Cancer du sein de la femme âgée
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Hormonothérapie Cancer du sein de la femme âgée DR DANIELE AVENIN, UCOG PARIS IDF EST DIU ONCOGERIATRIE 2016 Cancer du sein épidémiologie en France Premier cancer chez la femme Fréquence 2.3x celle du colon ou du rectum 2.3x celle de l’utérus (col et corps) 7x celle de l’ovaire 25 000à 30 000 nx cas par an en France 50 % des cancers de la femme <50 ans 20% ces cancers de la femme> 75 ans Considéré comme un des cancers de meilleur pronostic Première cause de décès par cancer chez la femme >10 000 décès par an 18% des décès par cancer Épidémiologie du cancer du sein en France métropolitaine • Nombre de nouveaux cas de cancer du sein estimés en 2012 = 48 763. • Âge moyen au diagnostic en 2012 = 63 ans. • Taux d’incidence (standardisé monde) en 2012 = 88,0 pour 100 000 femmes. • Nombre de décès par cancer du sein estimés en 2012 = 11 886. • Taux de mortalité (standardisé monde) en 2012 = 15,7 pour 100 000 femmes. • Âge moyen au décès en 2012 = 72 ans. • La survie nette des patientes diagnostiquées entre 1989 et 2004 est de : - 97 % à 1 an - 86 % à 5 ans. - 76 % à 10 ans. Incidence et mortalité du cancer du sein (en 2011) Tranche âge 0-14 15-49 50-64 65-74 75-84 85 et + Total Incidence 0 10 401 20 891 10 859 (20,5%) 7 546 (14,2%) 3 344 (6,3%) 53 041 0 1 055 2 987 2 138 (19%) 2 757 (24%) 2 421 (21%) 11 358 Mortalité Le taux d’incidence augmente fortement après 49 ans, il est maximum chez les 65-74 ans 40% des femmes ont 65 ans et plus, 64% des femmes décédées d’un cancer du sein ont plus de 65 ans (9% ont moins de 50 ans) Source : Francim/Hospices civils de Lyon/INCa/Inserm/InVS 2011 Traitement : INCa 2011 Évolution de l’incidence estimée du cancer du sein de 1980 à 2005 en France (d’après Francim, InVS, Hospices civils de Lyon) Incidence et mortalité spécifique par cancer du sein selon l’âge Incidence et mortalité projetées en 2015 du cancer du sein selon la classe d'âge Classe d’âge incidense mortalité 0-14 0 0 15-49 10671 896 50-64 18108 2 555 65-74 13177 2 509 75-84 7481 2 683 85 et + 4625 3 270 Total 54062 11 913 Incidence et mortalité estimées du cancer du sein selon l'âge en France métropolitaine en 2012 Classe 00 - 15 d'âge 14 19 20 24 25 29 30 34 35 39 40 44 Nb nouve aux 0 cas Femme 0 18 150 507 1669 3489 5084 4549 4652 6277 6432 4317 3750 3556 2861 1167 285 Nb décès - 0 Femme 0 2 14 53 152 289 45 49 483 50 54 700 55 59 912 60 64 65 69 70 74 75 79 80 84 85 89 90 94 1283 1223 1069 1283 1549 1549 979 95 ++ 346 Cancer du sein de la femme âgée facteurs pronostics Considéré comme étant de meilleurs pronostic Est-ce une réalité? CANCER DU SEIN: GENERALITES Le diagnostic est souvent fait a un stade + avancé que chez la femme jeune (+ de formes métastatiques, + d’atteintes ganglionnaires) Diagnostic fréquent par auto- palpation (> 80%) : modification du mamelon, rétraction cutanée, nodule avec infiltration cutanée Taille tumorale Tumeur T3,T4 Moins de 70 Plus de 70 ans ans Plus de 80 ans 10% 34% 24% Gollodgo,cancer 2000 Tumeur de plus grosse taille - Prise en charge plus tardive -Arrêt du dépistage à 75 ans CARACTERISTIQUES DU CANCER DU SEIN DE LA FEMME AGEE ● TYPE HISTOLOGIQUE – FREQUENCE DES FORMES MUCINEUSES (9%) ET DES FORMES PAPILLAIRES – MOINDRE FREQUENCE DES MEDULLAIRES ( forme proliférante ) ET DES INFLAMMATOIRES – 14% DE FORME LOBULAIRE vs 10% CHEZ LA FJ – PEU DE CIS Yancik,cancer 1989 Particularités anatomopathologiques 1. 2. Type histologique Canalaire :60% (80% chez la femme jeune) Lobulaire: 15% (10% chez la FJ) Mucineux, colloïde, papillaire: moins rares Grade histopronostic: SBR 3. Souvent moins de grade III ( 23% VS 46% avant 4Oa) Indice de prolifération: Ki67 Souvent plus faible < 10 % SEER 1990-2000 cancer du sein>20 ans PLUS DE POSITIVITE DES RECEPTEURS HORMONAUX Grann Cancer 2005 Particularités anatomopathologiques Recepteurs hormonaux Moins de 20% de RH négatifs Surexpression du gène HER2 Environ 10% INTERET THERAPEUTIQUE DE CES 5 FACTEURS DONC BIOPSIE ++ . Classification moléculaire classification en sous types Luminal A: RH+,HER2-,Ki67 faible Luminal B: RH+, HER2-, Ki67 fort HER2: RH-, HER2+, haut grade Triple négatif: RE-, RP-, HER2-, Ki fort, haut grade Envahissement ganglionnaire Moins d’atteinte ganglionnaire Moins de 70 ans 50.8% Études rétrospectives Etudes discordantes Curages souvent non faits chez FA Plus de 70 ans 41.9% Fischer Br J Cancer 1997 Dépistage cancer sein après 74 ans Arguments favorables : - incidence augmente avec âge - vitesse croissance faible - 188 j.- détection mammographique ++ - diminution mortalité ++ Arguments contre : - co-morbidité - coût dépistage - participation faible 2500 femmes depistée sur 10 ans pour éviter un décès 5 à 10 femmes seraient surtraitées Imagerie cancer sein après 70 ans Sensibilité et VPP mammographie Tissu sein : involution lobules tissu graisseux ++ Distinction bénin - malin Après 70 ans : - plus de lésions internes - plus de lésions lobulaires Diagnostic de certitude L’HISTOLOGIE BIOPSIES Déterminer le pronostic du cancer du sein et le risque de mortalité spécifique par cancer du sein • Utilisation de facteurs pronostiques : -Taille –N – Grade – RH – Her2 • Adjuvant online : mauvais outil pour les patientes agées. Ne doit pas être utilisé • Pas d’outil spécifique pour femme âgée • En cours de validation, le grade génomique par essai clinique spécifique femme âgée en France: etude ASTER Signatures genomiques Oncotype DX: 6 gènes +5 Mammaprint: 70 Prosigna:50+8 Endopredict:8+3 Le score de recidive de oncotype DX de 28: Risque sur 10 ans de métastase à distance à 10 ans de 17 à 18 % avec 5 ans de traitement endocrinien PRINCIPES GENERAUX DU TRAITEMENT Traitement locoregionnal Chirurgie Radiothérapie Traitement général Chimiothérapie hormonothérapie Score geriatrique ou EGA Oncologues et gériatres ne voient pas le même type de personnes âgées atteintes de cancer. L’oncologue voit des PA plus jeunes plus valides, estimés capables par le médecin traitant ou la famille de recevoir un traitement Les gériatres exercent dans des structures qui reccueillent les patients les plus âgés, les plus dépendants, qui possèdent le plus de comorbidités et de syndrômes gériatriques tels que les démences Population très hétérogène impliquant une prise en charge oncologique liée à une prise en charge gériatrique CGA Outils fiables et évalués dans différents domaines gériatriques L’autonomie : ADL,IADL, grille AGIR Les fonctions cognitives : MMS L’état nutritionnel: poids, IMC, MNA La comorbidité: Charlson Comorbidity Index,CIRS-G La polymédication Les capacités physiques et risques de chute L’état thymique: GDS Le support social: RMSSS CGA Contribue à prédire l’espérance de vie La tolérance des traitements Établir un plan de soins Mise en place d’aide prenant en compte les pb medicopsychologiques et sociaux Peut aider au suivi évolutif Détecter une alteration de la santé Proposer des interventions gériatriques en vue du trait carcinologique CGA Dans la littérature , la CGA a demontré son efficacité en terme de survie quand des prises en charge gériatrique sont effectuées Augmentation de la survie Prévention des hospitalisations Prévention des institutionnalisations Prévention des syndromes gériatriques Reconnaissance des troubles cognitfs Qualité de vie chirurgie Traitement chirurgical cancer du sein de la femme âgée L’âge n’est pas une contre-indication chirurgicale Peu de complications anesthésiques lors des interventions de cancers du sein Impact des comorbidités sur la morbimortalité Apport du « ganglion sentinelle » limitant les curages Samain et al. Crit Rev Oncol Hematol 2003 Ramesh, Cancer 2005 Chirurgie cancer sein après 70 ans Risques iatrogènes psychologiques et fonctionnels - détresse liée au cancer - image corporelle de la mastectomie - complications : - infection site opératoire - lymphocèle - périarthrite scapulo-humérale Chirurgie cancer sein après 70 ans Anesthésie – réanimation - étape pré – opératoire : bilan - étape opératoire : cœur poumon - étape post – opératoire : séjour prolongé Chirurgie du cancer du sein de la femme âgée Les FA souhaitent beneficier de l’information et de la liberté de choix autant que les FJ La chir conservatrice améliore l’image corporelle (niveau 1 grade A) et la qualité de vie et doit être proposer quand carcinologiquement réalisable (accard d’expert) la reconstruction mammaire est faisable chez la patiente âgée niveau 3 grade c Mastectomie vs tumorectomie et tam 263f> 70 ans Rechutes locorégionales: 13% vs 24% Métatastases: 21% vs 5% Décès par cancer :41% vs 25% tous décès confondus; 81% vs 76% Fentiman. EJC 2003 Curage axillaire chez la femme âgée Morbidité induite Réduction du risque de récidive modeste À visée pronostique curage en cas de ganglion palpable sinon abstention T1T2,N0,RH+: taux de rechute ganglionnaire sans prélèvement axillaire est inférieur à 3% sans impact sur la SG et la SSR Abstention d’exploration peut se discuter en fonction de l’EGS et de l’espérance de vie (accords d’experts) Radiothérapie La radiothérapie une optimisation du traitement locorégional 100 80 60 85,5 % 85,2 % 72,4 % -0,2 %(DS 1,1) 71,0 % 61,0 % 1,4 %(DS 1,5) 60,8 % -0,2 %(DS 1,6) 40 % 20 Estimation actuarielle et DS - Chirurgie conservatrice et RT - Mastectomie 0 15Années 10 0 5 Fisher et al. NEJM 2002 Peto et al. 5th EBCTG 2000 Réel impact de la radiothérapie après traitement chirurgical conservateur - cancers du sein invasifs pN+ Rechute Locale Mortalité à 15 ans ↓ du RR de 70% ↓ de 7,1% - 33.4% 45 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), The Lancet 2005 Radiothérapie hypofractionnée Contrôle local identique au schéma conventionnel, 40 gy/15f vs 50gy/25f Toxicité cutanée tardive Réserver cette technique au patients fragiles, avec une espérance de vie limitée du fait des comorbidités ou du statut fonctionnel. Chimiothérapie Une polychimiothérapie comportant au moins deux cytotoxiques est supérieure à une monothérapie L’efficacité est plus marquée c/o les femmes jeunes et les patientes ayant un envahissement ganglionnaire Ce bénéfice reste signicatif chez les femmes de plus de 50 ans chimiotherapie KS, RH+, HER2- et Esperance de vie < 5 ans Pas de chimiothérapie indiquée Si >5 ans Adjuvant on line (tient compte des comorbidités) Predict (tient compte du statut HER2) Pas de chimio si bénéfice en survie globale à 10 ans < 3% Chimio recommandée si > 5% chimiotherapie EGS++++ Toxicités des traitements Chimio adj :13 à 24% hospit avec declin sur le plan fonctionnel et QOL c/o 30 à 60 % des patientes (Barcenas et coll ,JCO 2014) Hormonothérapie Historique de l’hormonotherapie 1896 Beatson: ovariectomies chez patientes atteintes de cancer du sein inopérables Utilisation des oestrogènes et des androgènes à fortes doses 1963 : Tamoxifène Années 80: aminoglutétimide : IA de première génération Années 1990-200: IA de troisième génération, stéroidiens et non stéroidiens 2010: mécanismes de résistances à l’hormonothérapie. Inhibiteurs de mTOR Indication thérapeutique Présence de récepteurs hormonaux dans les cellules tumorales Absence de recepteur = pas d’indication d’hormonothérapie Présence de récepteur = indication d’hormonothérapie Mode d’action Mode d’action du Tamoxifène Modulateur sélectif des récepteurs aux oestrogènes par un mécanisme compétitif avec les oestrogènes Rôle agoniste également (effets secondaires) Mode d’action des inhibiteurs de l’aromatase L ’aromatase entraîne la conversion des androgènes en oestradiol et en oestrone exprimé dans l’ovaire mais aussi dans les muscles , la peau, l’os la graisse Après la ménopause : unique source de production des oestrogènes Mécanisme d’action Variables et nuances d’indications Âge Statut ménopausique Facteurs pronostiques biologiques Degré d’hormonosensibilité Degré de prolifération Statut HER2 Durée d ’administration de 5 ans du Tam ou des AA remise en question Durée de suppression de la fonction ovarienne Définitive en cas d’ovarievtomie ou RTIE Pas clairement définie en cas de aLHRH Quantification des RH Mesures biochimiques en fmol/mg de proteines IHC mentionne un pourcentage moyen de cellules tumorales marquées Une intensité de marquage Score chiffré d’Allred de 1 à 10 Analyse délicate, souvent mise à défaut Nécessite des contrôles qualité Bonne correlation biochimie et IHC Meilleure valeur pronostique et prédictive de l’IHC Quantification des recepteurs Aucun score validé En France taux positif si RH > 10% Sous hormonothérapie, la survie pourrait être différente selon quatre sous groupes RE+/RP+ >RE+/RP- > RE-/RP+ > RE-/RP- En l’absence d’hormonothérapie valeur pronostique faible des RP SABCS 2006, 335 patientes; RE en tertiles valeur predictive et RP valeur pronstique Taux de RH facteur prédictif de l’hormonosensibilité Conférence de consensus , washington, 1980 En phase métastatique RH < 6 fmol/mg TR 6% RH >100 fmol/mg TR 80% En phase adjuvante Données maigres , rétrospectives et exploratoires Hormonotherapie en phase métastatique Localisations des metastases Os: 20-50% Tissus mous: 30-60% Pleuropulmonaire : 20-40% Foie : 0-30% Intervalle libre depuis le diagnostic Moins de 5 ans : 30-42% Plus de 5 ans : 56% recommandations En phase métastatique, RH+ ,il est recommandé de débuter par une hormonothérapie sauf en cas de crise visérale Tamoxifène en phase métastique Posologie: 20 mg /j 20 à 30% de réponse, 20% de stabilité 45 à 50% de bénéfice clinique Temps de progression 7 à 8 mois Anti-aromatases en phase métastatique IA non stéroidiens et stéroidiens Efficacité équivalente des IA entre eux IA plus efficaces que le Tam Pas d’amélioration de la survie par rapport au Tam Hormonothérapie en phase néoadjuvante Traitement néoadjuvant Le Letrozole ou l’Anastrozole Durée 4 à 6 mois Essai IMPACT;PO24 CS localement avancé et/ou contre indic à la chimio Augmentation du taux de réponse Augmentation du tx de conservation mammaire Traitement chirurgical ou hormonothérapie première Revue cochrane : 5 essais randomisés dont 1423 FA Hormonothérapie exclusive sans Chir: échappement constant Augmentation du TR ou PD (x 4 )pour le Tam seul Pas de différence en survie globale Hormonothérapie Néo-adjuvante: Modifie le Tt chirurgical Réduction de 30% à 50% de la tumeur après 6 mois de Tt: Tamoxifene (Salmon, Eur J Surg Oncol 2003); Anastrozole (Cataliotti, Cancer 2006) ; Letrozole (Eiermann, Ann Oncol 2001) Hormonotérapie en phase adjuvante Traitement adjuvant du cancer du sein Efficacité du Tamoxifène sur les tumeurs RE+: – Méta analyse réduction de la mortalité d’environ 30% à 15 ans – Diminution du risque de récidive, de rechute locale et de cancer contro lateral – Sans augmentation de la mortalité d’autres causes – Bénéfice quelque soit l’âge – Bénéfice chez N+ et chez les N Méta analyse d’Oxford Effet positif du tamoxifène indépendant de l’âge Tamoxifène 5 ans Réduction du risque de récidive de 40% Réduction du risque de décès de 34% Le bénéfice en survie se poursuit à l’arrêt du traitement à 5 et 10 ans et au-delà Meta analyse Tam versus contrôle AI adjuvant: stratégies thérapeutiques 2 à3 ans ATAC 5ans 7 ans Tamoxifène 20 mg/j Anastrozole 1 mg/j Tamoxifène 20 mg+Anastrozole1mg BIG-FEMTA Tamoxifène 20 mg/j Létrozole 2,5 mg/j TEAM Tamoxifène 20mg Létrozole 2,5 mg Létrozole 1 mg/J Tamoxifène20mg Tamoxifène 20 mg/j Exémestane 25 mg/j MA 17 Tamoxifène 20 mg/j placebo Tamoxifène 20 mg/j Létrozole2,5mg ARNO ITA Tamoxifène 20 mg/j IES Tamoxifène 20mg/ Tamoxifène 20 mg Tamoxifène 20 mg Anastrozole 1mg/j Exemestane 2,5 mg Hormonotherapie adjuvante chez la femme ménopausée dans tous les shémas d’études l’inhibiteur de l’aromatase réduit le risque de récidive par rapport au tamoxifène Soit d’emblée En substitution au TAM après 2 ans En prolongation de traitement après 5 ans de TAM Bénéfice des IA quelque soit l’âge ? HR (CI 95%) N ATAC 65 65 5137 4229 BIG 1-98 65 65 5143 2867 ITA 65 65 nr nr 60 60 1265 1959 ABCSG / ARNO No analysis according age in IES and ABCSG-6 0,20 nr nr nr nr 0,82 (0,67-0,99) 0,79 (0,64-0,97) nr nr 0,50 0,60 AI superior 0,80 1,00 1,25 1,50 2,00 TAM superior Pas d’interaction efficacité IA et âge…mais un âge médian souvent bas 0,04 0,02 nr nr 0,63 (0,40-1,00) 0,58 (0,39-0,87) 0,30 p 76 0,05 0,08 Efficacité des Inhibiteurs de l’aromatase en adjuvant • 5ans d’IA diminuent le risque de rechute de 23 % comparativement à 5ans de TAM • mais la survie globale n’est pas significativement augmentée • 2 ans de TAM puis 3 ans d’AI diminue de 40% le risque de rechute par rapport à 5ans de TAM • Même efficacité chez la femme âgée 5 ans d’IA versus 5ans de TAM: meta analyse Dowsett M et al. JCO 2010;28:509-518 Life-table curves of (A) recurrence; (B) breast cancer mortality; (C) death without recurrence; Traitement adjuvant : recommandations SIOG • Il n’y a pas de relation entre l’âge et l’efficacité de l’hormonothérapie • Les AA sont plus efficaces: mais il faut considérer les effets secondaires respectifs en fonction des co morbidités • TAM ou AA en première intention • Après 2-3ans de TAM, switch éventuel pour AA • L’absence d’hormonothérapie est une option pour les petites tumeurs pT1a1b ou si co morbidités importantes Hormonotherapie et HER2 10 à 15 % des cancers du sein surexpriment HER2 50% des tumeurs HER2+ expriment des RH En phase métastatique , ce groupe répond mal à l’hormonothérapie en comparaison des HER2- selon une meta analyse de 12 études et 2379 patientes( RR=1,42; p< 0,00001) quelle que soit l’hormono utilisée Aucun type d’hormonothérapie n’a montré sa supériorité à un autre en cas de surexpression de HER2 en situation adjuvante ou neoadjuvante TAMOXIFENE Effets secondaires Axe hypothalamo-hypophysaire et ovaire F. non ménopausée Concentrations élevées d’oestradiol plasmatiques Faible augmentation de FSH paradoxale Action directe du Tam sur les ovaires Possibles kystes ovariens F. ménopausée Concentrations plasmatiques faibles d’oestrogènes Diminution de FSH et LH Effets secondaires du tamoxifène Effets bénéfiques Préserve le capital osseux Effets délétères Bouffées de chaleurs Troubles gynécologiques Diminue le taux de cholesterol Diminue le LDL-cholesterol Diminue le risque de décès par infarctus Saignements vaginaux Pertes vaginales Accroit le risque de cancer de l’endomètre risque thrombo-embolique majoré Augmentation du risque d’AVC TAMOXIFENE Effets secondaires Appareil génital féminin Effet agoniste sur glandes, polypes, myomètre augmentation du risque de polypes endomètriaux Augmentation du volume des fibromes utérins Réactivation d’une endométriose Leucorrhées par hyperplasie de la muqueuse vaginale Prurit vulvaire Sècheresse vaginale TAMOXIFENE Effets secondaires Appareil génital féminin Endomètre Augmentation de l’incidence des cancers(tumeurs mixtes mullériennes) Atrophie glandulo-kystique Dérèglement du cycle menstruel (règles irrégulières ou aménorrhée) TAMOXIFENE Effets secondaires Foie, effet agoniste Diminution des facteurs anticoagulants antithrombine III, proteine C et proteine S Diminution du profil inhibiteur du facteur tissulaire Augmentation du risque trhomboembolique veineux et artériel Hypertriglycéridémie retardée faible, baisse du chol total et du LDL-chol TAMOXIFENE Effets secondaires OS effet agoniste partiel Augmentation de la densité osseuse c/o femme non ménopausée Baisse significative de la densité osseuse chez la femme non ménopausée en raison d’un effet agoniste inférieur à celui des œstrogènes endogènes TAMOXIFENE Effets secondaires Ophtalmologique Cataracte, rétinopathie, neuropathie et kératopathie optique Autres Bouffées de chaleurs, sueurs, asthénie, myalgies, arthralgies céphalées, dépression tr de la concentration et/ ou mémorisation Nausées, vomissements, diarrhées, constipation Œdème, prise de poids, Réaction allergique, éruption cutanée Cytolyse hépatique ,pancréatites Pneumopathie interstitielle TAMOXIFENE Interactions médicamenteuses Antidepresseurs: Fluoxétine (prozac), paroxétine (detoxat), inhibiteurs du CYP2D6 Risque de moindre efficacité par diminution des métabolites actifs Préférer venlafaxine (effexor), citalopram (seropram), escitalopram (seroplex) Chimiothérapie Baisse de l’effet cytotoxique,augmentation du risque thromboembolique Effets spécifiques des antiaromatases Troubles osteoarticulaires Arthromyalgies Cardiovasculaires cognition Symptômes gyneco et saignements vaginaux Effets thromboemboliques Cancer de l’endomètre Situations cliniques particulières sous tamoxifène 1. Augmentation de l’épaisseur de l’endomètre sans symptomatologie utérine: poursuite du tam 2. Epaisseur de l’endomètre supérieure à 11 ou12mm: changement pour une AA 3. Metrorragies: hystéroscopie et biopsie si anomalies et relais du Tam par AA Situations cliniques particulières sous tamoxifène Un relais par antiaromatase doit être proposé en cas de Survenue d’accident thromboembolique artério-veineux Un relais par AA peut être proposé en cas de: Prise de poids Alopécie Cataracte Bouffées de chaleur invalidantes Situation clinique particulière sous anti aromatase Survenue de douleurs osseuses diffuses et articulaires Proposer un changement d’hormonothérapie par tamoxifène ou une autre antiaromatase
