6/114
1/114
0/114
1/114
1/114
0/114
0/114
1/114
1/114
(15%)
(86%)
(3%)
(1%)
(5%)
(1%)
(0%)
(1%)
(1%)
(0%)
(0%)
(1%)
(1%)
158
119/137
4/137
1/137
8/137
1/137
0/137
1/137
1/137
0/137
0/137
1/137
1/137
(87%)
(3%)
(1%)
(6%)
(1%)
(0%)
(1%)
(1%)
(0%)
(0%)
(1%)
(1%)
506
53/506
51/53
1/53
0/53
1/53
0/53
0/53
0/53
0/53
0/53
0/53
0/53
0/53
(CK 5 + et
CK 14+)
(96%)
(2%)
(0%)
(2%)
(0%)
(0%)
(0%)
(0%)
(0%)
(0%)
(0%)
(0%)
Phénotype basal
en IHC
Carcinome
médullaire
776
Σ
Laakso
(13)
23
Phénotype basal
en biologie
moléculaire
Nb de cas
Livasy
(11)
Kim (12)
Adénocarcinome
canalaire NOS
Tableau III : Sous types histologiques associés au phénotype basal
(10%)
ReisFilho (14)
F ulf or d
(15)
65
65/65
carc ino me
mé tap la s iq ue
(100%)
453
88/453
88/88
carc ino me
SBR III
(CK14 +)
(100%)
(19%)
Banerjee
(16)
Σ
Rakha (8)
282
49/282
49/49
carc ino me
SBR III
(17%)
(100%)
735
137/735
137/137
carc ino me
SBR III
(19%)
(100%)
345/1841
282/348
20/348
0/348
3/348
12/348
3/348
2/348
0/348
7/348
5/348
14/348
C K5/6+ et/ou
C K14+
(41%)
(6%)
(0%)
(1%)
(3%)
(1%)
(1%)
(0%)
(2%)
(1%)
(4%)
1841
(19%)
Article
soumis aux « Annales de Pathologie »
38
Titre : le cancer du sein de phénot ype basal
Title : Basal breast cancer : a review.
Type d’article : mise au point
Ordre des auteurs : Blandine Morellon-Mialhe (1), Isabelle Treilleux (1)
(1) Centre Léon-Bérard 28, rue Laennec 69373 Lyon Cédex 08 France
Auteur responsable de la correspondance :
Docteur Isabelle Treilleux
Service d’anatomie pathologique, Centre Léon-Bérard 28, rue Laennec 69373
Lyon Cédex 08 France
Tél : 33-(0)4-78-78-28-39
Fax : 33- (0)4-78-78-27-13
Email : treilleu@l yon.fnclcc.fr
39
RESUME :
L’anal yse moléculaire du transcriptome a mis en évidence des sous-t ype de
carcinomes mammaires, dont celui de t yp e basal de mauvais pronostic. Cette
revue de la littérature expose leurs caractéristiques morphologiques et
détaille leur profil d’expression en immunohistochimie : négativité des
récepteurs hormonaux et de HER2, expression des cytokératines basales
(CK5/6, CK14), de marqueurs m yoépithéliaux (p63, Actine Musculaire Lisse)
et de HER1. Ce phénot ype qui n’est pas restreint à des t ypes histologiques de
cancer est divisé en 3 sous-t ypes définis par leur pronostic et leur profil
d’expression.
Les
sous-t ypes
basal
pur
et
basal/m yoépithélial
seraient
associés à un pronostic péjoratif à la différence du sous-t ype myoépithélial.
MOTS CLES : cancer du sein, phénot yp e basal, cytokératines basales,
marqueurs m yoépithéliaux, immunohistochimie, pronostic
SUMMARY :
Basal breast cancers individualized b y molecular profiling are associated with
a poor prognosis. This review describes the morphological characteristics of
these tumors and focuses on their profiling using immunohistochemistry :
negative hormone receptors and HER2, expression of basal cytokeratins
(CK5/6, CK14), m yoepithelial markers (p63, Smooth Muscle Actin) and
HER1. All histological t ypes of breast cancer belong to this phenot ype which
is further divided in 3 subt ypes according to the prognosis and the protein
profiling. Both pure basal and basal/myoepithelial subt ypes have a poor
prognosis in contrast to the m yoepithelial subt ype.
KEY WORDS : breast cancer, basal phenot ype, basal cytokeratins,
myoepithelial markers, immunohistochemistry, prognosis
40
TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION
CRITERES MORPHOLOGIQUES ET GRADE SBR ASSOCIES
AU PHENOTYPE BASAL
LE PHENOTYPE BASAL EN IMMUNOHISTOCHIMIE
LES CYTOKERATINES DE TYPE BASAL
LES RECEPTEURS HORMONAUX
LA FAM ILLE HER
MARQUEURS MYOEPITHELIAUX
AUTRES MARQUEURS ETUDIES
PROBLEME DES CK8 et CK18
SOUS TYPES HISTOLOGIQUES ASSOCIES AU PHENOTYPE
BASAL
LE PHENOTYPE BASAL POUR LE PATHOLOGISTE
LE PRONOSTIC DES CANCERS DU SEIN DE PHENOTYPE
BASAL
CONCLUSIONS
REFERENCES
41
INTRODUCTION
Le cancer du sein affecte environ 10% des femmes dans les pays occidentaux.
Malgré des progrès thérapeutiques et un diagnostic plus précoce, le taux de
survie à 10 ans stagne autour de 72% (1). En dehors du contrôle locorégional
de la maladie, un traitement adjuvant est proposé en fonction des critères
histopronostiques tels que la taille, le grade de SBR (Scarff-BloomRichardson), le statut ganglionnaire, les embols vasculaires, la surexpression
de HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor) et le statut hormonal.
Le
développement
des
puces
à ADN a permis de proposer (2) une
classification moléculaire des cancers du sein en quatre catégories définies
par le niveau d’expression de groupes de gènes et par leur pronostic. Les
tumeurs de phénot ype basal qui expriment les mêmes ARNm que les cellules
basales/m yoépithéliales du tissu mammaire normal ont le pronostic le plus
défavorable (1). D’ailleurs, ces tumeurs sont surreprésentées dans les cancers
de l’intervalle qui se développent entre deux mammographies de dépistage
(3). L’immunohistochimie effectuée sur la contrepartie fixée des tumeurs
utilisées pour les puces à ADN confirme que les protéines correspondantes
(CK 5/6 ou CK17) sont exprimées dans ces tumeurs. Les fréquences estimées
des cancers du sein de phénot ype basal varient de 10% en biologie
moléculaire (4) à 19% en immunohistochimie (5, 6). L’étude de Kim et al.
rapporte un taux de 15% dans une série de 776 tumeurs mammaires non
sélectionnées dont le phénot ype a été déterminé en biologie moléculaire.
Les caractéristiques morphologiques et immunohistochimiques des cancers du
sein de phénot ype basal seront présentées. Nous verrons que ce phénot ype
n’est pas restreint à des sous t ypes histologiques. Nous tenterons enfin de
42
voir comment le pathologiste peut identifier le phénot ype basal avec ses
outils et quelles sont les conséquences sur le pronostic.
CRITERES MORPHOLOGIQUES ET GRADE SBR ASSOCIES
AU PHENOTYPE BASAL
Qu’il s’agisse des cancers du sein sporadiques ou des cancers familiaux liés à
BRCA1, les carcinomes de t ype basal ont des caractéristiques morphologiques
qui témoignent de leur agressivité mais ces aspects ne constituent pas des
critères diagnostiques en eux mêmes (4, 5, 8, 9, 10). Ainsi, l’activité
mitotique mo yenne est élevée, de 45 mitoses pour 10 champs au fort
grossissement dans l’étude de Livas y et al. (8). Fulford et al. (4) estiment
également que 86% des tumeurs basales comportent plus de 40 mitoses pour
10 champs au fort grossissement. Pour autant, ces tumeurs ne sont pas de plus
grande taille (11). Une nécrose centrale géographique (8) ou une nécrose
supérieure à 50% de la surface tumorale (4) est observée dans environ 75%
des cas. Des contours de t ype « pushing » définis par un refoulement du
parench yme adjacent ont été retrouvés respectivement dans 57% (23 tumeurs
seulement sélectionnées en biologie moléculaire) (8) et 27% (88 tumeurs
sélectionnées par l’expression en IHC de CK14) (4) de ces tumeurs. Un
infiltrat l ymphocytaire a été observé respectivement dans 57% (8) et 84% (4)
des tumeurs de t ype basal. Ces taux variables sont à mettre sur le compte
d’une
interprétation
différente,
l’essai
de
quantification
de
l’infiltrat
lymphocytaire (4) aboutissant à une recherche s ystématique de tumeurs
faiblement infiltrées. 85% des tumeurs de t ype basal (4) ont l’aspect de
carcinomes canalaires peu différenciés (architecture solide sans structure
canalaire). Cependant Rakha et al. (5) ont montré qu’il existerait une
43
fréquence
accrue
de
massifs
cribriformes
avec
des
cavités
k ystiques
mucoïdes. D’autres critères morphologiques sont plus fréquemment rapportés
(4)
tels
qu’une
cicatrice
centrale
(42%),
des
zones
de
métaplasie
malpighienne (6%), un rapport nucléo-cytoplasmique élevé (87%) et la
présence de cellules fusiformes (15%). Le phénot ype basal correspond donc
plutôt à des tumeurs de haut grade (4, 7, 8) comme en atteste le grade de SBR
qui est de 3 dans 72% (5) à 100% (8) des cas (4, 7, 8). Ce paramètre
pronostique a d’ailleurs été utilisé dans certaines études comme un critère
permettant de faire un premier tri pour sélectionner les tumeurs basales (4,
11). Parmi les différents éléments du grade de SBR, l’activité mitotique (8,
11) et les at ypies nucléaires (7) semblent être les plus pertinents. Plus
récemment un phénot ype basal des carcinomes in situ a été décrit (12, 13)
dans
lequel
il
est
signalé
un
haut
grade
nucléaire,
des
infiltrats
lymphocytaires et de la nécrose.
LE PHENOTYPE BASAL EN IMMUNOHISTOCHIMIE
Cf. Tableau
Les cancers de t yp e basal expriment des protéines caractéristiques des
cellules
épithéliales
détaillerons
basales
successivement,
et/ou
des
l’expression
cellules
des
CK
m yoépithéliales.
de
type
basal,
Nous
des
récepteurs hormonaux, des récepteurs de la famille HER, des marqueurs
myoépithéliaux puis d’autres marqueurs anecdotiques. Enfin, nous aborderons
le problème des kératines luminales.
LES CYTOKERATINES DE TYPE BASAL
Parmi les cytokératines, on distingue les kératines de bas poids moléculaires
comme les CK 8, CK18 et CK19 et les kératines de haut poids moléculaires
44
comme les CK14, CK5/6 et CK17 (14). Classiquement, comme ce qui a été
observé au niveau des puces à ADN, les carcinomes de t ype basal expriment
une ou plusieurs cytokératines de haut poids moléculaire de type basal (4, 5,
6, 7, 8, 11, 15, 16, 18). L’expression de la CK5/6 a été anal ys ée dans 6 études
réunissant au total 320 cas (6, 7, 8, 11, 15, 16). 60 à 70% des tumeurs de
phénot ype basal expriment cette protéine mais les seuils de positivité sont
très variables d’une étude à l’autre. Ainsi trois études (8, 11, 15) considèrent
un marquage comme positif dès qu’il existe une seule cellule marquée tandis
que d’autres définissent le seuil de positivité respectivement à 1% (7), 5% (6)
et 10% (16) de cellules marquées. Pour Laakso et al. (6) l’expression de la
CK5/6 est retrouvée dans 100% des tumeurs de t ype basal mais il s’agissait
d’un critère de sélection pour identifier les tumeurs de phénot ype basal au
sein d’une population tout venant de carcinomes mammaires. Une autre étude
(16) fait état d’un taux de positivité élevé de 86% mais cette série ne
comporte que des carcinomes métaplasiques bien connus pour exprimer la
CK5/6. L’expression de la CK14 étudiée dans 6 études (4, 5, 6, 7, 11, 16)
réunissant au total 694 cas, montre des taux de positivité très disparates allant
de 41% (7) à 82% (16). Les seuils de positivité sont variables : dès une seule
cellule marquée (4, 11) ou respectivement, 1% (7), 5% (6) ou 10% (5, 16) de
cellules marquées. Les deux études (4, 6) qui montrent des taux positivité de
100% ont un biais de sélection, les tumeurs étant incluses à condition
d’exprimer cette protéine. A côté des seuils de positivité, la disparité des
résultats pourrait aussi être expliquée par le fait que l’expression de la CK14
varie au cours de la maturation de la glande mammaire et qu’il pourrait donc
exister plusieurs profils d’expression du phénot ype basal avec et sans CK14
45
(17). Seulement deux études (6, 11) totalisant 102 cas ont concerné
l’expression de la CK17 et retrouvent des taux de positivité concordants
d’environ 65%.
LES RECEPTEURS HORMONAUX
L’expression du récepteur aux oestrogènes alpha (ER) a été anal ysée dans 7
études colligeant au total 655 cas (5, 6, 7, 8, 11, 15, 16) et celle du récepteur
à la progestérone (PR) dans 5 études regroupant au total 612 cas (5, 6, 7, 11,
16). Un seuil de positivité de 10% (marquage nucléaire uniquement) était
retenu
pour le
récepteur aux
oestrogènes
et
pour le
récepteur
à la
progestérone dans 3 de ces études (7, 11, 16). Dans les travaux de Livas y et
al (8), Laakso et al (6) et Rakha et al. (5) les seuils de positivité ne sont pas
clairement définis et pour celle de Nielsen et al. (15), un seuil de 20% est
adopté pour le récepteur aux oestrogènes. Toutes ces études sont concordantes
et montrent que 67% (5) à 100% (7, 8) des tumeurs de t ype basal n’expriment
pas le récepteur aux oestrogènes. 76% (5) à 100% (7) de ces tumeurs
n’expriment pas non plus le récepteur à la progestérone. En fait, 3 études sur
7 (7, 8, 16) regroupant 197 cas retrouvent une absence d’ex pression de ER
dans près de 100% des tumeurs de t ype basal et 3 études sur 5 (6, 7, 16)
colligeant 142 cas une absence de PR dans plus de 90% des cas. La non
expression des récepteurs hormonaux dans les cancers de t ype basal semble
donc être un critère discriminant puisque les taux d’expression du récepteur
aux oestrogènes et du récepteur à la progestérone dans une population non
sélectionnée de cancers du sein sont au contraire très élevés autour de 70%
(1).
46
LA FAM ILLE HER
La détermination des statuts HER est devenue un enjeu très important avec le
développement de thérapeutiques spécifiques ciblant les cellules exprimant ou
surexprimant ces protéines. Les quatre récepteurs de cette famille ont été
évalués dans les tumeurs basales mais plus particulièrement HER2 et HER1.
La protéine HER2 a été anal ysée dans 7 études regroupant 656 cas (5, 6, 7, 8,
11, 15, 16). L’absence de surexpression de HER2 est retrouvée dans 35% (5)
à 100% (7, 8, 15) des tumeurs basales. Il faut souligner cependant que 5
études sur 7 (267 cas) qui ont utilisé l’immunohistochimie (anticorps
pol yclonal de Dako A0485, kit Herceptest) objectivent une absence de
surexpression de HER2 dans près de 100% de ces tumeurs (7, 8, 11, 15, 16).
Dans ces études, une tumeur était considérée comme HER2 + quand il existait
un marquage membranaire fort et complet (intensité 3+) sur au moins 10% des
cellules tumorales du contingent infiltrant ce qui ne tient pas compte du seuil
actuellement recommandé de 30% (19). Les scores ambigus d’intensité 2+
n’étaient pas non plus retenus et il est donc possible que certaines tumeurs
aient été classées à tort comme HER2 – puisque environ 25% des scores
ambigus ont une amplification de HER2 détectée par h ybridation moléculaire.
L’étude de Rakha et al. (5) portant sur 336 cas montre que 66% des tumeurs
de t ype basal n’ont pas de surexpression de HER2 en immunohistochimie
(marquage 3+). Une relation statistiquement significative entre phénot ype
basal et absence de surexpression de HER2 est retrouvée dans le sous-groupe
basal prédominant défini par un marquage de plus de 50% des cellules par
l’anti-CK5/6 et/ou par l’anti-CK14. La seule étude (6) dans laquelle une
technique FISH (Fluorescent In Situ Hyb ridization) a été utilisée regroupe 53
47
cas. Elle montre un taux d’amplification de HER2 de 23% dans les tumeurs
basales
mais
l’amplification
ne
s’observe
que
dans
un
sous-groupe
basoluminal défini dans cette étude par un marquage hétérogène de moins de
70% des cellules tumorales en présence d’un cocktail d’anti- CK5 et d’antiCK14 ou en présence uniquement d’anti-CK17. Le seuil de positivité de la
technique FISH dans ce travail était fixé à au moins six copies HER2 par
no yau sur au moins 10% des cellules tumorales. Il diffère peu du seuil
actuellement recommandé qui est supérieur strictement à 6 copies (19). En
résumé, il semble bien que les tumeurs de phénot ype basal ne surexpriment
pas HER2 surtout si les cytokératines de type basal sont diffusément (plus de
50% de cellules) et fortement exprimées. A l’inverse, les rares observations
de surexpression/amplification de HER2 seraient associées à une expression
hétérogène et focale des cytokératines de type basal.
Six études se sont intéressées à l’expression de HER1 avec au total 549 cas
(5, 6, 7, 8, 15, 16). Trois d’entre elles (7, 15, 16) présentent des résultats
identiques montrant qu’environ 55% des tumeurs basales expriment HER1.
Des techniques immunohistochimiques similaires ont été utilisées mais les
seuils de positivité étaient différents : à partir d’une seule cellule marquée
que le marquage soit faible ou fort (15) ou au moins 10% de cellules avec un
marquage membranaire fort et complet (7, 16). Deux études réunissant 331
cas (6, 11) présentent des taux d’expression variable allant de 43% en
immunohistochimie sans seuil de positivité défini (5) à 34% lorsque l’on
exigeait à la fois une forte expression en immunohistochimie et une
amplification de HER1 par FISH (6). Deux études récentes (20, 21) montrent
que dans les carcinomes métaplasiques et les tumeurs de phénot ype basal, une
48
amplification de HER1 est retrouvée pour 25% des tumeurs. Elle est associée
à
une
surexpression
de
HER1
dans
1/3
des
cas
et
se
retrouve
préférentiellement dans les tumeurs présentant un contingent métaplasique
homologue. Aucune mutation activatrice de HER1 permettant de prédire la
réponse aux thérapeutiques ciblant HER1 n’a été recherchée dans les tumeurs
de phénot ype basal (22).
Une seule étude (5) colligeant 267 cas pour HER3 et une de 263 cas pour
HER4 sont rapportées dans la littérature. Elles ne retrouvent pas d’association
significative entre le phénot ype basal et l’expression de ces deux récepteurs.
MARQUEURS MYOEPITHELIAUX
Certaines études ont anal ysé l’expression de marqueurs m yo épithéliaux tels
que l’actine musculaire lisse et p63 indépendamment (6, 8, 16) : une étude de
18 cas pour l’actine musculaire lisse (8) et trois études pour la p63 réunissant
136 cas (6, 8, 16). L’actine musculaire lisse a été retrouvée dans 4 tumeurs de
type basal sur 18. Le seuil de positivité n’était pas très clairement défini. Le
faible nombre de cas anal ysés ne permet pas d’interprétation pertinente. Les
résultats obtenus pour l’expression de la protéine p63 sont très disparates
avec des taux de positivité allant de 11% (6) à 80% (16). Le seuil de
positivité est différent d’une étude à l’autre ou pas très clairement défini (8) :
un seul no yau marqué (16) ou au moins 20% de no yaux marqués (6). Le taux
très élevé d’expression de p63 dans l’étude de Reis-Filho et al. (16)
s’explique en partie par le seuil de positivité très bas mais il est certainement
aussi secondaire à un biais dans la sélection des tumeurs qui sont des
carcinomes métaplasiques bien connus pour exprimer cette protéine.
49
Dans une autre approche (5) il a été recherché un phénot ype m yoépithélial
(actine musculaire lisse et/ou p63) sur une série de 1841 tumeurs mammaires
incluses dans des blocs de TMA (Tissue Micro Array). Cette étude a permis
d’identifier trois sous-t ypes de tumeurs « basales » : des tumeurs de sous-t ype
basal « pur » exprimant des CK basales (CK5/6 et/ou CK14) (14%), des
tumeurs de sous-t yp e m yoépithélial exprimant des marqueurs m yoépithéliaux
(p63 et/ou AML) (9%) et des tumeurs de sous-t ype basal/m yoépithélial
exprimant à la fois des CK basales et des marqueurs m yoépithéliaux (5%).
AUTRES MARQUEURS ETUDIES
Des marqueurs anecdotiques ont été testés pour caractériser le profil
immunohistochimique des tumeurs de type basal. Trois études (6, 7, 15)
regroupant un total de 81 cas ont montré que les tumeurs de t ype basal
exprimaient le CD117 dans 19% (7) à 36% (6) des cas. L’expression de la
vimentine (6, 8) a été retrouvée dans 94% (8) à 49% (6) des tumeurs dans 2
études regroupant au total 71 cas. Le CD10 et p53 (6, 8) ont été étudiés dans
deux études de respectivement 18 et 53 tumeurs avec des taux de positivité de
11% et 46%. Bcl2 étudié dans 53 tumeurs (6) était au contraire absent ou
faiblement exprimé dans 66% des tumeurs de t ype basal. Il existait également
des taux de positivité plus élevés pour la E-Cadhérine (88%) et pour la
protéine MUC1 (90%) dans les tumeurs de phénot ype basal (5).
PROBLEME DES CK8 et CK18
Ces marqueurs sont habituellement exprimés sur les puces à ADN (23) dans le
phénot ype luminal. Cependant, quelques études ont montré que les CK8/18
pouvaient aussi être exprimées dans les carcinomes de type basal. Ce
marqueur ne peut donc pas être considéré comme exclusif du phénot ype
50
luminal. Trois études (6, 7, 8) réunissant 185 tumeurs de type basal ont
montré un taux de positivité avec l’anti-CK18 de 83% (8) à 100% (6). Ceci
n’est pas très cohérent avec les données issues des puces à ADN. Ces
incohérences sont peut-être liées à l’hétérogénéité des tumeurs mammaires
qui peuvent avoir des phénot ypes intermédiaires ou peuvent s’expliquer par
une concordance imparfaite entre l’expression des ARNm et des protéines
correspondantes. D’ailleurs Rakha et al. (5) dans une série de 292 tumeurs de
type basal sélectionnées sur l’expression de CK5/6 et/ou de CK14 retrouvent
aussi un phénot ype luminal concomitant attesté par l’expression de CK7/8 ou
de CK18 dans près de 96% des cas. Le niveau d’expression des marqueurs
luminaux était cependant faible à modéré en termes d’intensité du marquage
et de pourcentage de cellules marquées (« H-score ») dans la moitié des cas.
Il faut noter qu’il existe dans la littérature une terminologie ambiguë. Le
terme basoluminal emplo yé par Laakso et al (6) est lié à une expression non
homogène des CK de t ype basales (CK5, CK14 et CK17) alors que pour tous
les autres auteurs on parle de phénot ype luminal associé lorsque des CK de
type luminal sont ex primées (CK18 et CK8).
SOUS TYPES HISTOLOGIQUES ASSOCIES AU PHENOTYPE
BASAL
Du fait des caractéristiques morphologiques des tumeurs de t ype basal qui
ressemblaient aux carcinomes médullaires (ou médullaires at ypiques) (24, 25,
26, 27) ou aux carcinomes métaplasiques de haut grade (4, 8, 15, 16, 28), les
pathologistes ont cherché le phénot ype basal tout d’abord dans ces sous-t ypes
de tumeur qui ne rendent compte que de 1% (5) à 9% (8) des tumeurs de t ype
51
basal lorsque l’on compile toutes les séries. Par ailleurs, comme il est connu
que les carcinomes de t ype m yoépithélial expriment certains marqueurs
communs à ceux exprimés par les tumeurs de t ype basal, les carcinomes
myoépithéliaux,
les
carcinomes
adénosquameux
de
bas
grade
et
les
carcinomes adénoïdes k ystiques y avaient été rattachés. En fait 4 études (5, 6,
7, 8) regroupant 538 tumeurs se sont attachées à évaluer à quels sous-t ypes
histologiques correspondaient les tumeurs de t ype basal. Toutes montrent que
81% (5) à 96% (6) d’entre elles sont des adénocarcinomes canalaires
infiltrants de t ype commun. Deux études sur 4 qui rapportent les taux les plus
élevés de 91% (8) et 96% (6) n’ont retrouvé comme autres sous-t ypes
histologiques que des carcinomes métaplasiques (respectivement 9% et 2%)
de haut grade et des carcinomes médullaires (respectivement 0% et 2%). De
façon anecdotique, dans les deux plus importantes séries (5, 7) comportant
462 tumeurs de t ype basal, 81% (5) à 87% (7) correspondaient à des
carcinomes
canalaires
communs
mais
d’autres
sous-t ypes
histologiques
étaient rapportés : carcinome lobulaire (1% et 4% respectivement), carcinome
mixte lobulaire/canalaire (1% et 3% respectivement), carcinome mucineux
(2% et 0% respectivement), carcinome tubuleux (1% et 0% respectivement),
carcinome papillaire infiltrant (1% et 0%) et carcinome cribriforme infiltrant
(0% et 1%). On peut donc retrouver le phénot ype basal dans quasiment tous
les sous-t ypes histologiques.
LE PHENOTYPE BASAL POUR LE PATHOLOGISTE
Les tumeurs de t ype basal constituent une population hétérogène de tumeurs
qui ne se superpose pas aux sous-t ypes histologiques. Elles pourraient être
52
mieux définie par leur profil d’expression en immunohistochimie. Nielsen et
al. (15) suggèrent que la non expression du récepteur aux oestrogènes et de
HER2 couplée à l’expression de CK5/6 et/ou de HER1 permettrait d’identifier
les
tumeurs
basales.
Ce
phénot ype
serait
aussi
associé
à
l’absence
d’expression du récepteur à la progestérone. Le phénot ype basal serait donc
très souvent retrouvé dans des cancers du sein dits « triple négatifs » c'est-àdire ER-, PR- et HER2-. Pour Rakha et al. (5), il serait important d’identifier
le sous-t ype basal pur par l’expression des CK 5/6 et/ou CK 14 et le sous-t ype
basal/m yoépithélial par l’expression de la protéine p63 et/ou de l’AM L car
leur pronostic est péjoratif. Ces différents marqueurs ne sont pas indiqués
dans la pratique quotidienne car les tumeurs basales sont déjà plus ou moins
identifiées par leur caractère triple négatif et qu’il n’y a pas de prise en
charge specifique. Néanmoins il est possible à l’avenir que de nouveaux
marqueurs tels que les cytokératines basales et les marqueurs m yoépithéliaux
soient introduits dans le panel des anticorps dits de routine afin de mieux
identifier ce t ype de tumeur. La survie globale et la survie sans rechute sont
en effet diminuées dans les sous-t ypes, basal «pur» (expression de CK5/6
et/ou CK14) et basal/m yoépithélial (expression d’actine musculaire lisse et/ou
de p63) mais pas dans le sous-t ype myoépithélial. Le pronostic est plus
péjoratif lorsque le pourcentage de cellules exprimant les CK basales
augmente : 63 mois de survie lorsque plus de 50% des cellules expriment des
CK de t ype basal (« basal prédominant »), 86 mois lorsque l’expression des
CK basales concerne moins de 50% des cellules et 114 mois pour les tumeurs
n’exprimant par les CK basales. Plus récemment, Rahul et al. (29) ont
53
suggéré que la non expression de CK 19 qui est corrélée au caractère triple
négatif pourrait être un facteur pronostic péjoratif chez les femmes jeunes.
LE PRONOSTIC DES CANCERS DU SEIN DE PHENOTYPE
BASAL
Les données initiales de la littérature avaient attribué un mauvais pronostic
au
carcinome
de
type
basal
défini
de
façon
moléculaire
puis
en
immunohistochimie (5, 29, 30, 31). A 3 ans (30), il ex iste une baisse
significative de survie pour les tumeurs « triple négatives » comparées aux
tumeurs non « triples négatives » (30, 31). Ces différences de survie
s’estompent avec le temps et disparaissent à 10 ans. En revanche dans cette
même série l’expression de la CK 5/6 et/ou de HER1 est associée à un
pronostic péjoratif à 3 ans qui s’accentue à 10 ans ceci indépendamment du
statut hormonal.
CONCLUSION
Les études moléculaires en identifiant le phénot ype basal ont donc permis
d’attirer l’attention sur un groupe de tumeurs, les tumeurs « t riple négatives »
qui bien qu’hétérogènes restent dans leur grande majorité de mauvais
pronostic peut-être du fait de leur biologie propre mais surtout car il n’existe
pas de thérapeutiques ciblées pour ces patientes comme celles utilisées pour
les tumeurs ER+ (thérapeutiques hormonales) ou HER2+ (thérapeutiques
ciblant HER2). De fait, leur pronostic ne peut pas être amélioré. De
nombreuses
études
cherchent
donc
à
identifier
thérapeutiques plus appropriées pour ces patientes.
54
de
nouvelles
options
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amplification
and
lack
of
activating
mutations
in
metaplastic
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Tableau : phénotype basal en immunohistochimie
Cytokératines basales
Nb de cas
Phénotyp
e basal
en
biologie
molécula
i- re
Phénotype
basal en
IHC
Récepteurs
hormonaux
HER
Marqueurs
myoépithéliaux
Aut res ma rqu eu rs étudi és
CK 5/6
CK 14
CK 17
ER
PR
HER 2
HER 1
AML
p63
CD 117
+
+
+
-
-
-
+
+
+
+
Vimentine
CD
10
+
+
17/18
2/18
p53
Bcl2
CK 8/18
+
-
+
Nielsen
(15)
21
13/21
18/21
21/21
12/21
Livasy
(8)
23
11/18
18/18
18/18
13/18
114/776
77/114
47/114
114/114
114/114
114/114
52/114
22/114
(15%)
(68%)
(41%)
(100%)
(100%)
(100%)
(56%)
(19%)
(84%)
158
101/153
153/153
77/153
28/135
111/132
Kim (7)
776
Σ
150/153
(66%)
Laakso
(6)
506
(98%)
6/21
4/18
4/18
15/18
96/114
(100%)
(50%)
53/506
53/53
53/53
36/53
47/53
48/53
41/53
18/53
6/53
(21%)
19/53
26/53
24/53
35/53
(84%)
53/53
(CK 5 + et
CK 14+)
(100%)
(100%)
(68%)
(89%)
(91%)
(77%)
(34%)
(11%)
(36%)
(49%)
(46%)
(66%)
(100%)
(10%)
ReisFilho
(16)
Fu lfo rd
(4)
Banerj ee
(11)
Σ
Rakha
(5)
65
56/65
53/65
63/65
60/65
63/65
37/65
52/65
car cino mes
mét aplas iqu
es
(86%)
(82%)
(97%)
(92%)
(97%)
(57%)
(80%)
453
88/453
88/88
car cino mes
SBR III
(CK1 4 +)
(100%)
282
49/282
32/49
32/49
31/49
40/49
39/49
45/49
car cino mes
SBR III
(17%)
(65%)
(65%)
(63%)
(82%)
(80%)
(92%)
(19%)
735
137/735
120/137
car cino mes
SBR III
(19%)
(88%)
1841
CK 5/6+
et /o u CK14 +
280/325
208/325
230/335
250/331
220/336
119/278
(86%)
(64%)
(67%)
(76%)
(66%)
(43%)
AML et/ou
p63+
345/1841
89/343
CK7 /8
et/ou
CK1 8+
(19%)
(26%)
281/292
(96%)
61