hormonotherapie cancer du sein femme agee C Alleaume

Hormonothérapie et cancer
du sein de la femme âgée
Corinne Alleaume
Novembre 2014. UCOG
Évolution de l’
l’incidence estimé
estimée du cancer du sein de 1980 à 2005
en France (d’
(d’aprè
après Francim, InVS, Hospices civils de Lyon)
Incidence et mortalité spécifique par cancer du sein selon l’âge
Selon : estimation de la mortalité par cancer en France entre 1980 et 2005. Francim,
Inserm, Invs, Inca, hôpitaux de lyon
Historique de
l’hormonotherapie
• 1896 Beatson: ovariectomies chez patientes
atteintes de cancer du sein inopérables
• Utilisation des oestrogènes et des androgènes à
fortes doses
• 1963 : Tamoxifène
• Années 80: aminoglutétimide : IA de première
génération
• Années 1990-200: IA de troisième génération,
stéroidiens et non stéroidiens
• 2010: mécanismes de résistances à
l’hormonothérapie. Inhibiteurs de mTOR
Les récepteurs hormonaux
Bull. cancer
Le recepteur aux
oestrogènes est la
principale cible de
l’hormonothérapie dans
le cancer du sein
L’hormonosensibilité ou
hormonodépendance=
présence de RE +/- de RP
IHC: Exprimé en intensité +,
++,+++ et en % de cellules
marquées
Rôle des RE
Les différentes
hormonothérapies
• Suppressives:
– Femme non ménopausée: ovariectomie,
analogue de la LHRH, irradiation ovarienne
– Femme ménopausée: les Inhibiteurs de
l’aromatase
• Agonistes:
– Oestrogènes
– Androgènes
– Progestatifs
• Antagonistes:
– Tamoxifène (SERM)
– Fulvestrant (SERD)
Mode d’action du Tamoxifène
• Modulateur sélectif des récepteurs aux
œstrogènes par un mécanisme
compétitif avec les œstrogènes
• Rôle agoniste également (effets
secondaires)
Mode d’action des inhibiteurs de
l’aromatase
• L ’aromatase entraîne la conversion des
androgènes en œstradiol et en œstrone
• exprimé dans l’ovaire mais aussi dans les muscles ,
la peau, l’os la graisse
• Après la ménopause : unique source de production
des oestrogènes
Inhibition de 96% de
la secrétion
d’oestrogènes in
vivo
Hormonothérapie. Mécanisme
d’action
Caractéristiques du cancer du
sein de la femme âgée
• Une biologie souvent plus favorable:
– Plus souvent RH+:
• 85 % à 80 ans /60% à 35 ans
– Index de prolifération plus faible
– Plus faible expression de Her 2: moins de 10%
– Moindre fréquence des mutations de p53
• Mais une découverte à un stade souvent plus
tardif:
– Pas de dépistage, retard au diagnostic, sous
estimation du bénéfice des traitements
– Un stade plus important initial, taille plus importante,
plus d’envahissement ganglionnaire, plus de M+
d’emblée
Hormonothérapie
CANCER DU SEIN METASTATIQUE
Cancer du sein métastatique:
hormonothérapie
• C’est une maladie incurable…
• Les traitements peuvent surtout
apporter une meilleure qualité de vie
et une modeste augmentation de la
survie
• L’hormonothérapie est le traitement
de choix chez la patiente âgée,
présentant une tumeur RH+
Facteurs d’hormonosensibilité
en phase métastatique
• Expression des RH: RE+/RP+: 70% de réponse
• Localisation des métastases:
–
–
–
–
Os: 20-50%
Tissus mous: 30-60%
Pleuro pulm : 20-40%
Foie: 5-30%
• Intervalle libre depuis le diagnostic:
– Moins de 5 ans: 30-42%
– Sup à 5 ans : 56%
• Age des patientes:
– 60-69 ans: 37%
– Plus de 70 ans: 46 %
• Réponse antérieure à une première ligne métastatique:
– 35-60%
recommandations
• En cas de maladie métastatique RH+ il
est recommandé de commencer par
une hormonothérapie sauf si « crise
viscérale »
Efficacité du Tamoxifène en situation
métastatique tumeur RH+
• A la dose de 20mg/j
• 20 à 30% de réponse et 20 % de stabilisation : 45
à 50 % de bénéfice clinique
• Temps à progression: 7 à 8 mois. Mais parfois
réponse très prolongée (si les critères
d’hormonosensibilité sont réunis)
Efficacité des IA en situation
métastatique
• Deux familles:
– les IA non steroidiens réversibles:
anastrozole (arimidex) et letrozole (femara).
– Les IA steroidiens non réversibles:
exemestane (Aromasine)
• Ils sont équivalents en efficacité
• Ils sont tous plus efficaces que le
Tamoxifène
• Mais pas d’amélioration de la survie par
rapport au TAM
Effets secondaires de l’hormonothérapie en post
ménopause
Tamoxifè
Tamoxifène
IA
Bouffées de chaleur
+
+
Baisse de la libido
+
++
Secheresse vaginale
+
+
Pertes vaginales
+
-
osteoporose
-
+
Douleurs musculo
tendineuses
-
+
hypercholesterolemie
-
+/-
Troubles cognitifs
+
+
thrombose
+
-
Cancer de l’uterus
+
-
Troubles du sommeil
+
+
Modifications
pondérales
+
+
Effets secondaires spécifiques
du TAM: thrombose
•
Augmentation du risque de thrombose avec l’âge
Risque augmenté par la prescription de Tamoxifène
Attention si immobilisation ou autres facteurs de risque de
thrombose
Effet secondaire spécifique du TAM:
cancer de l’endomètre
• Risque d’hypertrophie et de cancer de
l’endomètre: : effet agoniste
• Augmente avec la durée de prescription
• Augmente avec l’âge (3,8% après 55 ans)
• Surveillance gynécologique annuelle
• N’interfère pas avec la survie
Tamoxifène: Interactions
médicamenteuses
• Pour être actif Le Tamoxifène doit être
métabolisé en ses métabolites actifs
endoxifène et 4-OH Tamoxifène par le
cytochrome 2D6.
• L’activité du CYP2D6 est inhibée par
les anti dépresseurs
antisérotoninergiques (paroxétine,
fluoxétine)
• Perte d’efficacité du Tamoxifène
Effets secondaires IA versus
TAM
Amir et al JNCI2011
• IA versus TAM: + événements cardiovasculaires: 4.2%
des patients sous IA versus 3.4% of patients sous
TAM P = 0.01.
• Pas de différence en terme de maladies
cerebrovasculaires: 1.4% IA 1.5%des patients sous TAM
• Moins de thrombose sous IA versus Tam (1,6% vs 2,8%)
• Augmentation des fractures: 7,5% vs 5,2%
• Moins de cancers de l’endomètre : 0,1% vs 0,5%
• Pas plus d’autres cancers
• Plus d’hypercholestérolémie
• Pas d’excès de décès sans cancer dans le bras IA
Effets secondaires des IA :
arthromyalgies
• Mécanisme non clairement élucidé
• Fréquentes : 30 à 50 % des cas
• Cause fréquente d’arrêt du traitement : 15% sous
IA
• Bilatérales, symétriques, raideur matinale
• Moins fréquentes chez les femmes les plus âgées
• Disparaissent après quelques semaines d’arrêt
• CAT: antalgiques, changer d’IA,
• ?? exercice physique, acupuncture? homéopathie?
IA : Risque d’ostéoporose
• Relation directe entre oestrogènes/perte osseuse / risque de
fracture
– Les oestrogènes diminuent la résorption osseuse
• Densitométrie osseuse
Effets secondaires des IA :
ostéoporose
• Les IA augmentent le risque
d’ostéoporose et le risque de
fractures:
– OR: 1,47; IC 95% : 1,34-1,61; p <0,001
– Ostéodensitométrie en début de
traitement puis tous les deux ans
• Le TAM a un effet protecteur (effet
agoniste partiel)
Prévention et traitement de
l’ostéoporose
• Activité physique: maintien de la masse musculaire, de
l’équilibre, prévention chutes
• Apports alimentaires en calcium: trois produits laitiers
par jour. Supplémentation uniquement si carence
• Compenser carence en vitamine D très fréquente chez le
sujet âgé
• Maintien d’un poids et d’un IMC normal: prévention de
la dénutrition. Attention aux carences alimentaires
• Les biphosphonates :
–
–
–
–
Toxicité rénale
Risque d’ostéonecrose de la mâchoire: bilan stomato+++
Pb d’observance
Utilisation des voies injectables
Stratégie du traitement hormonal en
situation métastatique chez la femme âgée
ménopausée. Si RH+
• Tenir compte des co morbidités dans le
choix de l’hormonothérapie
• Hormonotherapie par IA en première
intention : 40 % de réponse pendant une
durée médiane de 2 ans
• Puis hormonothérapie de seconde ligne
par Tamoxifène ou fulvestrant : 20%
pendant 1an
• Ou autre classe d’IA : pas de toxicité
croisée
Quel est le rôle de l’EGS dans ce choix?
• Les co morbidités: Leur nombre et leur
gravité ont une influence directe sur
l’espérance de vie, le risque de
toxicité et de perte d’autonomie
• Score d’évaluation des co morbidités:
score de Charlson (19 pathologies) ou
échelle CIRS-G(14 systèmes
d’organes)
Hormonothérapie cancer du sein RH+
NEO ADJUVANT
Cancer du sein RH+ localisé,
non métastatique
• La chirurgie reste le standard de prise en
charge d’un cancer du sein localisé
– Amélioration du contrôle local et de la survie
spécifique /HT seule
• Hormonothérapie première: faciliter la
chirurgie si T avancée ou pour permettre
d’améliorer les conditions de la chirurgie
• Efficacité sur tumeurs RH+ : entre 80 et
90%. Durée d’efficacité : 2ans
• Les IA sont plus efficaces que le TAM
PATIENTE AGEE. Tumeur RH+.
Hormonothérapie seule?
• SIOG: Pour les patientes ayant une
espérance de vie de moins de 2 ans :
l’hormonothérapie seule est une
option ainsi que pour les patients
refusant la chirurgie. Le TAM ou les
AA peuvent être utilisés.
• Collaboration gériatre pour estimer
l’espérance de vie et éventuellement
atténuer l’impact des co morbidités
Hormonothérapie cancer du sein RH+
ADJUVANT
Hormonothérapie en adjuvant
• Après la chirurgie
• Selon les facteurs de risques de
rechute
• Objectifs: diminuer le risque de
récidive et diminuer le risque de
mortalité par rechute de cancer du
sein
• Sans augmenter la mortalité par une
autre cause…
Déterminer le pronostic du cancer du sein et
le risque de mortalité spécifique par cancer
du sein
• Utilisation de facteurs pronostiques :Taille
–
–
–
–
N
Grade
RH
Her2
• Adjuvant online : mauvais outil pour les
patientes agées. Ne doit pas être utilisé
• Pas d’outil spécifique pour femme âgée
• En cours de validation, le grade génomique
par essai clinique spécifique femme âgée en
France: etude ASTER
Traitement adjuvant du cancer
du sein
• Efficacité du Tamoxifène sur les
tumeurs RE+:
– Méta analyse réduction de la mortalité
d’environ 30% à 15 ans
– Diminution du risque de récidive, de
rechute locale et de cancer contro lateral
– Sans augmentation de la mortalité
d’autres causes
– Bénéfice quelque soit l’âge
– Bénéfice chez N+ et chez les N-
Meta analyse : efficacité de 5 ans de TAM versus contrôle
Lancet 2011, Davies
Efficacité des Inhibiteurs de
l’aromatase en adjuvant
• 5ans d’IA diminuent le risque de
rechute de 23 % comparativement à
5ans de TAM
• mais la survie globale n’est pas
significativement augmentée
• 2 ans de TAM puis 3 ans d’AI diminue
de 40% le risque de rechute par
rapport à 5ans de TAM
• Même efficacité chez la femme âgée
5 ans d’IA versus 5ans de TAM: meta analyse
Dowsett M et al. JCO 2010;28:509-518
Life-table curves of (A) recurrence; (B) breast cancer mortality; (C) death without recurrence;
and (D) any death
©2010 by American Society of Clinical Oncology
Traitement adjuvant : recommandations
SIOG
• Il n’y a pas de relation entre l’âge et
l’efficacité de l’hormonothérapie
• Les AA sont plus efficaces: mais il faut
considérer les effets secondaires respectifs
en fonction des co morbidités
• TAM ou AA en première intention
• Après 2-3ans de TAM, switch éventuel pour
AA
• L’absence d’hormonothérapie est une
option pour les petites tumeurs pT1a1b ou
si co morbidités importantes
Lancet oncol avril 2012. Biganzoli
Apport de l’évaluation gériatrique dans la
prise en charge du cancer du sein de la
femme âgée
• En débrouillage le G8 est validé
• L’EGS:
– Déterminer l’espérance de vie
– Limiter l’impact des comorbidité
– Faire évoluer vers une opérabilité
– Co médications
Merci!
UCOG Bretagne