neurotransmetteurs
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NEUROTRANSMETTEURS 4) Les récepteurs métabotropiques : a. Les récepteurs couplés aux protéines G Ce sont des récepteurs qui ne constituent pas un canal ionique. Plus de 100 récepteurs : • α et ß adrénergiques (Et pour chacun des récepteurs a et b, des sous types : α1-2 et ß1-3) • muscariniques à l’acétylcholine (5 sous types : m1-5) • Récepteurs ionotropiques GABA-A ?? • Récepteur métabotropique GABA – B • métabotropiques du glutamate (mGluR1-6) • dopamine (D1-5) • sérotonine • neuropeptides • rhodopsine. 1. Aspect de la protéine G : Ces récepteurs ont tous en commun d’utiliser une protéine membranaire, la protéine G formée de 3 sous unités : alpha, beta et gamma. ils vont pouvoir agir sur la polarité membranaire, sur l’efficacité de la synapse : • • soit en agissant directement sur les canaux ioniques ou en agissant par l’intermédiaire de 2nd messagers. La protéine G tient son nom du fait que la sous-unité alpha se lie à un dérivé de la guanine comme le GTP, GDP. Ce récepteur à la protéine G est localisé AND la face post synaptique et la protéine G est liée au récepteur, à la face interne de la cellule post synaptique. 1 - Liaison du NT au Récepteur 2 - AND la liaison GDP avec la sous-unité alpha, GDP -> GTP. Ö Constitue la forme active de la protéine G ?. Puis scission, dissociation de la sous unité alpha liée au GTP d’une part, et des sous-unités bêta et gamma d’autre part. 1 3 - La protéine G dans sa forme active peut : • soit agir soit indirectement sur un second messager qui lui ouvre ou ferme les canaux ioniques • soit agir directement sur un canal ionique : dans ce cas, chacune de ses parties, la sous-unité « alpha » ou « bêta et gamma » peut être la protéine effectrice qui aura une action directe AND canaux ioniques. Puis AND la sous unité Alpha il y a une activité enzymatique qui va permettre, à nouveau de transformer les GTP en GDP. Ainsi, cette sous-unité alpha se lie aux sous unités bêta et gamma pour constituer la forme inactive de la protéine G qui peut répondre à nouveau au neurotransmetteur. 2. Modulation directe des canaux ioniques : Pour leurs possibilités d’action directe sur les canaux ioniques : Î Le Récepteur muscarinique à l’acétylcholine Î Le Récepteur GABA B : Dans ce cas, c’est la sous unité alpha liée au GDP qui constitue la forme active et effectrice de la protéine G et se lie à des canaux potassiques pour déclenchent leur ouverture Ö flux sortant de potassium Ö hyperpolarisation de la cellule Ö Diminution les possibilités de réaliser un PA (c’est un effet inhibiteur). Exemple : Le récepteur muscarinique à l’acétylcholine réduit AND cœur l’émission de PA AND la fibre myocardique, et donc la fréquence cardiaque. 2 Ces voies de transmission qui utilisent la protéine G avec une modulation directe des canaux ioniques agissent avec un délai de 30 à 100 ms après liaison du NT à son récepteur. Même si cet effet est relativement direct, on a un délai supplémentaire par rapport aux récepteurs ionotropiques, donc une latence + importante d’action de ces récepteurs métabotropiques. Et une durée d’action plus importante dans le temps : quelques secondes à quelques minutes. L’activité se fait dans un espace proche de la localisation des récepteurs protéines G. Le déplacement de la sous unité alpha ou des sous unités bêta et gamma ne peut pas se faire à distance Ö Agissent sur des canaux ioniques dans un environnement proche de la membrane post synaptique. Donc on agit sur la polarité de la face post synaptique. 3. Modulation indirecte par les seconds messagers : Action directe de la protéine G sur le canal ionique ≠ action indirecte : l’effet de l’activation de la protéine G peut être plus ralenti si les parties actives de la protéine G sont effectrices sur des enzymes intra cellulaire. 3 grandes enzymes qui peuvent être stimulées par les protéines G : • L’adénine cyclase • La phospholipase C • La phospholipase a2 Ces enzymes elles mêmes vont activer des 2nd messagers : • l’AMPc pour l’adénylcyclase, • diaglycéral et IP3 (= inositol triphosphate) pour la phospholipase C • l’acide arachidonique pour la phospholipase A2. Enfin, après une cascade enzymatique et biochimique, activation de protéines kinases. Protéines kinases = des molécules intra cellulaire qui peuvent diffuser dans le milieu intra cellulaire voire le milieu extra cellulaire et agir à différents niveaux de l’efficacité de la synapse (peuvent agir sur les canaux ioniques). 3 Les effets des protéines kinases : se fait à différents niveaux : 1è possibilité = action sur la libération des neurotransmetteurs AND neurone pré synaptique : on parle d’un effet rétrograde de la diffusion des protéines kinases AND la cellule pré synaptique. Ces protéines kinases peuvent agir AND récepteurs ionotropiques, dans le sens d’une ouverture ou fermeture. Ils peuvent agir soit sur les canaux potassiques, soit sur les canaux calciques. • En agissant sur les Canaux potassiques Ö modification de la variation de polarisation de la membrane : faire durer la période d’inversion de polarité ou au contraire la raccourcir Ö cela fait varier la sensibilité des protéines canaux au calcium sensibles au voltage AND la terminaison axonale. Si on change le voltage de la terminaison axonale en jouant sur les canaux potassiques, on change les possibilités de variation des entrées de calcium dans la cellule. • Ou on agit AND protéines canaux calciques qu’on ouvre ou qu’on ferme Ö module la concentration de Ca de la terminaison axonale, Ö module la libération de neurotransmetteurs, normalement libérés à taux constant en fonction de l’arrivée des PA. 2è possibilité = On joue sur la réponse des récepteurs ionotropiques au neurotransmetteur Ö Facilitation d’action des récepteurs ionotropiques ou inhibition de leur action. 4 3è possibilité : on peut aussi agir AND canaux ioniques (canaux sodiques) dépendant du voltage du neurone post synaptique qui sont responsables de la réponse à la dépolarisation et donc de la possibilité d’émettre un PA Ö On peut moduler la réponse à la dépolarisation membranaire. Dernier mode d’action du 2nd messager : peuvent agir en modifiant l’expression de gènes, en augmentant par exemple la création d’enzymes ou de nouvelles protéines de membrane qui peuvent être des récepteurs ionotropiques, canaux ioniques… Ö On créé une possibilité de modification AND neurones de la capacité de réponse au neurotransmetteur, de la capacité de diffusion du potentiel local voire des capacités d’émission du PA. La différence par rapport à l’action directe de la protéine G sur les récepteurs ionotropiques : C’est une action qui va diffuser dans la cellule, dans le neurone pré synaptique C’est une action beaucoup plus longue Et qui peut jouer sur la création de nouvelle protéine membranaire, donc durable dans le temps. Pour les phénomènes de modification plastique des réponses entre 2 neurones, les capacités d’apprentissage, la mémorisation. Passe par la transcription génique et la création de nouvelles protéines de membrane. Autre cas : le récepteur tyrosine kinase qui appartient aux récepteurs métabotropiques mais qui n’implique pas de protéine G. Ces récepteurs sont spécifiquement activés par des hormones ou par des facteurs de croissance, ou encore par des neurotransmetteurs de type neuro peptides. Constitution d’une enzyme qui engendre sa propre phosphorylation et qui active d’autres protéines (donc qui inclue des protéines kinases). Ö on se retrouve dans la même logique que les récepteurs à la protéine G avec 2nd messager. On active une enzyme activant des protéines incluant des kinases et on va avoir les mêmes modes d’action que les protéines kinases. • Rq : Contrairement à la synapse électrique extrêmement rapide, unidirectionnelle, une synapse chimique qui implique un récepteur ionotropique a des effets à court terme, une action rapide mais peu durables dans le temps • Rq : Et récepteurs métabotropiques : utilisation de 2nd messagers Ö agissent avec une certaine latence. Pas de réponse neuronale immédiate mais lente et durable dans le temps Ö plus impliqué dans les formes d’apprentissage, mémorisation que les réponses directes, motrices, réflexes qui impliquent des récepteurs ionotropiques. 5 5) Intégration synaptique : Un même neurone ne reçoit pas qu’une synapse d’un neurone à l’autre mais intègre des milliers de connexions synaptiques qui peuvent être activées plus ou moins en même temps. Les potentiels locaux ont des capacités de somation temporelle et spatiale. Donc l’importance de la dépolarisation AND cône axonique va est dépendante de l’addition de différents potentiels post synaptiques qui viennent : soit d’une seule synapse ; on parle de somation temporelle. Si un seul neurone afférent arrive sur la synapse en émettant une salve de PA à chaque fois induisant une libération de NT et à chaque fois induisant une activation du récepteur au neurotransmetteur AND la membrane post synaptique, on va pouvoir cumuler l’efficacité de ces PA : Le premier induisant une première dépolarisation, puis qui se cumule avec l’effet du 2è PA, puis avec l’effet du 3è PA… Ö Un potentiel post synaptique = potentiel local qui va diffuser jusqu’au cone axonique. + on a de dépolarisation cumulée, + on a de chances de maintenir cette dépolarisation au moins AND potentiel seuil du cône (où se déclenche le PA). + des possibilités d’intégration de somation spatiale : un neurone recevant de multiples afférences arrivés de neurones ≠. Si ces neurones sont activés de manière synchrone, on cumule les dépolarisations successives induites par la transmission synaptique. Puis on peut cumuler les notions de sommation spatiale et temporelle. Des synapses sont excitatrices, d’autres sont inhibitrices Ö addition d’effets d’hyper/dépolarisant : les synapses inhibitrices inhibent l’effet d’une synapse excitatrice. Ö Donc l’activation sous forme de PA du neurone dépend de l’importance et de la somation des ≠ informations afférentes. De manière schématique, Les synapses classiques axonodendritiques sont excitatrices Les synapses axonosomatiques sont inhibitrices : situées en aval, elles inhibent l’effet d’un potentiel local. Les synapses axono axoniques : elles n’ont pas un effet sur le potentiel de membrane du neurone AND la terminaison axonale mais modulent l’efficacité de la synapse de ce neurone avec le suivant : elles sont modulatrices d’une synapse qui ne leur appartient pas. Cette modulation peut se faire dans les 2 sens : facilitation et inhibition. 6 • V. Les neurotransmetteurs ou neuromédiateurs : Le premier neurotransmetteur mis en évidence en 1926 (c’est vieux) : l’acétylcholine au niveau cardiaque. Depuis, mise en évidence de 100aine de molécules qui peuvent avoir un effet de type neurotransmetteur. 1) Les critères qui définissent un neurotransmetteur : 1er critère : il faut trouver cette molécule dans la terminaison axonale du neurone pré synaptique. Ö On utilise des techniques d’immuno histochimie pour identifier la molécule ou son précurseur ou une enzyme nécessaire à sa fabrication. Mais c’est un critère qui ne suffit pas : on sait que le Glutamate est un neurotransmetteur. Mais dans certains neurones, il ne sert pas de neurotransmetteur. 2è critère : il faut mettre en évidence une libération de cette molécule suite à une dépolarisation pré synaptique et prouver que cette libération de neurotransmetteurs est dépendante de la concentration de calcium. Ö En pratique, on fait les expériences in vitro : on fait baigner le neurone dans des milieux avec des concentrations variées en calcium on regarde en dépolarisant le neurone si la libération de la molécule dépend de la concentration en calcium ou non. Difficulté : la libération du neurotransmetteur est brève et la présence du neurotransmetteur dans la fente synaptique est brève : ils sont soit dégradés, soit recyclés par les neurones. 3è critère : il faut prouver qu’il y a des récepteurs au neurotransmetteur sur la membrane post synaptique. Ö La façon de vérifier cela est de regarder et comparer l’efficacité de la stimulation du neurone pré synaptique sur le potentiel de membrane du neurone post synaptique : on applique des NT AND la fente synaptique et on va vérifier l’effet de ces NT sur le potentiel de membrane. ≠ entre neurohormone, neuro modulateur et neurotransmetteur : Les neurohormones : Elles sont libérées par les terminaisons axonales par les mêmes structures de vésicules synaptiques. Mais libérées dans la circulation, pas la fente. 7 Les neurotransmetteurs : La plupart du temps, on les retrouve AND synapses : ils vont avoir un effet local, pas à distance de la synapse. Mais il y a d’autres neurones qui libèrent leur neurotransmetteur autour de leur terminaison axonale ou autour de leur corps cellulaire et de manière diffuse : càd ces NT à baignent le milieu extra cellulaire et ils vont pouvoir agir sur différents types de récepteurs (touchent plusieurs autres neurones). On n’est pas directement AND une synapse qui est proche. Les neuromodulateurs : Ils sont sécrétés localement (càd ne passent pas dans la circulation générale), mais dans le milieu extra cellulaire, et baignent le milieu extra cellulaire. Donc la distinction n’est pas simple entre neurohormones, neuromodulateurs et ces véritables neurotransmetteurs. Et il y en a des qui peuvent avoir un double rôle, comme la vasopressine et l’eucithocine qui sont : 2) • des neuro hormones libérées dans la circulation générale • et aussi des molécule qui peuvent agir localement AND SNC sur d’autres neurones. Donc une action de neurotransmetteur. Les deux principales catégories de NT : Les neurotransmetteurs : une 100aine de molécules identifiées, divisées en 2 catégories selon leur taille et leur pouvoir physiologique (=fonction) : Neuropeptides : sont de plus grande taille et comportent 3 à 36 acides aminés Neurotransmetteurs de petite taille (= neurotransmetteurs à petite molécule) : ne comportent que quelques acides aminés individuels. On met à part les mono amines appelés aussi amines biogènes car elles ont des effets, des propriétés chimiques ≠. • Rq : Un neurone peut contenir et libérer ≠ types de neurotransmetteurs. Souvent, co-existence de neuropeptides et neurotransmetteurs de petite taille dans un même neurone. Mais chacune des catégories de neurotransmetteurs est stockée dans des vésicules distinctes, et donc pas obligatoirement libérées au même moment. 8 3) Le cycle des neurotransmetteurs : Le cycle des neurotransmetteurs conditionne la physiologie du neurone : le neurone fonctionne correctement si on est capable de régénérer régulièrement des NT. Il va y avoir une organisation précise : synthèse/stockage/libération/dégradation du neurotransmetteur. Détail des étapes : La synthèse des neurotransmetteurs est différente pour les neurotransmetteurs de petite taille et les neuropeptides : a. Les NT à petite molécule : La synthèse se fait dans les terminaisons pré synaptiques, à partir d’enzymes qui elles sont fabriquées dans le corps cellulaire et qui vont devoir être transportées le long de l’axone jusqu’à la terminaison axonale. Le transport de ces enzymes pour les neurotransmetteurs de petite taille est un transport lent, donc qui n’utilise pas d’énergie. Vitesse : de 0,5 à 5 mm par jour Les enzymes agissent AND terminaisons axonales, AND précurseurs pour former les neurotransmetteurs qui sont inclus dans les vésicules synaptiques. Les précurseurs des neurotransmetteurs de petite taille, ce sont ce qu’on a récupéré de la libération des neurotransmetteurs AND la fente synaptique. Il y a une modification généralement de la protéine et donc une réentrée de ce neurotransmetteur transformé qui devient précurseur et il faut à nouveau ces enzymes pour fermer le cycle de régénération des neurotransmetteurs. b. Les neuropeptides : La synthèse des neuropeptides se fait AND corps cellulaire des neurones. Les précurseurs du NT = un polypeptide qu’on appelle propeptide. Ce propeptide lui va être inclus dans une vésicule AND corps cellulaire. Une fois que ces vésicules sont remplies de ces propeptides elles sont acheminées jusqu’à la terminaison axonale. 9 On a besoin rapidement de ces propeptides pour fabriquer des neurotransmetteurs. Ce sont des grosses molécules Ö Un transport rapide (400 mm/jour) qui utilise de l’énergie - utilise de l’ATP. AND la terminaison axonale : on a une transformation des propeptides en neurotransmetteurs, la molécule terminale, par utilisation d’enzymes. Ö Donc en pratique, on a un cycle qui est complètement différent car le neurotransmetteur est fabriqué AND corps cellulaire et transporté jusqu’AND terminaisons axonales directement dans des vésicules. Puis on a un cycle des neurotransmetteurs avec la libération mais cette fois ci, pas de notion de récupération des neurotransmetteurs Î ils sont dégradés ou diffusent plus loin. c. Le stockage des neurotransmetteurs Après la synthèse, les neurotransmetteurs sont stockés dans des vésicules synaptiques. La nature des vésicules synaptiques va varier selon le type de neurotransmetteur : Les NT de petite taille : • Ils sont stockés dans des petites vésicules de 40 à 60 nm de diamètre, dites à centre clair • Ces petites vésicules sont stockées elles mêmes dans des zones actives de la terminaison axonale. • Les protéines qui servent à stocker ces neurotransmetteurs vont nécessiter aussi de l’énergie. • Ces zones actives de la terminaison axonale sont les zones où on a le plus de canaux calciques dépendants du voltage Ö Càd les zones qui vont être les premières à subir une augmentation de calcium dans la terminaison axonale à l’arrivée d’un PA. 10 Les neuropeptides : • Ils sont stockés dans des vésicules de plus grande taille : de 90 à 250 nm de diamètre. • Elles apparaissent denses => on parle de vésicules denses. • Ces vésicules danses sont généralement à distance des zones actives de la terminaison axonale. Les monoamines : • peuvent être stockées dans des petites ou grandes vésicules indifféremment • Ces vésicules vont être localisées dans les zones actives ou non Ö il n’y a pas de règle stricte pour ce type de neurotransmetteur. d. La libération des NT Cette notion de ≠ types de vésicules et leur localisation par rapport aux zones actives explique que la libération des neurotransmetteurs de nature ≠ dans un même neurone ne se fait pas en même temps. Si on a une stimulation du neurone avec basse fréquence de PA (si on a qq PA qui arrivent AND la terminaison axonale) Ö Ces PA induisent l’ouverture de canaux calciques voltage dépendants Ö augmentation de la concentration de calcium de la terminaison axonale et qui se fait préférentiellement à proximité des canaux calciques. Ö Ce calcium va activer préférentiellement les petites vésicules synaptiques, donc les vésicules à centre clair qui contiennent des neurotransmetteurs de petite taille Ö On a une libération de neurotransmetteurs de petite taille uniquement. Si la stimulation du neurone est plus importante, si on a une fréquence qui est plus importante de PA : Ö la concentration de calcium est plus importante dans la terminaison axonale Ö on va cette fois ci coupler l’activation des vésicules à centre clair et des vésicules denses Ö Libération également des neuropeptides Un même neurone peut contenir 2 types de neurotransmetteurs, mais ces neurotransmetteurs ne sont pas obligatoirement libérés tous les deux, et en tout cas pas en même temps. 11 e. Elimination des neurotransmetteurs Ensuite, la dernière phase du cycle des neurotransmetteurs : on élimine le neurotransmetteur de la fente synaptique. L’idée : il faut un effet sur les récepteurs au neurotransmetteur qui est un effet transitoire (j’agis, j’ouvre mon canal et je me retire.) Et donc le neurotransmetteur peut : • soit diffuser dans les milieux extra cellulaires • soit être recyclé par : 9 les terminaisons nerveuses 9 les cellules gliales • soit dégradé par des enzymes qui lui sont propres. Ö Des enzymes spécifiques qui permettent soit le recyclage, soit la dégradation de ces neurotransmetteurs • Rq : En pharmacologie, en agissant AND ces enzymes, on peut agir sur la fonction synaptique. 4) Les neurotransmetteurs de petite taille : On en dénombre une 10aine : ¾ 9 sont des amines : • • • L’acétylcholine 5 amines biogènes 3 acides aminés ¾ La 10è = l’ATP et ses métabolites, qui peuvent servir de neurotransmetteur. a. L’acétylcholine : Appartient aux NT de petite taille. Ils sont synthétisés à partir de précurseurs AND la terminaison axonale. L’acétylcholine provient de l’association de l’acétyl coenzyme A et de la choline. Elle est dégradée dans la fente synaptique par l’acétylcholine estérase, qui va à nouveau séparer l’acétate de la choline. Et ensuite, les molécules de choline sont récupérées par des transporteurs spécifiques AND la terminaison axonale. 12 Certaines molécules agissent sur l’acétylcholine estérase : Soit des Poisons comme l’organophosphoré qui inhibent l’acétylcoline estérase. Ö Dans ce cas, on a un excès d’Acétylcholine AND la fente synaptique. Ö Cet acétylcholine reste fixé sur les récepteurs Mais l’acétylcholine n’a plus d’effet sur ces récepteurs au bout d’un certain moment. Ö ça bloque le fonctionnement des récepteurs à l’acétylcholine car il n’est pas éliminé on utilise aussi des médocs qui inhibent l’acétylcholine estérase, mais à moindre mesure. • PATHO : La myastémie : c’est défaut d’action des récepteurs à l’acétylcholine. Ö On veut que, pour les quelques récepteurs qui fonctionnent encore, qu’ils soient le plus sollicités. Ö On donne des inhibiteurs à l’acétylcholine estérase. Marche bien. L’acétylcholine est : Le neurotransmetteur de la plaque motrice + neurotransmetteur du SNA + NT du SNC, qui intervient : • dans la voie de la douleur • + AND certains organes des sens, notamment les sens chimiques : la gustation, l’olfaction et la sensation. b. Les amines biogènes ou monoamines Les amines biogènes : ¾ Les catécholamines ¾ L’histamine ¾ La sérotonine Les catécholamines : Dérivent toutes d’un précurseur commun : la thyrosine. La thyrosine est transformée en dopa Cette dopa est ensuite transformée en dopamine Cette dopamine = la première de ces catécholamines qui servent de neurotransmetteur. C’est un neurotransmetteur important notamment dans le contrôle moteur : une maladie de parkinson = dégénérescence de neurones dopaminergiques. 13 Déficit de la dopamine => blocage de la motricité. Ö Dans le cas de la maladie de parkinson : il faut apporter de la dopamine AND SNC. Il ne faut pas qu’elle soit efficace AND SN périphérique. Dans le cas de la maladie de parkinson, on apporte : de la Dopa mais sous une forme de L-Dopa qui peut passer la barrière hémato encéphalique et on y associe un inhibiteur de la dopa décarboxylase pour pas qu’on ait transformation en dopamine au niveau sanguin. Ö La L Dopa passe seule la barrière hémato encéphalique Ö puis elle est transformée dans le SNC en dopamine La dopamine peut être transformée en une 2è molécule de type catécholamine : la noradrénaline qui est : • Un neurotransmetteur du SNA, donc au niveau périphérique. • C’est aussi un neurotransmetteur du SNC qui participe au cycle de sommeil et d’éveil qui met en jeu certains neurones particuliers. Et la noradrénaline est finalement transformée en adrénaline = une molécule qui est très peu utilisée AND SNC mais plus active AND SNP. Ces 3 catécholamines ont des enzymes de recapture communes: Catéchol o métyltransférase (COMP) Monoamine Oxydase (MOA) On peut aussi utiliser comme médicament l’apport de ces enzymes pour aider à la recapture et la réutilisation de la dopamine. C’est aussi un médicament de la maladie de parkinson. 14 L’histamine : Elle est libérée dans la réaction inflammatoire par les hématocies ou les plaquettes. Ce n’est pas un neurotransmetteur mais ça peut avoir des fonctions de neurotransmetteur AND SNC dont on ne connait pas bien la fonction. A priori, intervient aussi dans le cycle veille/sommeil. La sérotonine : Synthétisée à partir du tryptophane progressivement jusqu’en 5 hydroxytryptamine qu’on appelle la sérotonine. C’est un neurotransmetteur du SNC essentiellement qui intervient dans les phénomènes d’attention, dans le sommeil, l’humeur Les nouvelles molécules antidépresseur comme le cozaq sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. c. Les acides aminés Toujours dans les neurotransmetteurs de petite taille : Les acides aminés : • Glutamate • Gaba • Glycine = des neurotransmetteurs importants, ubiquitaires AND SNC. 15 Le Glutamate : C’est le plus important des neurotransmetteurs du SN, libéré par au moins la moitié des synapses cérébrales. Le précurseur du glutamate = la glutamine qui va être transformée en glutamate AND la terminaison axonale. Il a un cycle particulier AND la fente synaptique : il est capturé par le neurone lui-même + par les cellules gliales environnantes, qui transforment le glutamate en précurseur de type glutamine. Le gabba : C’est un neurotransmetteur inhibiteur (car il agit sur des récepteurs qui sont inhibiteurs). Il est transformé à partir du glutamate (qui est son précurseur) par une enzyme et un cofacteur = la vitamine B6. AND la fente synaptique, il va être récupéré par des transporteurs spécifiques. Il peut être dégradé par une enzyme : la gabba amino transférase. • PATHO : c’est un NT inhibiteur Ö On s’en sert dans certaines maladies neurologiques comme l’épilepsie, pour inhiber l’activité de neurones. 16 L’épilepsie : C’est une maladie neurologique avec déclenchement spontané d’activités nerveuses qu’on ne souhaite pas. Ce sont des décharges de PA diffuses dans le SN. Ö Dans les médicaments épileptiques : on va chercher à inhiber l’enzyme de dégradation du gaba, la gabba amino transférase pour augmenter la concentration de gaba et tenter d’inhiber les neurones trop actifs. Le Gabba = 1/3 des synapses Ö c’est aussi un neurotransmetteur important. Dans certaines parties du SNC, le cervelet et la moelle épinière. La glycine : C’est un neurotransmetteur de type inhibiteur. Son précurseur = la sérine. Cycle classique avec un transporteur spécifique AND la terminaison axonale. Ce neurotransmetteur intervient surtout AND la moelle épinière. 17 d. ATP et adénosine ¾ Le dernier de ces neurotransmetteurs de petite taille = l’ATP et l’adénosine. ¾ On sait que ça peut agir comme neurotransmetteur AND système nerveux central ou périphérique, intervient dans le contrôle de la douleur. 5) Les neuropeptides : Beaucoup sont sécrétées comme hormone par des cellules endocrines. Certains agissent également comme NT : • Souvent co-libérés avec des neurotransmetteurs de petite taille. • Une 50aine : 9 Action excitatrice ou inhibitrice en fonction aussi du type de récepteur 9 Groupés en familles ayant en commun des séquences d’AA. • Ils vont agir sur des fonctions cérébrales qui ne sont pas obligatoirement des fonctions immédiates. Donc plutôt régulation des émotions, la perception de la douleur, la réponse au stress. • Ils sont éliminés dans la fente synaptique par des enzymes, les protéases. • Ils sont régénérés AND corps cellulaire => pas besoin d’être récupérés. 18 a. La substance P : Présente : • dans le SNC • dans le SNP, dans les fibres périphériques (y participe aux voies de la douleur). Sa libération est inhibée par les peptides opioïdes Ö une des actions des peptides opioïdes est la suppression de la douleur. b. Les peptides opioïdes : ¾ Composés qui miment les effets de la morphine (on a connu la morphine avant de connaître les neurotransmetteurs). ¾ Il en existe une 20aine, réparties en 3 classes (produits de 3 gènes distincts) : • Les endorphines • • Les enképhalines Les dimorphines Classés de manière schématique, même si ils peuvent avoir des effets opposés. ¾ Distribués dans le cerveau : o effet sédatif (sur le sommeil) o effet analgésique (suppression de la douleur). 6) Exemple d’un mécanisme cellulaire de l’apprentissage : L’expérience de Kandel : L’aplysie est une petite limace qui a : un muscle sur sa face dorsale (= muscle de l’ouie) Un siphon dans lequel circule l’eau jusqu’aux bronchies (cela lui permet de respirer). Lorsqu’on applique un jet d’eau sur le siphon, ça implique la contraction du muscle, et donc le retrait de l’ouie. L’aphysie a 2 neurones : 1 neurone sensoriel périphérique (avec des récepteurs AND la surface cutanée de l’aplysie) qui vont être sensibles au jet d’eau Connexion synaptique avec un neurone moteur qui se termine AND la plaque motrice de la fibre musculaire (muscle de l’ouie) L’arc réflexe : On donne une stimulation particulière (ici un jet d’eau) Ö Potentiel local AND dendrites de la cellule sensorielle 19 Le Potentiel local qui va diffuser AND la zone active provoque l’émission de PA sous forme de salves de PA qui correspondent à la durée de la stimulation. (Ici c’est un neurone sensoriel, le PA ne se déclenche pas AND cône axonique) Ces dépolarisations arrivent AND la terminaison axonale => libération de NT. Et AND neurone moteur : on a une dépolarisation une salve de PA libération de neurotransmetteurs (acétylcholine) AND la plaque motrice Ö contraction musculaire. L’intensité de la dépolarisation dépend de l’intensité de la stimulation Mais c’est la fréquence des PA qui dépend de l’intensité de la stimulation. Et l’intensité de libération du neurotransmetteur dépend donc de tout ça. On observe la même fréquence de PA AND 2è neurone : on est sur une synapse simple, ici, pas d’intégration synaptique. Cependant : En même temps que le jet d’eau on lui met une charge électrique (stimulus électrique) sur la tête (et pas sur le siphon cette fois). Ö Pour le même jet d’eau, on a : • Une augmentation de la réponse motrice (le retrait de l’ouie est plus important) • Une libération plus importante de neurotransmetteur par le neurone sensoriel La fréquence des PA AND ce neurone sensoriel est toujours la même ! Ö En découle AND neurone moteur une dépolarisation plus importante, plus de PA et une contraction musculaire plus importante. Sur le schéma à 2 neurones, il faut donc rajouter un 3è neurone (le neurone L29) qui lui est stimulé par la décharge électrique : Il forme une synapse axono axonique avec le neurone sensoriel Il modifie l’efficacité de la synapse entre les neurones sensoriel et moteur. 20 Stimulation du neurone L29 par stimulation électrique Ö libération de NT (ici la sérotonine) Ö cette sérotonine se lie à des récepteurs de type métabotropiques, liés à la protéine G qui activent la protéine kinase A (PKA). Ö La PKA provoque la fermeture (action directe) des canaux potassiques de la terminaison axonale du neurone sensoriel et une exagération du PA. Rappel : lors du potentiels d’action : • la phase ascendante correspond à ouverture des canaux sodiques • la phase descendante à l’ouverture des canaux potassiques Si on ferme les canaux potassiques : Ö on inhibe ou on retarde la phase descendante Ö on maintient l’inversion de polarité de la membrane neuronale Ö donc on maintient l’ouverture des canaux calciques. Donc c’est par le biais de ce jeu sur les canaux potassiques liés à l’activation de cet autre neurone que l’on a une augmentation de la libération des neurotransmetteurs dans le neurone sensoriel. 21
