Infections et immunodépression DES réa
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Nombreux facteurs à prendre en compte… Introduction Infections et immunodépression Elodie Blanchard Service des Maladies Respiratoires Hôpital Haut Lévêque • Profil d’immunodépression variable • Urgence diagnostique et thérapeutique • Traitement empirique bien réfléchi • Mortalité lourde Plan Plan 1. Terrain 1. Terrain • • Profils d’immunodépression Traitements reçus 2. Approche diagnostique • • • Altération des défenses pulmonaires locales • Immunité muqueuse: immunité innée – Radiothérapie – Chimiothérapie Profils d’immunodépression Profils d’immunodépression Traitements reçus • « DIRECT attitude » 3. Cas cliniques Neutropénie, granulopénie • • Altération du système muco-cilaire: – Mucoviscidose – Bronchopathie – Radiothérapie • Traitements reçus – Pour la maladie sous-jacente – En prophylaxie antiinfectieuse – En traitement empirique 2. Approche diagnostique « DIRECT attitude » 3. Cas cliniques • Profil d’immunodépression – Cellulaire: lymphopénie / neutropénie – Humorale – Variable selon la maladie et le traitement de la maladie – VIH – Transplanté d’organes ou CSH – Corticothérapie, splénectomie… • • • Durée aplasie des chimiothérapies d’hémato tumeurs solides Profondeur (<1000/mm3) Déficit quantitatif et fonctionnel (chimiotactisme, phagocytose) Pauvreté séméiologique des sites infectés par absence de réaction inflammatoire ¾ Attention à la sortie d’aplasie ! 1. Infections bactériennes Staph/strepto > BGN (E.Coli/Klebsiella sp./P.aeruginosa) 2. Infections fongiques Aspergillus sp. , Candida sp, mucormycose Incidence corrélée à la durée de la neutropénie Déficit immunitaire humoral • • • • Défaut de production de gammaglobulines Primitif: – DICV, SCID, X-linked agammaglobulinemia, Good… Secondaire: – Hémopathie maligne: myélome, LLC – Traitement: allogreffe de CSP, transplantation d’organes avec immunosuppression médicamenteuse, anti-CD20 Bactéries encapsulées: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis Rôle des Ig Déficit immunitaire cellulaire • • Immunité adaptative Primitif: SCID, DiGeorges, Wiskott-Aldrich, Sd des • Secondaire: lymphocytes nus – – – • Augmentation de la fréquence et de la gravité de toute infection Bactéries encapsulées: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis • Déficit immunitaire cellulaire • • • • Infection par le VIH Hémopathie: Hodgkin, maladies lymphoprolifératives Traitement: chimiothérapie (analogue des purines: fludarabine, allogreffe de CSP, immunosuppresseurs (CTC prolongée, SAL, ciclo, tacro, MMF, azathioprime), anti-CD20 Exemple du VIH • Infections pulmonaires corrélées à l’immunité cellulaire • Streptococcus pneumoniae • CD4 > 200: tuberculose • CD4 < 200: pneumocystose, Kaposi • CD4 <100: toxoplasmose, cryptococcose, mycobactéries atypiques, aspergillose Anti-TNF Bactéries: – Pyogènes – Legionella sp. – Nocardia sp. – Rhodococcus sp. – Mycobacterium tuberculosis et non tuberculosis (avium, xenopii, absessus…) Virus: – Influenza, VRS, herpes, zona … Champignons – Pneumocystis jiroveci, Aspergillus sp., coccoïdiomycose Parasites – Toxoplasma gondii, Strongyloïdes stercoralis Immunité antituberculeuse Le TNF-Į intervient aux trois étapes de l’immunité antituberculeuse Les anticorps monoclonaux antiTNF peuvent neutraliser les trois étapes, le récepteur soluble n’affecte pas la formation et le maintien du granulome Dysfonction splénique Tuberculose et anti-TNF • Formes et délai de survenue variables selon l’anti-TNF utilisé • Dépistage systématique avant mise sous ttt • HAS 2006: • « Le groupe de travail a retenu l’utilisation des tests QuantiFERON® ou TSPOT.TB® (…) avant la mise en route d’un traitement par anti-TNFa » Se Incidence et délai de survenue des tuberculoses sous infliximab et étanercept (d’après Wallis, 2007) Sp Ind 81 99.2 2.1 87 86.3 3.8 IDR 70 Quantiferon Gold T-spot TB • Situations: – – – • • Splénectomie Irradiation splénique, irradiation corporelle totale Drépanocytose Organe lymphoïde secondaire Bactéries encapsulées +++: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis • Prévention: – Vaccination pneumocoque/méningo/Haemophilus – Prophylaxie anti-bactérienne (Oracilline) pendant 2 ans Terrain Type d’immunosuppression Infections favorisées Chimiothérapie (tum solide/hémopathie) Neutropénie Bactéries Champignons LLC, Myélome, Déficits immunitaires congénitaux Transplantation de CSH anti-CD20 Déficit de l’immunité humorale Bactéries encapsulées Immunosuppresseur Ac anti-CD52, SAL Corticothérapie Transplantation CSH Hodgkin Lymphoprolifération Déficit de l’immunité cellulaire Mycobactéries Nocardia Legionella Virus Pneumocystis, Cryptococcus, Histoplasma Splénectomie, irradiation splénique, irradiation corporelle totale, drépanocytose Dysfonction splénique Pneumocoque …et différence selon le moment Traitement prophylactique • Définition: Administration d’agents anti-infectieux à une population entière de patients afin de diminuer ou d’éradiquer le risque infectieux de cette population Traitements reçus • Exemple: – Cotrimoxazole (Bactrim®) VIH si CD4<200, transplantation organes ou CSH (412 mois), ttt par fludarabine, CTC prolongée – Oracilline Splénectomie, hyposplénisme secondaire (ICT) • A prendre en compte dans les hypothèses diagnostiques Traitement pré-emptif/empirique • Empirique – Définition: Administration d’agents anti-infectieux en probabiliste à un individu en cas d’état infectieux non expliqué – Situation: l’attente des résultats microbiologiques pour l’instauration d’un traitement curatif fait courrir un risque vital au patient – Molécules choisies selon le risque infectieux encourus par le patient: terrain (communautaire ou nosocomial), épidémiologie locale, traitements reçus – Exemple: aplasie fébrile Approche diagnostique immédiate • Avant d’entreprendre une démarche diagnostique visant à identifier le pathogène responsable +++ • Préemptif: – Definition: Administration d’agent anti-infectieux à un individu en cas de positivité de marqueurs microbiologiques, avant tout signe clinique – Exemple: PCR CMV chez le patient allogreffé de CSP Causes d’insuffisance respiratoire aiguë chez les patients d’oncohématologie. Causes infectieuses Causes non infectieuses Infections bactériennes • Bactéries pyogènes • Bactéries intracellulaires • Autres bactéries Pneumocystis, Cryptococcus, Toxo Infections fongiques invasives • Champignons filamenteux, Levures • Infections fongiques endémiques Histoplasmose, coccidioidomycose •Infections virales (primo-infections ou réactivations) • Virus respiratoires saisonniers • Herpes virus • Autres virus : adénovirus Infections mycobactériennes •Tuberculose et mycobactéries atypiques Oedème pulmonaire cardiogénique Syndrome de fuite capillaire Infiltration pulmonaire spécifique Toxicité médicamenteuse Hémorragie alvéolaire (plutôt greffe HSCT) Syndrome respiratoire aigu posttransfusionnel Pneumopathie radique Protéinose alvéolaire Dommage alvéolaire diffus Bronchiolite Bronchiolite oblitérante avec pneumonie organisée Second cancer Azoulay, RMR 2008 • Objectif: rechercher les éléments permettant d’évoquer les dg les + probables afin de débuter un ttt probabiliste adapté (ttt empirique) ĺ Mortalité x 3 si pas de dg à J5 de l’IRA ! Stratégie « DIRECT » Outils diagnostiques • D: Délai depuis le début de l’immunodépression • I: type d’Immunodépression • R: aspect Radiologique • E: Expérience clinique, bibliographie • C: tableau Clinique • T: TDM thoracique • Imagerie : TDM thorax coupes fines TOUJOURS !!! Azoulay, RMR 2008 Tout patient immunodéprimé doit avoir un TDM thorax dans les 24h suivant son admission ! Outils diagnostiques Outils diagnostiques: biologie • Fibroscopie bronchique avec LBA • Sang: – Rentabilité dg : 50 % chez hémato – HSCT > LA – Ag galactomannan/PCR pneumocystis • Ponction sous TDM – LA – Nocardia/mycobactéries +++ – Hémocultures – PCT – Ag galactomannan / BD glucan – PCR CMV / EBV – Sérologie mycoplasma pneumoniae, chlamydiae pneumoniae, legionnella • Urine: – Ag legionnelle, Streptococcus pneumoniae Outils diagnostiques: Cas clinique 1 • ECBC • Crachat induit : PCR pneumocystis (VIH) • Aspiration naso-pharyngée: Virus, PCR mycoplasma • Mme M. 56 ans, transplantée rénale en 2010 pour néphropathie à Ig A Cas cliniques Technique: 1 KT vert sans aiguille, seringue 1 mL, le cathéter est poussé le long de la base de l'un cavité nasale dans le nasopharynx, puis récupération des sécrétions par aspiration (si nécessaire, mettre serum phy), puis le cathéter est rincé par aspiration du milieu de transport viro à travers le cathéter. Cas clinique 1 • Fr = 30/min, SaO2 AA=89%, T°C=38.6°C • Crépitants des 2 champs pulmonaires • GDS: pO2 = 65, pCO2=37, pH = 7.38 • ATCD: tuberculose à l’âge de 20 ans traitée par 6 mois de quadrithérapie, tabac 30 PA sevré • Ttt : Rapamune (sirolimus) introduit en remplacement du tacrolimus pour simplification, triactec • Dyspnée d’aggravation progressive (2 semaines) Raisonnement 1. Terrain d’immunodépression – Cellulaire : transplantation SOT ss IS 2. Prophylaxie ? Aucune 3. Traitements reçus ? Aucun 4. Tableau clinique – Évolution subaigue pneumopathie interstitielle hypoxémiante Hypothèses diagnostiques ? 1. Pneumocystose 2. Pneumopathie CMV mais tardif 3. Pneumopathie immunoallergique au sirolimus 4. Miliaire tuberculeuse mais traitement 5. Lymphangite carcinomateuse car fumeuse 6. Pneumopathie à germes atypiques (Mycoplasma pneumoniae) Examens complémentaires • TDM thorax coupes fines sans injection Examens complémentaires • Sang – NFS: GB 9000/mm3 dont 7500 PNN, 780 L, Hb 10.5 g/dl, plq 170 000/mm3, LDH 600 UI/L, CRP 40 mg/l – PCR CMV (+) = 900 cp/ml, PCR EBV (-) – Hémocultures (-) – Sérologie M.pneumoniae/C.pneumoniae (-) • Aspi nasopharyngée – Virus respi (-), PCR Mycoplasma (-) …Next ? • FB + LBA – Quels examens demandés ? • • • • Anapath Bactério/BK Viro Myco /Parasito: PCR pneumocystis • Ag galactomannan ? • ECBC/BK crachats/crachat induit (-) Et alors ? Nous sommes vendredi et la FB ne sera pas faisable avant lundi, le néphrologue vous demande s’il y a quelque chose à faire avant les résultats du LBA qu’on aura donc mercredi … 1. Surveillance, on n’instaure pas de traitement, ça risquerai de négativer le LBA 2. Traitement probabiliste par antibacteriens (préciser) 3. Traitement probabiliste par Bactrim 4. Traitement probabiliste par antiviral (préciser) 5. Traitement probabiliste par antifongique (préciser) 6. Traitement par corticoïdes Fin mot de l’histoire Cas clinique 2 • LBA : 700 000 cell, 50% lymphocytes • PCR pneumocystis + • M. B 53 ans J21 chimio induction LAM 2 • Sortie récente d’aplasie • Fièvre 40°C depuis 5 jours, persistante sous antibiothérapie large spectre (Tienam/Vanco) • Dyspnée d’aggravation progressive • FR=30/min, SaO2=88% sous O2 4L/min • Traitement par BACTRIM 12A/jour + corticoides 1 mg/kg (PaO2 < 70 mmHg) à instaurer le vendredi La PCR pneumocystis ne se négative pas en 3 j de ttt ! Examens complémentaires • Sang – NFS: GB 2200/mm3 dont 1000 PNN, 780 L, Hb 10.5 g/dl, plq 50 000/mm3, LDH 600 UI/L, CRP 300 mg/l – PCR CMV (-), PCR EBV (-) – Ag galactomannan < 0.5 – Hémocultures (-) – Sérologie M.pneumoniae/C.pneumoniae (-) • Aspi nasopharyngée – PCR Mycoplasma (-), Virus respi (+): Metapneumovirus • ECBC/BK crachats/crachat induit (-) …Next ? • FB + LBA ? – Quels examens demandés ? • • • • Anapath Bactério/BK Viro Myco /Parasito: PCR pneumocystis • Ag galactomannan ? ƌŝƚğƌĞƐKZdͬD^'͗ /ŶĨĞĐƚŝŽŶĨŽŶŐŝƋƵĞƉŽƐƐŝďůĞ Cas clinique 3 • M. M, 60 ans • LAM 6 diagnostiquée 11/2008 • chimio induction Cytarabine/Daunorubicine Î RC ůŝŶŝƋƵĞ͗ ,ƀƚĞ͗ • Aplasie depuis 10 jours • Fièvre depuis 7 jours – Tienam + Ciflox + Vanco • Dégradation respiratoire rapide: – SaO2 89% en AA, fr 30/min EĞƵƚƌŽƉĠŶŝĞфϱϬϬͬŵŵϯ͕хϭϬũ ůůŽŐƌĞĨĨĞĚĞ^, dхϬ͘ϯŵŐͬŬŐͬũ͕хϯƐĞŵ dƚƚ ŝŵŵƵŶŽƐƵƉƉƌĞƐƐĞƵƌƐ /ŵŵƵŶŽĚĞĨŝĐŝĞŶĐĞ ƐĠǀğƌĞ ƚƚĞŝŶƚĞƐsďĂƐƐĞƐĂƵdD͗ ĂƵʹ ϭƉĂƌŵŝ ůĠƐŝŽŶĚĞŶƐĞ͕ďŝĞŶůŝŵŝƚĠĞĂǀĞĐ ŽƵƐĂŶƐŚĂůŽ͕ĐƌŽŝƐƐĂŶƚ͕ĐĂǀŝƚĠ dƌĂĐŚĠŽďƌŽŶĐŚŝƚĞ͕^ŝŶƵƐ ^LJƐƚğŵĞŶĞƌǀĞƵdžĐĞŶƚƌĂů ĂŶĚŝĚŽƐĞĚŝƐƐĠŵŝŶĠĞ͕ĂƵʹ ϭĂƚƚĞŝŶƚĞ ƐƵŝǀĂŶƚĠƉŝƐŽĚĞĚĞĐĂŶĚŝĚĠŵŝĞ ;фϮƐĞŵͿ͗ ĂďĐğƐŚĠƉĂƚŝƋƵĞƐͬƐƉůĠŶŝƋƵĞƐ ĞdžƐƵĚĂƚƐƌĠƚŝŶŝĞŶƐĂƵ&K ĞWĂƵǁ͕/ϮϬϬϴ ŐŝŶĚŝƌĞĐƚƐ • Bio: GB 700/mm3, Hb 8 g/dl, plaquettes 30 000/mm3, CRP 450, PCT 8 /ŶĚĞdž'ĂůĂĐƚŽŵĂŶŶĂŶ ͻ ŽŵƉŽƐĂŶƚƉĂƌŽŝĨŽŶŐŝƋƵĞ ͻ DĠƚŚŽĚĞŝŵŵƵŶŽĞŶnjLJŵĂƚŝƋƵĞ ͻ WĞƌĨŽƌŵĂŶĐĞƐǀĂƌŝĂďůĞƐ ʹ Ƶƚ ŽĨĨ͗ƐĞƌƵŵͬ> ʹ &ƌĠƋƵĞŶĐĞ ʹ WŽƉƵůĂƚŝŽŶĠƚƵĚŝĠĞ ʹ &ĂƵdžƉŽƐŝƚŝĨƐнн ʹ sĂƌŝĂďŝůŝƚĠ ŝŶƚĞƌĞƐƉğĐĞƐ͍ ͻ />ϮϬϬϵ͗ZĞĐŽ // • FB + LBA : – bactério neg – Ag galactomannan 1.5 – PCR pneumocystis neg • Ag galactomannan (sang) 0.6 ƵƚƌĞƐ ͻ ͲŐůƵĐĂŶ ʹ ŽŵƉŽƐĂŶƚĚĞůĂƉĂƌŽŝĚĞ ĂŶĚŝĚĂ͕ƐƉĞƌŐŝůůƵƐ ĞƚĐ ͙ ƐĂƵĨ ĐƌLJƉƚŽĐŽĐĐƵƐ ƐƉ͘njLJŐŽŵLJĐĞƚĞƐ ͻ ŶƚŝŐğŶĞDĂŶŶĂŶ͕ ŶƚŝĐŽƌƉƐĂŶƚŝͲDĂŶŶĂŶ ͻ WZ͗ŵƵůƚŝƉůĞƐ͙;ŐğŶĞƐ ĐŝďůĞƐ͕ĚĠƚĞĐƚŝŽŶ͕͙Ϳ 'ĂůĂĐƚŽŵĂŶŶĂŶ͕ ůĞͨ ͲŝŵğƌĞƐ ͩ ĚĞů͛ĂƐƉĞƌŐŝůůŽƐĞ͍ &ĂƵdžƉŽƐŝƚŝĨ ZĠĂĐƚŝǀŝƚĠ ĐƌŽŝƐĠĞ WŝƉĠƌĂĐŝůůŝŶĞͲdĂnjŽďĂĐƚĂŵ WĞŶŝĐŝůůƵŵ ƐƉƉ͘ ŵŽdžŝĐŝůůŝŶĞͲĂĐ ĐůĂǀƵůĂŶŝƋƵĞ ,ŝƐƚŽƉůĂƐŵĂ ĐĂƉƐƵůĂƚƵŵ ƵƚƌĞƐͲůĂĐƚĂŵŝŶĞƐ 'ĞŽƚƌŝĐŚƵŵ ^ŽůƵƚĠƐĐŽŶƚĞŶĂŶƚĚƵŐůƵĐŽŶĂƚĞĚĞ ƐŽĚŝƵŵ;ƉůĂƐŵĂůLJƚĞ͙Ϳ EĞŽƐĂƌƚŽƌŝĂ͕ĂůƚĞƌŶĂƌŝĂ͕ ƚƌLJĐŚŽƉŚLJƚŽŶ͕ďŝĨŝĚŽďĂĐƚĞƌŝƵŵ͙ Xavier , ICAAC 2011, WŽƐƚĞƌDͲϮϵϬ ƌŝƚğƌĞƐKZdͬD^'͗ /ŶĨĞĐƚŝŽŶĨŽŶŐŝƋƵĞƉƌŽďĂďůĞ Quel traitement instaurez-vous ? ,ƀƚĞ͗ EĞƵƚƌŽƉĠŶŝĞфϱϬϬͬŵŵϯ͕хϭϬũ ůůŽŐƌĞĨĨĞĚĞ^, dхϬ͘ϯŵŐͬŬŐͬũ͕хϯƐĞŵ dƚƚ ŝŵŵƵŶŽƐƵƉƉƌĞƐƐĞƵƌƐ /ŵŵƵŶŽĚĞĨŝĐŝĞŶĐĞ ƐĠǀğƌĞ DLJĐŽůŽŐŝƋƵĞ͗ ŝƌĞĐƚ͗ LJƚŽͬĞdžĚŝƌĞĐƚͬĐƵůƚƵƌĞ ĐƌĂĐŚĂƚͬ>ͬƐŝŶƵƐ ůĠŵĞŶƚĨŝůĂŵĞŶƚĞƵdž ƐƉĞƌŐŝůůƵƐͬ^ĐĞĚŽƐƉŽƌŝƵŵͬLJŐŽŵLJĐğƚĞ Ɛ /ŶĚŝƌĞĐƚ͗ Ő'DĚƐ ƐĂŶŐͬ>ͬ>ZƉƌ ƐƉĞƌŐŝůůŽƐĞ ͲŐůƵĐĂŶ ůŝŶŝƋƵĞ͗ ƚƚĞŝŶƚĞƐsďĂƐƐĞƐĂƵdD͗ ĂƵʹ ϭƉĂƌŵŝ ůĠƐŝŽŶĚĞŶƐĞ͕ďŝĞŶůŝŵŝƚĠĞĂǀĞĐ ŽƵƐĂŶƐŚĂůŽ͕ĐƌŽŝƐƐĂŶƚ͕ĐĂǀŝƚĠ dƌĂĐŚĠŽďƌŽŶĐŚŝƚĞ͕^ŝŶƵƐ ^LJƐƚğŵĞŶĞƌǀĞƵdžĐĞŶƚƌĂů ĂŶĚŝĚŽƐĞĚŝƐƐĠŵŝŶĠĞ͕ĂƵʹ ϭĂƚƚĞŝŶƚĞ ƐƵŝǀĂŶƚĠƉŝƐŽĚĞĚĞĐĂŶĚŝĚĠŵŝĞ ;фϮƐĞŵͿ͗ ĂďĐğƐŚĠƉĂƚŝƋƵĞƐͬƐƉůĠŶŝƋƵĞƐ ĞdžƐƵĚĂƚƐƌĠƚŝŶŝĞŶƐĂƵ&K ĞWĂƵǁ͕/ϮϬϬϴ 1. 2. 3. 4. 5. Stop AB, instauration voriconazole Continuer AB + voriconazole Continuer AB + échinocandine Continuer AB + AmphoB-liposomale Continuer AB + AmphoB-liposomale + échinocandine + Valaciclovir Conclusion • Immunodeprimés = population en augmentation croissante aux profils différents • REFLECHISSEZ !!! • Type d’immunodepression • delai de survenue • prophylaxie utilisée • tableau clinique • réponse aux traitements … • DIRECT attitude ! Principales infections de l’immunodeprimé Pneumocystose Pneumocystose: outils diagnostiques • Lavage bronchiolo-alvéolaire (FB): • Déficit immunité cellulaire (quantitatif/qualitatif) • Clinique: BONUS Toux sèche, dyspnée, fièvre Début brutal ou progressif • Imagerie: – Ex direct: kystes de Pneumocystis jiroveci (VIH) – PCR: cut-off du nombre de cycles d’amplification Pneumocystis jiroveci • Expectoration induite Protozoaires Retrouvé à l’état kystique dans les sécrétions broncho-alvéolaires – Rentable chez le patient VIH + – Moins chez les patients VIH - (LaRocque, CID 2003) • Colonisation ou infection ? – Tableau clinique +++ – Terrain (colonisation fréquente chez les bronchopathes) Verre dépoli diffus, gg med, pleurésie • GDS: Hypoxémie • B-D glucan en cours d’évaluation Traitement Au total : pneumocystose • Référence: • Y penser: Trimethoprim–sulfamethoxazole 15–20 mg/kg/75–100 mg/kg daily in divided doses, Oral or intravenous • Corticothérapie précoce 1 mg/kg si PaO2 < 70 mmHg • Levée de l’immunodé(sup)pression si possible sinon prophylaxie secondaire – Déficit immunité cellulaire – Toux, fièvre, verre dépoli • Et ne pas y penser si prophylaxie bien prise ! • Diagnostiquer: – Tableau clinique/radio compatible – Crachat induit et PCR / LBA • Traiter: – 21 jours BACTRIM® 15–20 mg/kg/75–100 mg/kg Morris, JID 2008 NEJM 2004 Principales infections de l’immunodeprimé Aspergillose Aspergillus sp. Filamenteux Inhlation de spores (moisissures: terre/poussière) Espèces: Fumigatus, terreus, flavus ͻ EĞƵƚƌŽƉĠŶŝĞƉƌŽůŽŶŐĠĞ ;>Dͬ>>Ϳ ͻ ůůŽŐƌĞĨĨĞĚĞ^, ͻ dƉƌŽůŽŶŐĠĞ ͻ /ŵŵƵŶŽƐƵƉƉƌĞƐƐĞƵƌƐ ͻ /ŵŵƵŶŽĚĞĨŝĐŝĞŶĐĞ ƐĠǀğƌĞ Segal, NEJM 2009 Segal, NEJM 2009 ƌŝƚğƌĞƐKZdͬD^'͗ /ŶĨĞĐƚŝŽŶĨŽŶŐŝƋƵĞƉƌŽďĂďůĞ ƐƉĞƌŐŝůůŽƐĞ ƌŝƚğƌĞƐĚŝĂŐŶŽƐƚŝƋƵĞƐ ƌŝƚğƌĞƐKZdͬD^'͗ /ŶĨĞĐƚŝŽŶĨŽŶŐŝƋƵĞƉŽƐƐŝďůĞ ,ƀƚĞ͗ EĞƵƚƌŽƉĠŶŝĞфϱϬϬͬŵŵϯ͕хϭϬũ ůůŽŐƌĞĨĨĞĚĞ^, dхϬ͘ϯŵŐͬŬŐͬũ͕хϯƐĞŵ dƚƚ ŝŵŵƵŶŽƐƵƉƉƌĞƐƐĞƵƌƐ /ŵŵƵŶŽĚĞĨŝĐŝĞŶĐĞ ƐĠǀğƌĞ ůŝŶŝƋƵĞ͗ DLJĐŽůŽŐŝƋƵĞ͗ ŝƌĞĐƚ͗ LJƚŽͬĞdžĚŝƌĞĐƚͬĐƵůƚƵƌĞ ĐƌĂĐŚĂƚͬ>ͬƐŝŶƵƐ ůĠŵĞŶƚĨŝůĂŵĞŶƚĞƵdž ƐƉĞƌŐŝůůƵƐͬ^ĐĞĚŽƐƉŽƌŝƵŵͬLJŐŽŵLJĐğƚĞ Ɛ /ŶĚŝƌĞĐƚ͗ Ő'DĚƐ ƐĂŶŐͬ>ͬ>ZƉƌ ƐƉĞƌŐŝůůŽƐĞ ͲŐůƵĐĂŶ ƚƚĞŝŶƚĞƐsďĂƐƐĞƐĂƵdD͗ ĂƵʹ ϭƉĂƌŵŝ ůĠƐŝŽŶĚĞŶƐĞ͕ďŝĞŶůŝŵŝƚĠĞĂǀĞĐ ŽƵƐĂŶƐŚĂůŽ͕ĐƌŽŝƐƐĂŶƚ͕ĐĂǀŝƚĠ dƌĂĐŚĠŽďƌŽŶĐŚŝƚĞ͕^ŝŶƵƐ ^LJƐƚğŵĞŶĞƌǀĞƵdžĐĞŶƚƌĂů ĂŶĚŝĚŽƐĞĚŝƐƐĠŵŝŶĠĞ͕ĂƵʹ ϭĂƚƚĞŝŶƚĞ ƐƵŝǀĂŶƚĠƉŝƐŽĚĞĚĞĐĂŶĚŝĚĠŵŝĞ ;фϮƐĞŵͿ͗ ĂďĐğƐŚĠƉĂƚŝƋƵĞƐͬƐƉůĠŶŝƋƵĞƐ ĞdžƐƵĚĂƚƐƌĠƚŝŶŝĞŶƐĂƵ&K /ŶĚĞdž'ĂůĂĐƚŽŵĂŶŶĂŶ ͻ ŽŵƉŽƐĂŶƚƉĂƌŽŝĨŽŶŐŝƋƵĞ ͻ DĠƚŚŽĚĞŝŵŵƵŶŽĞŶnjLJŵĂƚŝƋƵĞ ͻ WĞƌĨŽƌŵĂŶĐĞƐǀĂƌŝĂďůĞƐ ʹ Ƶƚ 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6mg/kg toutes les 12h pour les 2 premières doses puis 4 mg/kg x 2 – Interactions médicamenteuses – Effets secondaires: cytolyse, encephalopathie – Métaboliseurs lents – Interêt des dosages sériques résiduels (obj: 2-5) • Ampho B, formulations lipidiques • Itraconazole: ABPA • Echinocandines WƌĠĞŵƉƚŝĨ ͻ ƐƐĂŝƌĂŶĚŽŵŝƐĠ ĂůůŽŐƌĞĨĨĠͬ>D ƌĂƐϭ͗ŶĞƵƚƌŽƉĠŶŝĞĨĠďƌŝůĞ EсϭϮϮ ƌĂƐϮ͗WZƐƉĞƌŐŝůůƵƐͬ'DƐĂŶŐdžϮͬƐĞŵ Eсϭϭϴ ʹ WůƵƐĚ͛&'ĐŽŶƐŽŵŵĠ ĚĂŶƐƐƚƌĂƚĠŐŝĞĞŵƉŝƌŝƋƵĞ ʹ нĚ͛/ƉƌŽďĂďůĞƐĚŝĂŐŶŽƐƚŝƋƵĠĞƐĚĂŶƐƐƚƌĂƚĠŐŝĞƉƌĠĞŵƉƚŝǀĞ ʹ WĂƐĚĞĚŝĨĨĠƌĞŶĐĞĚĞŵŽƌƚĂůŝƚĠ DŽƌƌŝƐƐĞLJ͕/ϮϬϭϭ͕DͲϭϭϯϲ DƵĐŽƌŵLJĐŽƐĞ͕ƌĂƉƉĞůƐ Principales infections de l’immunodeprimé Virus respiratoires DƵĐŽƌŵLJĐŽƐĞ ͻ dƌĂŝƚĞŵĞŶƚ͗ ʹ ŶƚŝĨŽŶŐŝƋƵĞ͗ĂŵƉŚŽ ůŝƉŽƐŽŵĂůĞ͕ƉŽƐĂĐŽŶĂnjŽůĞ ʹ ŚŝƌƵƌŐŝĞ͗ĞdžĠƌğƐĞĚĞƐƚŝƐƐƵƐŶĠĐƌŽƐĠƐƉĞĂƵͬƐŝŶƵƐͬƉŽƵŵŽŶ ͻ ͻ ͻ ͻ ͻ ͻ ƐƐĂŝ&d͗ĚĞĨĞƌĂƐŝƌŽdž ĞƚŵƵĐŽƌŵLJĐŽƐĞ ZŚŝnjŽƉƵƐ͕DƵĐŽƌ͕ZŚŝnjŽŵƵĐŽƌ EĞƵƚƌŽƉĠŶŝĞ͕ĐŽƌƚŝĐŽƚŚĠƌĂƉŝĞ͕ĚŝĂďğƚĞ͕ƐƵƌĐŚĂƌŐĞĨĞƌƌŝƋƵĞ ZƀůĞĚĞů͛ĞdžƉŽƐŝƚŝŽŶĂŶƚŝĨŽŶŐŝƋƵĞƉƌĠĂůĂďůĞ͍;ĐĂƌǀŽƌŝĐŽ ZͿ /ŶĨĞĐƚŝŽŶƐĂŐƌĞƐƐŝǀĞƐ͕ĂŶŐŝŽŝŶǀĂƐŝǀĞƐ͕ůĠƚŚĂůĞƐ 'D͕ͲŐůƵĐĂŶ 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lymphopénie) Nichols et al, Biol of Blood and Marrow Transplant 2001 • Conditionnement non myéloablatif : diminution du risque de progression vers une pneumonie dans les 3 premiers mois Schiffer et al, Inf Dis Soc of America Annual Meeting, 2006 • Infection associée à une mortalité globale + élevée chez l’allogreffé Boeck et al, Blood 2004 Parainfluenzae Influenzae • Paramyxovirus • Incidence : – 2 à 5% greffés de moelle – 5.3% transplantation organe solide • • • • Augmente risque de rejet dans greffe organes solides PIV 3 (63%)> PIV 1 (29%) > PIV 2 (8%) Coinfection bactérienne 13% Vaccination PIV 3 utilisé en pédiatrie non évaluée chez transplanté Ison et al, Curr Opin Infect Dis 2002 VRS • Exposition communautaire et nosocomiale • Vaccination : – de l’entourage d’un greffé recommandé – Du greffé de moelle à partir de M6 Sandherr M et al. Ann Oncol 2006 Adénovirus • • • • • • • • Terrain: grande immunodépression (HSCT) +++ Pneumonie Troubles digestifs (diarrhée +++) Cystite hémorragique Hépatite Néphrite tubulointerstitielle nécrosante FDR chez HSCT : GVHD, sang de cordon TTT: diminution immunosuppression, cidofovir… CMV Human Metapneumovirus • 85% de mortalité avant ttt préemptif (PCR CMV sang) • 30% avec ttt préemptif (ganciclovir) • Famille paramyxovirus (ARN simple brin): sous famille pneumovirinae • Découvert 2001 Van den Hoogen • Inf respiratoires non documentées (enfant) virus avec homologie de séquence avec metapneumovirus aviaire (APV) • Circule depuis + de 50 ans ! • Quasiment 100 % des enfants de 5 ans exposés en Hollande (sérologie) Rano et al, Curr Op Pulm Med 2005 Robin et al, Haematologica 2007 Van den Hoogen et al, Nature Medicine 2001 Fischer et al, Transplantation 2008 • Effets cytopathogènes proches du VRS • Etude prospective 172 allogreffes, 240 autogreffes de 1999 à 2003 • 51 infections virales respiratoires allogreffe • 32 cas dans autogreffe • Infection des voies respiratoires hautes, bronchiolite, pneumonie, sévère chez immunodeprimé • Saison : hiver/printemps, pic en mars • Plusieurs souches circulant la même année Influenza A et B VRS 19 3 39 5 adenovirus PIV 1-3 8 enterovirus 11 19 rhinovirus metapneumovirus • Durée symptômes 4.4j chez immunocompétent • Etude rétrospective 153 greffés de moelle avec symptômes respiratoires de 2001 à 2003 • Détection hMPV par PCR temps réel sur sécrétions nasales • Prévalence hMPV 7% • Sérotype A > B R R Oliveira, Bone Marrow Trasnplant 2008 Williams et al, NEJM 2004 Martino R et al, Biol of blood and marrow transplantation 2005 Persistance asymptomatique hMPV • Etude prospective 21 patients HSCT – Aspi nasopharyngée avant admission/greffe/pendant conditionnement/J15 J30 J60 J90 J180 – 18 patients +/21 (86%), 53 échantillons +: • 6 avant admission • 12 pdt conditionnement • 21 à J30 • 14 entre J60 et J90 – Soit forte prévalence du metapneumovirus chez des patients asymptomatiques, toute l’année • Etude prospective 49 aspirations nasopharyngées/LBA chez transplantés pulmonaires: – 25% + pour hMPV – Sans prédominance saisonnière – Clinique variable: de absence de symptôme à pneumonie – Corrélation présence hMPV et rejet Femme 38 ans LLC autogreffé 2007, hMPV Debiaggi et al, JID 2006 Larcher et al, J Heart Lung Transplant 2005 Bocavirus • Décrit en 2005 par molecular virus screening (id polyomavirus) dans aspirations nasopharyngées, puis dans sang et selles • Famille Parvoviridae, sous famille parvovirinae, genre bocavirus • Prévalence + importante chez enfant de 1.5 à 19% selon les études, répartition mondiale, pas de pic saisonnier • Dg par PCR mais seuil de positivité difficile à définir… • Non cultivable • Variabilité génétique faible, 2 principaux types • Imputabilité du HBoV dans symptomatologie respiratoire chez l’immunocompétent? Kesebir et al. J Infect Dis 2006 Oui • Chez immunodéprimé: – Cas de pneumonies sévères : imputabilité? – 1 case report d’infection disséminée chez enfant à J10 de HSCT Coronavirus • Groupe I : HCoV-229 E, HCoV-NL63 • Groupe II : HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-OC43 • Dg par RT-PCR Schenk et al., Emerg Infect Dis 2007 • Att gastrointestinale chez animal • TTT ? Sloots et al, J of Clin Virol 2008 Allander et al, J Clin Virol 2008 • Peu de données chez l’immunodéprimé • 1 cas décrit chez HSCT : Fièvre, toux, infiltrats alvéolaires à RT Pene F et al, Clin Infect Dis 2003 Chez immunodéprimé • Etude rétrospective observationnelle • 265 échantillons (Aspirations nasopharyngées/LBA) • Symptomatologie respiratoire • Pneumonies graves à coronavirus non SRAS chez patients hospitalisés dont transplantés de foie et rein Garbino J et al. Clin Infect Dis 2006 8% WUPyV 1% Echantillons KIV + KIV - Total HSCT 8 (17.8) 37 (82.2) 45 Autres 8 (5.2) 147 (94.8) 155 Total 16 184 200 KIPyV • Rôle pathogène respiratoire? • Epidémiologie chez l’immunodéprimé? • Potentiel oncogène? (SV40/BKvirus) Sloots et al, Emerging respiratory agents: New viruses for old diseases?, J Clin Virol 2008 Laude et al, Polyomavirus newly discovered, Pathol Biol 2008 Mourez T et al, Emerging Infectious Diseases 2009 Impact Immédiat des infections respiratoires virales • Progression d’une atteinte respiratoire haute vers atteinte respiratoire basse + fréquente chez immunodéprimé (variable selon virus) • Peu de ttt antiviraux efficaces • Coinfection virale fréquente • Facteur de risque d’infection bactérienne? (rôle de vaccination antipneumococcique avec hMPV) • Associées au rejet pour transplantation d’organes solides Impact retardé des infections respiratoires virales • Etude rétrospective (19902000): EFR avant allogreffe et dans l’année suivante • Prélèvements nasopharyngés si symptomatologie ORL/respiratoire haute • LBA si signes radiologiques d’infection respiratoire basse • Virus respiratoires communautaires : VRS, PIV 13, influenzavirus A et B, adenovirus, rhinovirus Erard et al, JID 2006 • VEMS et CVF exprimés en % des théoriques, avant greffe, à J100 et à 1 an • Déclin fonction respiratoire définit comme une diminution de + de 5% du VEMS par an 299 (26%) 132 12% Inf virales • Diminution significative du VEMS pour inf respi basses à PIV plus important entre J0 et J100 • Pas de retour à fonction pulmonaire de base ¾ Ccl: PIV et VRS sont associés à un déclin de fonction respiratoire • Limites de l’étude: – Détection par culture – hMPV et coronavirus ? – Inf virales + tardives ? Impact retardé des infections respiratoires virales Transplantation pulmonaire • 100 patients transplantés pulmonaires(2000-2003) – 50 avec infection respiratoire clinique – 50 asymptomatiques – Groupes homogènes comparables • Aspirations nasopharyngées pour détection Ag, culture et RT-PCR • EFR annuelles • Critères: rejet, déclin VEMS, surinfection bactérienne/fungique • Mais tend plutôt à sous estimation… Au total: infections virales • Forte prévalence infections respiratoires virales chez immunodéprimé • Peu de ttt efficaces disponibles • Découverte permanente de nouveaux virus respiratoires • Impact sur la fonction respiratoire à long terme encore mal connu • Intérêt de la vaccination?... Janvier 2009 : Dyspnée + Images TDM Aspergillose probable Î instauration vorico • Identification microbiologique 33/50 patients symptomatiques (66%) • Rejet aigü: 8/50 (16%) vs 0/50 • Diminution VEMS > 20%: 9/50 (18%) vs 0/50 (4/9 avec identification virale) • 6/9 patients ont développé un sd de bronchiolite oblitérante • Surinfection bact/fungique: 3/50 (6%) 4 1 9 VRS Influenza A Parainfluenzae 6 8 Cas clinique 2, suite • 2 nouveaux virus découverts en 2007 : KIV et WUV • Famille polyomaviridae • Chez immunocompétent: • M. M, 60 ans, LAM 6 diagnostiquée 11/2008, chimio induction Cytarabine/Daunorubicine Î RC – KIV : prévalence 1% aspirations nasopharyngées Allander et al, J Virol 2007 – WUV: prévalence 3% sur prélèvements respi en Australie Gaynor et al, PLoS Pathog 2007 • Coinfection avec autres virus respiratoires fréquentes – Aplasie fébrile avec tableau de détresse respiratoire aigüe – Evolution favorable sous AB large spectre, antifongique – Pas de documentation • 06/2009: Autogreffe, MO contrôle : blastes • 09/2009: Allogreffe non apparentée HLA identique sur fichier • 01/2010: pansinusite, contrôle TDM hMPV Kumar et al, Clinical Impact of Community-Acquired Respiratory Viruses on Bronchiolitis Obliterans After Lung Transplant, Am J Transplant 2005 Polyomavirus • 03/2009 : Chimio miniconsolidation Rhinovirus Coronavirus 5 Janvier 2010 : arrêt vorico 12/2010: Dyspnée d’aggravation rapide, infections bronchopulmonaires à répétition Sinusite maxillaire droite • 18/01/2011 : Récidive dyspnée + expectorations colorées • GDS en AA : – pO2 = 71 mmHg – PCO2 = 34 mmHg • EFR 11/2010: – Tiffeneau = 57%, VEMS = 44%, DEM 21 %, CV = 72%, – CPT = 114%, VR = 197%, TLCO = 61% • NB : EFR réalisée le 1er mars (à M3 allogreffe) – Tiffeneau 73%, VEMS= 84% DEM= 63 %,CV=92% – CPT = 89%, VR = 89%, TLCO = 54% Janvier 2011 : reprise vorico LBA : Bacterio neg , Ag aspergillaire neg Amélioration initiale Introduction Zithromax 1cp 1j/2 + Symbicort Episode actuel • Episode fébrile 38.2°C, dyspnée, expectorations colorées • GDS à l’entrée : pO2: 58, pCO2 51, pH 7.36 • CRP = 76 mg/l • Antigénémie aspergillaire négative • Instauration AB : – Fortum / Oflocet – Amox-ac clav prescrit par généraliste – GDS en AA: pO2 = 69 mmHg / pCO2 = 39 mmHg – EFR : VEMS = 25%, DEM = 8 %, TLCO 44%, CV=67%, CPT=105%, VR=182% – ECBC : 1 colonie Aspergillus fumigatus – Antigénémie aspergillaire neg Î Reprise vorico • LBA : 310 000 éléments/ml – Formule :MC 51%, lymphocytes 46%, PNN : 2% – Aspi sous fibro : 2 colonies de Nocardia – LBA bacterio BK, myco, antigène aspergillaire neg • Amélioration clinique sous AB • TTT actuel: – – – – – – – VFEND 200mg 1.0.1 ORACILLINE 1MUI 1.0.1 BACTRIM fort 3/sem ZITHROMAX 1cp 1j sur 2 ZELITREX 500mg 1.0.1 SYMBICORT 400 1.0.1 SPIRIVA 1/j Questions posées • Indication ttt vis-à-vis de Nocardia ? • Indication poursuite vorico ? • ttt immunosuppresseur à réintroduire dans l’hypothèse d’une bronchiolite oblitérante ?
