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Les Interférons et leurs applications
thérapeutiques.
Patrick Blanco.
Laboratoire d’Immunologie.
Service de Médecine Interne et Maladies Infectieuses.
CHU Bordeaux.
50 ans d’Histoire
Rôle IFN chez homme
pour traiter HBV
Rôle immunologique
Premier ISG cloné
2-5Asynthetase
IFN et SEP (AMM)
Activité anti tumorale
de l’IFN chez souris
IFN induit
par virus
Effet dans SEP
IFN recombinant
Essai clinique
1957 1964 1969 1970 1973 1975
Protection infection
virale par IFN
chez souris
IFNg
IFNs = une famille
1957: Isaacs et Lindenmann
1976 1977 1981 1982
IFNg cloné
Activité anti-tumorale
chez homme
IFNg chez homme
(FDA)
IFNg-R cloné
1983
1986 1988 1990 1993 1997
2000
Peg-IFN
IFN-R cloné
IFN et HCV
IFN et leucémie à
tricholeucocytes
TLR cloné
Généralités
• Type I Interférons:
– 13IFNa, 1IFNb, 1IFNw, 1IFNe, 1IFNk
– Protéines non glycosylées de 165-200 aa
– Chromosome 9
• Type II Interféron
– IFNg
– 140 aa
– Chromosome 6
• Type III Interférons
– 3 IFNl
Généralités
• Récepteur Type I Interférons: IFNAR
– localisation ubiquitaire
– 2 chaînes associées à Tyk2 et Jak1
– Chromosome 21
• Type II Interféron: IFNGR
– localisation ubiquitaire pour IFNGR1 et restreinte et
régulée pour IFNGR2
– 2 chaînes associées
– IFNGR1: Chromosome 6 et domaine de liaison à Jak1
– IFNGR2: Chromosome 21 et domaine de liaison à Jak2
• Type III Interférons:IFNLR
PLAN
Interférons de type I
•
•
•
•
•
Interféron de type II
Stimuli/Sécrétion
Signalling
Rôle
Implications en pathologie humaine
Thérapeutique
PLAN
Interférons de type I
•
•
•
•
•
Interférons de type II
Stimuli/Sécrétion
Signalling
Rôle
Implications en pathologie humaine
Thérapeutique
IFN type I: Stimuli/Sécrétion
• Virus, bactérie, agents chimiques, .
• Toutes les cellules peuvent en sécréter mais une
seule peut en sécréter de très grandes quantités et
tous les IFN de type I: cellule dendritique
plasmacytoïde.
• Sécrétion TLR dépendante (voie endosomale) ou
indépendante (voie non endosomale): RIG-I (RNA
helicase), MDA5
RIG: retinoid-acid-inducible gene I
MDA5: melanoma differenciation-associated antigen 5
HUMAN DC SUBSETS
IFN de type I
IFN type I: Stimuli/Sécrétion
IFN de type I
IFN type I: Stimuli/Sécrétion
IFN type I: Stimuli/Sécrétion
PLAN
Interférons de type I
•
•
•
•
•
Interféron de type II
Stimuli/Sécrétion
Signalling
Rôle
Implications en pathologie humaine
Thérapeutique
IFN type I: Signalling
PLAN
Interférons de type I
•
•
•
•
•
Interféron de type II
Stimuli/Sécrétion
Signalling
Rôle
Implications en pathologie humaine
Thérapeutique
Rôles
• Rôle anti-viral direct: ISG
– 2’5’-oligoadenylate synthetases
– RibonucleaseL (RNASEL)
– MxA protein: GTPase se fixant aux
nucléocapsides
–…
Rôle anti-viral direct: ISG
Rôle anti-viral direct: ISG
Rôles
• Activation immunité innée: cellules NK, CD
• Activation immunité adaptative: lymphocytes T
CD8+
• Action anti-proliférative
• Action pro-apoptotique
PLAN
Interférons de type I
•
•
•
•
•
Interféron de type II
Stimuli/Sécrétion
Signalling
Rôle
Implications en pathologie humaine
Thérapeutique
Sécrétion inappropriée d’interféron-alpha
dans maladie auto-immune: anomalie génique
• Syndrome d’Aicardi-Gouttière
• Encéphalopathie: anomalies SB,
calcifications, élévation d’IFN-alpha
(LCR et sérum).
• Différentes maladies (forme néonatale
versus forme tardive) et différentes
mutations.
• Différentes anomalies géniques
retrouvées.
Sécrétion inappropriée d’interféron-alpha
dans maladie auto-immune: anomalie génique
Sécrétion inappropriée d’interféron-alpha
dans maladie auto-immune: exemple du SLE
• Taux d’IFN-alpha sont élevés ds le
sérum et dans tissus lésés.
Hooks JJ et al. N Engl J Med.
1979;301:5-8. Preble OT et al. Science. 1982;216:429-31.
• Signature IFN à l’échelle des gènes.
Bennett L
et al. J Exp Med. 2003;197:711-23. Kirou K et al. Arthritis Rheum. 2004;50:3958-67
• Modèles murins: majoration de la
maladie avec IFN-alpha et amélioration
en bloquant activité IFN-alpha.
Mathian A et al. J
Immunol. 2005;174(5):2499-506. Santiago-Raber ML et al. J Exp Med. 2003;197(6):777-88
IFN type I: Pathologie humaine
SLE
P Blanco et al. Science. 2001
Conséquences de cette sécrétion
inappropriée d’IFN-alpha.
• Dendritic cells:
– Activation
– Survival
– Ag presentation
• T cells
–
–
–
–
Activation
Cross-priming
Th1 deviation
Chemokine R
• B cells:
– Activation
– Ig Switching
– Ag presentation
– B1 cell expansion
• Tissues:
– upregulation of
MHC and
chemokines
Causes of inappropriate type I interferon
secretion: a partially solved key issue.
• At the genetic level:
– Trisomy of the type I IFN gene.
– Single polymorphism in IFN-related genes (IRF5
and Tyk2).
– TLR polymorphism.
Zhuang H et al. Arthritis Rheum. 2006;54(5):1573-9.
Sigurdsson S et al. Am J Hum Genet. 2005;76(3):528-37. Graham RR et al. Nat Genet. 2006;38(5):550-5
Hur JW et al. Tissue Antigens. 2005;65(3):266-70. Berghofer B et al. J Immunol.
2006;177(4):2088-96
• Immune complexes-mediated type I
interferon secretion:
Ronblom et al. Arthritis Rheum. 2006 Feb;54(2):408-20.
– TLR-dependent.
– TLR-independent.
Sécrétion inappropriée d’interféron-alpha
dans maladie auto-immune: anomalie génique
Herpes Simplex Virus Encephalitis in Human UNC-93B Deficiency
Armanda et al.
Science 2006.
Herpes simplex virus-1 (HSV-1) encephalitis (HSE) is the most common form
of sporadic viral encephalitis in western countries. Its pathogenesis remains
unclear, as it affects otherwise healthy patients and only a small minority of
HSV-1–infected individuals. Here, we elucidate a genetic etiology for HSE in
two children with autosomal recessive deficiency in the intracellular protein
UNC-93B, resulting in impaired cellular interferon- /ß and - antiviral
responses. HSE can result from a single-gene immunodeficiency that does not
compromise immunity to most pathogens, unlike most known primary
immunodeficiencies. Other severe infectious diseases may also reflect
monogenic disorders of immunity.
PLAN
Interférons de type I
•
•
•
•
•
Interféron de type II
Stimuli/Sécrétion
Signalling
Rôle
Implications en pathologie humaine
Thérapeutique
Thérapeutique
• Utilisé pour ses propriétés antivirales
• Utilisé pour ses propriétés
antiprolifératives
• Utilisé pour ses propriétés
immunorégulatrices
Thérapeutique: effet anti-viral.
Thérapeutique: effet immuno-régulateur.
Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first
demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group.
BACKGROUND: Treatment with interferon beta has been shown to help patients with established multiple
sclerosis, but it is not known whether initiating treatment at the time of a first clinical demyelinating event
is of value. METHODS: We conducted a randomized, double-blind trial of 383 patients who had a first
acute clinical demyelinating event (optic neuritis, incomplete transverse myelitis, or brain-stem or
cerebellar syndrome) and evidence of prior subclinical demyelination on magnetic resonance imaging
(MRI) of the brain. After initial treatment with corticosteroids, 193 patients were randomly assigned to
receive weekly intramuscular injections of 30 microg of interferon beta-1a and 190 were assigned to
receive weekly injections of placebo. The study end points were the development of clinically definite
multiple sclerosis and changes in findings on MRI of the brain. The trial was stopped after a preplanned
interim efficacy analysis. RESULTS: During three years of follow-up, the cumulative probability of the
development of clinically definite multiple sclerosis was significantly lower in the interferon beta-1a group
than in the placebo group (rate ratio, 0.56; 95 percent confidence interval, 0.38 to 0.81; P=0.002). As
compared with the patients in the placebo group, patients in the interferon beta-1a group had a relative
reduction in the volume of brain lesions (P<0.001), fewer new or enlarging lesions (P<0.001), and fewer
gadolinium-enhancing lesions (P<0.001) at 18 months. CONCLUSIONS:
Initiating treatment with interferon beta-1a at the time of a first
demyelinating event is beneficial for patients with brain lesions on MRI
that indicate a high risk of clinically definite multiple sclerosis.
Thérapeutique: effet immunorégulateur (mécanisme d’action).
• Engagement of the type I interferon receptor on dendritic cells
inhibits T helper 17 cell development: role of intracellular
osteopontin. Immunity. 2008 Jul;29(1):68-78.
• The type I IFN induction pathway constrains Th17-mediated
autoimmune inflammation in mice. J Clin Invest. 2008 May;118(5):1680-90.
Thérapeutique: effet anti-prolifératif.
• Utilisé dans hémopathies: LMC, Leucémies
à tricholeucocytes, myélome
• Utilisé dans protocoles d’immunothérapies:
mélanome, cancer du rein.
Thérapeutique: effet anti-prolifératif.
Prognostic significance of autoimmunity during treatment of
melanoma with interferon. N Engl J Med. 2006 Feb 16;354(7):709-18.
•
BACKGROUND: Immunotherapy for advanced melanoma induces serologic and clinical
manifestations of autoimmunity. We assessed the prognostic significance of autoimmunity in
patients with stage IIB, IIC, or III melanoma who were treated with high-dose adjuvant interferon
alfa-2b. METHODS: We enrolled 200 patients in a substudy of a larger, ongoing randomized trial.
Blood was obtained before the initiation of intravenous interferon therapy, after 1 month of
therapy, and at 3, 6, 9, and 12 months. Serum was tested for antithyroid, antinuclear, anti-DNA,
and anticardiolipin autoantibodies, and patients were examined for vitiligo. RESULTS: The median
duration of follow-up was 45.6 months. Relapse occurred in 115 patients, and 82 patients died. The
median relapse-free survival was 28.0 months, and the median overall survival was 58.7 months.
Autoantibodies and clinical manifestations of autoimmunity were detected in 52 patients (26
percent). The median relapse-free survival was 16.0 months among patients without autoimmunity
(108 of 148 had a relapse) and was not reached among patients with autoimmunity (7 of 52 had a
relapse). The median survival was 37.6 months among patients without autoimmunity (80 of 148
died) and was not reached among patients with autoimmunity (2 of 52 died). In univariate and
multivariate regression analyses, autoimmunity was an independent prognostic marker for
improved relapse-free survival and overall survival (P<0.001). CONCLUSIONS:
The appearance of autoantibodies or clinical manifestations of
autoimmunity during treatment with interferon alfa-2b is associated
with statistically significant improvements in relapse-free survival and
overall survival in patients with melanoma.
PLAN
Interférons de type I
•
•
•
•
•
Interféron de type II
Stimuli/Sécrétion
Signalling
Rôle
Implications en pathologie humaine
Thérapeutique
IFN-gamma: Stimuli-Sécrétion
• Initialement décrit comme anti-viral.
• Chromosome 12
• Produit essentiellement par les L.T CD4+ (Th1), L.T CD8+,
NK
– En réponse à gd nombre de stimuli bactérien, inflammatoire ….
– Rôle essentiel de l’IL12 et IL18 comme inducteur d’IFN-gamma
• Produit par APCs
• Récepteur exprimé par toutes les cellules nucléées.
IFN-gamma: Stimuli-Sécrétion
PLAN
Interférons de type I
•
•
•
•
•
Interféron de type II
Stimuli/Sécrétion
Signalling
Rôle
Implications en pathologie humaine
Thérapeutique
Signalling
• Récepteur fonctionnel = 2 IFNg
R1 (90kd,
Chromosome 6, récepteur au ligand) + 2
IFNg
R2 (62kd, chromosome 21,
transduction du signal).
• Pas d’association entre les 2 chaînes en
l’absence d’IFNg
Signalling
PLAN
Interférons de type I
•
•
•
•
•
Interféron de type II
Stimuli/Sécrétion
Signalling
Rôle
Implications en pathologie humaine
Thérapeutique
Rôles
• Stimulation réponse immunitaire cellulaire
(réponse de type TH1).
• Augmentation des molécules de CMH.
• Sécrétion IFN-beta par fibroblastes.
• Activation de l’activité des macrophages: rôle
essentiel pour lutte contre agents infectieux
intracellulaires.
Rôles
Rôles
PLAN
Interférons de type I
•
•
•
•
•
Interféron de type II
Stimuli/Sécrétion
Signalling
Rôle
Implications en pathologie humaine
Thérapeutique
Pathologies humaines: déficits
• Anomalies dans le gène codant pour R.
IFNget susceptibilité à développer ds
tuberculoses. Transmission autosomale
récessive. Mutations décrites pour
IFNg
R1 et pour IFNg
R2.
• Anomalies acquises: anticorps anti-IFNg
.
Pathologies humaines: déficits
Pathologies humaines: déficits
Acquired predisposition to mycobacterial disease due to autoantibodies to IFNgamma. J Clin Invest. 2005 Sep;115(9):2480-8.
•
Genetic defects in the IFN-gamma response pathway cause unique susceptibility to intracellular pathogens,
particularly mycobacteria, but are rare and do not explain mycobacterial disease in the majority of affected
patients. We postulated that acquired defects in macrophage activation by IFN-gamma may cause a similar
immunological phenotype and thus explain the occurrence of disseminated intracellular infections in some
patients without identifiable immune deficiency. Macrophage activation in response to IFN-gamma and IFNgamma production were studied in whole blood and PBMCs of 3 patients with severe, unexplained
nontuberculous mycobacterial infection. In all 3 patients, IFN-gamma was undetectable following mitogen
stimulation of whole blood, but significant quantities were detectable in the supernatants of PBMCs when
stimulated in the absence of the patients' own plasma. The patients' plasma inhibited the ability of IFNgamma to increase production of TNF-alpha by both autologous and normal donor PBMCs, and recovery of
exogenous IFN-gamma from the patients' plasma was greatly reduced. Using affinity chromatography,
surface-enhanced laser desorption/ionization mass spectrometry, and sequencing, we isolated an IFN-gammaneutralizing factor from the patients' plasma and showed it to be an autoantibody against IFN-gamma. The
purified anti-IFN-gamma antibody was shown to be functional first in blocking the upregulation of TNF-alpha
production in response to endotoxin; second in blocking induction of IFN-gamma-inducible genes (according
to results of high-density cDNA microarrays); and third in inhibiting upregulation of HLA class II expression
on PBMCs.
Acquired defects in the IFN-gamma pathway may explain unusual susceptibility to
intracellular pathogens in other patients without underlying, genetically
determined immunological defects.
Pathologies humaines:
surexpression
PLAN
Interférons de type I
•
•
•
•
•
Interféron de type II
Stimuli/Sécrétion
Signalling
Rôle
Implications en pathologie humaine
Thérapeutique
Traitement
• IMUKIN® interféron gamma-1 b humain
recombinant
• Imukin est indiqué dans la réduction de la
fréquence des infections graves chez les
patients atteints de granulomatose septique
chronique
• Imukin est indiqué dans la réduction de la
fréquence des infections graves chez les
patients atteints d'ostéopétrose maligne
sévère
CONCLUSIONS