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thématique
Transition
épithéliomésenchymateuse
La transition épithélio-mésenchymateuse
dans le développement
et les pathologies
Epithelial-mesenchymal transition in development and pathologies
Jean-Paul Thiery*, Ruby Yun-Ju Huang**
processus fondamental indispensable lors de l’embryogenèse
et de l’organogenèse. La conversion morphologique de cellules
épithéliales en cellules mésenchymateuses est assurée par
une diversité de voies de signalisation qui contrôlent le statut
adhésif, la migration cellulaire, et coopèrent avec le programme
de différenciation. Les mécanismes assurant les transitions
morphologiques et moléculaires ont été adoptés par certaines
cellules endothéliales à l’origine des valves cardiaques dans l’ébauche
cardiaque. La TEM contribue aussi à diverses pathologies comme la
fibrose de nombreux organes. L’implication de la TEM dans l’invasion
et la dissémination métastatique des carcinomes est désormais très
documentée. Le concept de transition morphologique est à la base
de nouvelles stratégies d’intervention thérapeutique.
Summary
RÉSUMÉ
»»La transition épithélio-mésenchymateuse ( TEM) est un
Mots-clés : Transition épithélio-mésenchymateuse − Morphogenèse −
Fibrose − Invasion − Métastase.
Keywords: Epithelial-mesenchymal transition −
Morphogenesis − Fibrosis − Invasion − Metastasis.
L
* Institut de biologie
moléculaire et cellulaire
A*STAR ; département de
biochimie, école de médecine ; Cancer Science
Institute, Singapour.
** Cancer Science
Institute ; département
d’obstétrique et de gynécologie, hôpital national
universitaire, université
nationale de Singapour.
108
Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is a fundamental
process involved in embryogenesis and organogenesis that
cooperates with differentiation programs. The morphological
conversion of epithelial cells into mesenchymal cells is
controlled by molecular mechanisms governing cell adhesion
and cell migration. A similar process has been described in
endothelial cells of the heart primordium in cardiac valve
formation, in disease states such as fibrosis and in the invasive
and metastatic processes of carcinoma. The EMT concept
is now applied for the development of new therapeutic
strategies.
a TEM est un processus qui s’est maintenu au cours
de l’évolution chez les organismes multicellulaires.
Elle permet à des animaux très primitifs comme
les méduses de construire leurs 2 couches cellulaires. La
TEM contrôle des étapes critiques de la morphogenèse
aboutissant à la construction du plan de l’embryon et
au développement des organes. Les mécanismes qui
président à l’exécution des programmes de la TEM sont
malheureusement réactivés chez l’adulte lors de la formation de tissus fibrotiques dans certains organes et lors
de la dissémination des carcinomes et des mélanomes.
La régulation de la TEM du point de vue
du biologiste cellulaire
L es mécanismes moléculaires qui contrôlent la TEM sont
schématiquement regroupés en 4 modes de régulation
transcriptionnelle (1). Le premier mécanisme identifié est
assuré par des facteurs de transcription comme Snail1
et Snail2, qui reconnaissent des séquences consensus
dans la région proximale de promoteurs géniques et
répriment la transcription. Un deuxième mécanisme fait
appel au recrutement de complexes enzymatiques par
ces facteurs de transcription. Ces complexes stabilisent
la répression engendrée par les facteurs de transcription
par désacétylation et par méthylation des histones et
de l’ADN dans la région proximale de promoteurs de
gènes assurant la stabilité des épithéliums. Un troisième
mécanisme de régulation est assuré par des micro-ARN
tels les membres de la famille miR200 qui peuvent cibler
des répresseurs transcriptionnels comme Zeb1. Enfin,
des mécanismes d’épissage alternatif interviennent dans
la TEM. Deux modes de régulation post-traductionnelle
impliquent des phosphorylations ou une ubiquitination et une dégradation de protéines régulatrices de
Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 3 - juillet-août-septembre 2013
La transition épithélio-mésenchymateuse dans le développement et les pathologies
la TEM. U
ne des cibles les plus étudiées de la TEM est
la E-cadhérine, un constituant essentiel des jonctions
adhérentes des épithéliums (2, 3).La E-cadhérine est une
protéine transmembranaire constituée de 5 domaines
immunoglobulines dans sa région extracellulaire. Les
2 domaines les plus extérieurs interagissent pour former
une zone de contact intercellulaire qui se développe
progressivement en jonction adhérente reliée au cytosquelette d’actine tapissant la région sous-membranaire.
Une adhérence stable n’est obtenue que si le niveau
d’expression de la E-cadhérine est suffisamment élevé
et stable. Le contact avec le cytosquelette d’actine est
établi grâce à la β-caténine, une protéine interagissant
avec le domaine cytoplasmique de la E-cadhérine et
avec l’α-caténine (4, 5). Le complexe adhésif associé à la
E-cadhérine est donc soumis à de multiples niveaux de
régulation qui permettent d’engendrer des phénotypes
cellulaires mésenchymateux partiels ou complets. En
dehors des jonctions adhérentes, les cellules épithéliales des tissus adultes possèdent des desmosomes
qui assurent une résistance aux forces de traction et des
jonctions serrées qui constituent une barrière étanche
au transfert de macromolécules. Les cellules épithéliales
possèdent une polarité apicobasale et, par voie de
conséquence, un cytosquelette d’actine, de microtubules et de cytokératines localisé dans des positions
très spécifiques dans les cellules. De plus, le noyau et
les organelles sont aussi distribués de façon polarisée.
Lors de la formation d’un épithélium, l’acquisition de
la polarité apicobasale dépend de façon critique de
l’assemblage des complexes jonctionnels et de protéines directement responsables de la mise en place de
la polarité. Enfin, tous les épithéliums organisent une
membrane basale assurant une stabilité supplémentaire
de l’édifice cellulaire polarisé. La TEM comprend une
série d’événements moléculaires qui abolissent progressivement la polarité cellulaire, désorganisent tous
les complexes jonctionnels et engendrent un profond
remaniement du cytosquelette et des organelles (2).
En particulier, il est fréquent que les filaments intermédiaires de cytokératines soient remplacés par des
filaments de vimentine, protéine très souvent recherchée comme marqueur de la TEM et souvent associée
à la perte d’expression de la E-cadhérine.
La TEM dans le développement
embryonnaire, un rôle majeur
dans l’organogenèse
L a TEM est un processus remarquablement conservé
depuis la formation des diploblastes (animaux ne possé-
dant que 2 couches cellulaires) [6], il y a environ 800 millions d’années. La TEM a pour fonction de permettre à
certaines cellules d’un épithélium de se désolidariser,
c’est-à-dire de perdre leurs contacts intercellulaires
avec les cellules voisines et de dégrader localement la
membrane basale puis de subir une conversion morphologique extrêmeleur conférant finalement la forme
d’une cellule polarisée selon l’axe antéropostérieur et
possédant diverses protrusions ou un lamellipode. In
vitro, ces cellules ont une morphologie dite “fibroblastique” ou “de type glial” (cellule étoilée) ne reflétant que
partiellement la morphologie dans un environnement
tridimensionnel. Les embryologistes ont appelé ces
cellules “mésenchyme”. Le terme “mésenchyme” dérive
du grec méso (milieu) et enkhuma (infusion) pour décrire
un milieu peu organisé entre 2 tissus. Les cellules du
mésenchyme formées par TEM une fois totalement
séparées de leur épithélium d’origine migrent pour se
positionner dans d’autres territoires et à leur tour jouer
un rôle important dans l’organogenèse grâce à des
mécanismes d’induction et d’interaction réciproques
avec un épithélium décrits comme des interactions
épithélio-mésenchymateuses (IEM). Les cellules mésenchymateuses peuvent aussi inverser leur phénotype
en subissant une transition mésenchymo-épithéliale
(TME),comme c’est le cas dans la formation de l’épithélium rénal. Ce processus a également une très grande
importance dans la progression des carcinomes.
Gastrulation1
Les embryons de toutes les espèces animales gastrulent
pour établir le plan du corps. Le terme “gastrulation”
dérive du grec gaster (formation du tube digestif ).
La gastrulation chez la mouche du vinaigre ou chez
l’oursin n’est pas fondamentalement différente de celle
opérant chez l’embryon humain. En fait, les découvertes initiales de mécanismes moléculaires contrôlant la TEM ont été faites chez la drosophile. L’exemple
le plus concret est celui du gène Snail, qui, en cas de
mutation, altère la gastrulation chez la drosophile (7).
La protéine sauvage Snail est un répresseur de Shotgun,
qui n’est autre que l’orthologue2 de la E-cadhérine. Un
orthologue de Snail sera plus tard identifié comme
étant un activateur de la gastrulation en réprimant la
E-cadhérine, cette fois-ci chez l’embryon d’oiseau (8). La
géométrie des embryons diffère de façon significative
selon les espèces et rend impossible une description
générique.
La gastrulation chez les oiseaux présente beaucoup
de similitudes avec celle des mammifères. Juste après
la ponte, les œufs embryonnés possèdent environ
60 000 cellules organisées en une couche épithéliale
Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 3 - juillet-août-septembre 2013
1  La
gastrulation est une
étape précoce du développement embryonnaire d’un
organisme. À ce stade, l’embryon est appelé “gastrula”.
D’importants mouvements
cellulaires mettent en place
les 3 feuillets (tissus fondamentaux de l’embryon) :
– l’ectoblaste (ou ectoderme) ;
– l’endoblaste (ou endoderme) ;
– (du moins chez les animaux
triploblastiques) le mésoblaste
(ou mésoderme).
Jusque-là sphérique, l’embryon
s’invagine pour former une
nouvelle cavité interne, futur
tube digestif. À la fin de cette
étape, dans certains cas, la
gastrula adopte la symétrie
caractéristique de l’animal
(bilatérale, par exemple).
2  Deux
séquences homologues de 2 espèces différentes
sont or thologues si elles
descendent d’une séquence
unique présente dans le dernier ancêtre commun aux
2 espèces.
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thématique
formant un disque appelé “épiblaste”, lui-même associé
à une couche incomplète de cellules, l’“hypoblaste”,
qui sera plus tard remplacé par une couche épithéliale
de cellules endodermiques. Quelques heures après
la ponte, un certain nombre de cellules de l’épiblaste
subissent des mouvements chorégraphiques et migrent
vers la partie médiane postérieure. Le sillon primitif se
forme par invagination locale de cellules de l’épiblaste
qui connaissent ensuite une délamination pour former la deuxième couche appelée “mésoderme” et la
troisième couche définitive appelée “endoderme”. Les
cellules du mésoderme formant la couche intermédiaire migrent dans différentes directions pour former,
au centre de la chorde, une structure transitoire indispensable à la formation du système nerveux central
et périphérique dans la couche supérieure désormais
appelée “ectoderme”. De chaque côté de la chorde, les
cellules du mésoderme donnent naissance au mésenchyme paraxial, qui s’organise rapidement en structures
métamériques appelées “somites”, les futures vertèbres.
Plus latéralement, les cellules du mésoderme forment
des structures transitoires à l’origine des reins et des
autres ébauches des organes génito-urinaires, et, au
Épiblaste
(ectoderme)
Hypoblaste
Mésen-Endoderme
définitif
Mésoderme chyme
Mésoderme
Épiblaste
niveau rostral, donnent naissance à l’ébauche cardiaque
et contribuent au mésenchyme cranio-facial.
La gastrulation chez l’embryon d’oiseau fait intervenir
de multiples voies de transduction incluant Wnt, TGFβ
et FGF (9). L’expression de Snail2, un orthologue de
Snail responsable de la régulation de la E-cadhérine
au niveau du sillon primitif, est finement contrôlée par
Sox3 (10). Ce facteur de transcription de la famille Sox
inhibe l’expression de Snail2 dans les cellules jouxtant
le sillon primitif ; inversement, Snail2 inhibe Sox3 au
niveau du sillon primitif. Un mécanisme similaire opère
chez la souris pour restreindre la dimension du sillon
primitif et ainsi éviter une délamination excessive des
cellules de l’épiblaste. Le scénario détaillé (ne pouvant
être décrit dans le cadre de cet article) est très complexe.
La figure 1 fournit un schéma simplifié de la gastrulation chez les oiseaux et les mammifères ([9] pour une
description détaillée).
Cellules de la crête neurale
L’induction du système nerveux se produit au cours de
la gastrulation dans la zone centrale de l’ectoderme,
lors de la rétraction du sillon primitif. Son ébauche
Sillon primitif
Nœud Sillon
de Hensen primitif
Épiblaste
Transition
épithéliomésenchymateuse
Endoderme
Sox3
Hypoblaste
Snail
TGFβ
Wnt
FGF
TGFβR
Fzd
FGFR
Smad
β-caténine
Snail
Sox3
E-cadhérine
Mésenchyme
Épithélium
Figure 1. Un modèle de la gastrulation chez l’embryon d’oiseau. Les cellules qui s’invaginent au niveau du sillon primitif
subissent une TEM et donnent naissance aux cellules du mésoderme et de l’endoderme. La TEM induite localement par différentes
voies de signalisation, représentées ici de façon très simplifiée, conduit à la répression de la transcription de gènes, dont la
E-cadhérine, provoquant une disparition des jonctions adhérentes (AJ), et à l’acquisition d’une morphologie mésenchymateuse.
Ce processus est finement régulé pour éviter la perte de la polarité des cellules épithéliales et la destruction de la membrane
basale en dehors du sillon primitif.
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La transition épithélio-mésenchymateuse dans le développement et les pathologies
est visible dès la fin de la gastrulation, car ce domaine
se distingue, sur le plan morphologique, des autres
cellules de l’ectoderme. Le feuillet neural se soulève
et se replie pour donner naissance au tube neural à
l’origine de l’encéphale dans la région rostrale et de la
moelle épinière dans la zone caudale. Les cellules de la
crête neurale, une structure spécifique aux vertébrés,
se forment par un système d’induction complexe à
la jonction entre le feuillet neural et l’ectoderme. L es
cellules de la crête neurale engagent une TEMà tous
les niveaux du névraxe, à l’exception du prosencéphale (11). Les cellules délaminent du neuroépithélium
en adoptant une morphologie mésenchymateuse, puis
migrent latéralement ou ventralement selon le niveau
du névraxe. Au niveau encéphalique, elles donnent
naissance aux cellules à l’origine des structures craniofaciales ainsi qu’aux cellules gliales des ganglions
crâniens. Au niveau vagal, elles donnent naissance
au système nerveux entérique et au système nerveux
sensoriel et sympathique tout le long de la région
troncale et caudale. Tous les mélanocytes dérivent
aussi des cellules de la crête neurale. Cette phase
du développement offre un modèle d’étude unique
des mécanismes d’induction, de spécification et de
différenciation de nombreux lignages cellulaires à
partir d’une population restreinte de cellules neuroectodermiques ou ectodermiques subissant une TEM.
Plusieurs voies de signalisation coopèrent pour exécuter le programme de délamination du neurectoderme.
La signalisation TGFβ est un des éléments critiques
de l’induction, qui est elle-même contrôlée par des
gradients opposés d’acide rétinoïque et de FGF. La
spécification des crêtes neurales opère dans une zone
où se forment 2 gradients opposés de BMP4 et Noggin.
L’exécution du programme TEM implique chez l’oiseau
la présence de Snail2, qui réprime la N-cadhérine dans
les cellules neuroépithéliales afin d’engager le processus de délamination. Snail2 est exprimé sous le
contrôle de BMP4 et de Sox9. Des marques épigénétiques contrôlent aussi la transcription de Snail2 et
nécessitent l’intervention d’histone déméthylases. Les
gènes Zeb et Twist, connus pour leur fonction critique
dans la TEM de nombreux types cellulaires normaux
ou transformés, sont aussi impliqués dans la phase
plus tardive au niveau crânial (9).
La morphogenèse cardiaque
Une succession de 4 cycles de TEM et de TEM opèrent
durant le développement de l’ébauche cardiaque.
Certaines cellules du mésenchyme de la gastrulation
forment rapidement un feuillet épithélial qui subit
une TEM pour former une seconde couche se différen-
ciant en cellules endothéliales. C
es dernières donnent
naissance par TEM, appelée dans ce cas “TEndoM”,
aux cellules à l’origine des valves cardiaques au
niveau des canaux atrioventriculaire et conotroncal.
Les cellules endothéliales qui délaminent migrent
dans un environnement extracellulaire transitoire
appelé “coussin cardiaque”. Trois mécanismes distincts
contrôlés par Notch, TGFβR et ErBb3 coopèrent pour
déclencher la TEndoM. Les gènes Snail et Twist sont
à nouveau impliqués dans ce processus. Cette phase
de développement fait l’objet de nombreux travaux,
car une altération de l’une des voies de signalisation
entraîne des défauts congénitaux majeurs des valves
cardiaques (9).
Diversité des voies de signalisation
mises en jeu lors de la TEM au cours
du développement
L’ensemble des travaux effectués à ce jour révèlent une
grande complexité dans les programmes d’exécution de
la TEM. C
es voies de signalisation sont intimement associées à d’autres voies contrôlant l’induction, la spécification et la différenciation. Cela a été particulièrement
bien étudié chez l’embryon d’oursin, un modèle unique
pour définir le rôle de chaque voie de signalisation et
son réseau d’interactions (12). Cette étude a permis
d’établir l’épistasie3 de très nombreux gènes impliqués
dans les mouvements morphogénétiques conduisant à
la formation du mésoderme. Les schémas obtenus sont
d’une grande complexité, mais méritent une attention
toute particulière, car il est vraisemblable que la TEM
impliquée dans certaines pathologies réutilise cette
stratégie. Cette complexité peut être partiellement
décodée ; elle démontre clairement que certains grands
principes qui président à la TEM ont été conservés au
cours de l’évolution. Les systèmes adhésifs et le cytosquelette d’actine constituent une cible importante de
la TEM. 3 Interaction existant entre
2 ou plusieurs gènes pour
le contrôle d’un caractère.
Fibrose
T ous les organes, à l’exception du système nerveux, sont
formés par un épithélium et un mésenchyme, condition sine qua non de leur ontogenèse. La formation de
tissus fibrotiques dans ces organes comme le rein, le
cœur, le foie et les poumons, conduit à une altération
profonde de leur physiologie et éventuellement au
décès des patients. Elle peut être induite par une exposition chronique à des substances toxiques. La fibrose
Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 3 - juillet-août-septembre 2013
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dossier
Transition
épithéliomésenchymateuse
thématique
est constituée par une matrice extracellulaire dense
incluant des cellules inflammatoires et fibroblastiques.
Plusieurs types cellulaires contribuent à la genèse de
cette fibrose. Il est couramment admis que les cellules
mésenchymateuses résidentes au sein d’un organe
sont activées pour donner naissance à divers types de
fibroblastes et de myofibroblastes. Un recrutement de
cellules progénitrices de la moelle osseuse est aussi
documenté, renforçant la contribution fibroblastique
intrinsèque. Plusieurs modèles murins transgéniques
ont aussi révélé que certains fibroblastes dérivent de
l’épithélium de l’organe affecté (13, 14). Les cellules
épithéliales qui s’engagent dans une TEM acquièrent
transitoirement un phénotype mixte épithélio-mésenchymateux. Une TEndoM a aussi été documentée au
niveau du cœur à la suite d’une ischémie provoquée
expérimentalement. L’étude la plus récente effectuée
sur la fibrose du rein chez la souris met en évidence une
contribution de 35 % de cellules stromales dérivant de
cellules progénitrices de la moelle osseuse, la TEndoM
et la TEM contribuant pour 10 % et 5 %, respectivement,
aux cellules stromales (15).
Progression des carcinomes
e nombreuses expériences effectuées sur des lignées
D
cellulaires de carcinomes ont démontré que des f acteurs de croissance tels que HGF, EGF et FGF peuvent
induire une TEM in vitro.Diverses voies de signalisation
mises en évidence dans la TEM des carcinomes présentent des similitudes avec celles engagées au cours
du développement embryonnaire. Ainsi, l’activation de
la voie MAPK conduit à l’induction de l’expression de
Snail dans la gastrulation et dans certaines lignées de
carcinomes (16, 17). Les cellules épithéliales des carcinomes perdent un certain nombre de caractéristiques
épithéliales comme les jonctions serrées et les desmosomes et acquièrent progressivement des marqueurs de
cellules mésenchymateuses. Les jonctions adhérentes
Myofibroblaste
Tumeur primitive
Lymphocyte NK, T ou B
Macrophage
Matrice extracellulaire
Cellules circulantes
Intravasation
Phénotype épithélial
Phénotype
intermédiaire E > M
Phénotype
intermédiaire E < M
Métastase
Vaisseau sanguin
Phénotype
mésenchymateux
Extravasation
Figure 2. Les cellules malignes de la tumeur primitive peuvent être classées en plusieurs sous-groupes selon le niveau d’expression
de marqueurs épithéliaux et mésenchymateux. Les cellules de carcinome pénètrent dans les vaisseaux en utilisant plusieurs
mécanismes, dont la TEM. L’extravasation de ces cellules conduit à la formation de micrométastases qui vont éventuellement
former des métastases détectables par imagerie. Les tumeurs secondaires peuvent acquérir un phénotype similaire à celui de
la tumeur primitive en activant une TME. Ces mécanismes peuvent être induits par des cytokines et des facteurs de croissance
produits par différents types de cellules stromales et résister à la lyse par défaut de maturation de la synapse immunologique
à l’interface lymphocyte T cytotoxique-cellule cible.
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Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 3 - juillet-août-septembre 2013
La transition épithélio-mésenchymateuse dans le développement et les pathologies
sont aussi considérablement altérées, voire totalement
abolies. La TEM des carcinomes a aussi été associée à
l’acquisition de propriétés de cellules souches malignes
par reprogrammation de cellules progénitrices en cellules souches (16, 17), et à l’acquisition de la résistance
à la chimiothérapie et aux thérapies ciblées (17, 18).
Plusieurs études démontrent aussi une implication
dans l’échappement de la surveillance du système
immunitaire (19, 20).
Un certain nombre de modèles murins ont permis
de visualiser la TEM in vivo par microscopie biphotonique (21, 22) et ainsi d’évaluer la contribution relative de la TEM et de la migration collective. L’analyse
immunohistologique de très nombreuses tumeurs
a mis en exergue le fait qu’une fraction significative
de cellules de carcinomes acquièrent des marqueurs
mésenchymateux, en particulier près de 10 % des cellules malignes dans les cancers du sein triple-négatifs (23). Une méta-analyse des transcrits de nombreuses
tumeurs démontre qu’une proportion importante de
tumeurs ont un phénotype mésenchymateux. Deux
sous-types moléculaires représentant environ 45 %
des carcinomes séreux de l’ovaire possèdent un phénotype mésenchymateux (24). L’analyse du phénotype
des cellules tumorales circulantes met en évidence
qu’une proportion très importante de cellules ont un
phénotype intermédiaire ou mésenchymateux (25-27).
La figure 2 décrit schématiquement le phénotype des
cellules malignes au cours de l’intravasation dans le
flux sanguin et après extravasation. La réacquisition
partielle ou complète d’un phénotype épithélial au site
secondaire est associée au développement de méta­
stases cliniquement détectables. L’hypothèse du rôle
séquentiel de la TEM et de la TME dans la dissémination
et la formation de métastases (16) a été validée récemment dans un modèle transgénique reposant sur une
induction transitoire ou permanente du répresseur
transcriptionnel Twist (28).
Conclusion
L a TEM joue un rôle crucial au cours du développement des métazoaires. Ce mécanisme remarquablement
conservé a été coopté par les cellules épithéliales ou
endothéliales dans le processus de fibrose des organes.
Son implication dans la progression des carcinomes
reçoit aujourd’hui un support expérimental et clinique
grandissant. Plusieurs stratégies thérapeutiques ont été
évaluées pour tirer parti de ce concept. L’objectif est
d’inhiber la TEM par des molécules ciblant des enzymes
des voies de signalisation afin d’abroger la résistance
acquise aux chimiothérapies, aux thérapies ciblées et au
système immunitaire, et ainsi d’être en mesure de freiner
le développement de cellules souches malignes (29-31).
Le développement d’un algorithme a permis de définir
le score TEM de nombreux types de lignées cellulaires
malignes et de tumeurs, permettant de sélectionner les
patients TEM et de définir leur réponse au traitement
anti-TEM.
■
Les auteurs déclarent
ne pas avoir de liens
d’intérêts.
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La transition épithélio-mésenchymateuse dans le développement et les pathologies
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