Chimiothérapie des tumeurs germinales de stade I : pour qui
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Chimiothérapie des tumeurs germinales de stade I : pour qui ? Comment ? S. CULINE Tumeurs germinales non séminomateuses. Pour qui ? L’objectif d’une chimiothérapie chez un patient présentant une tumeur germinale non séminomateuse (TGNS) de stade I est la destruction des micrométastases potentiellement présentes au diagnostic, afin de limiter les risques de récidive ultérieure. D’après l’expérience acquise des curages ganglionnaires rétropéritonéaux de stadification ou des cohortes de surveillance après orchidectomie, 25 à 30 % des patients présentant un tableau clinique de TGNS de stade I sont porteurs de micrométastases (1). Dans la mesure où il n’existe aucun moyen actuel de détection de la maladie micrométastastatique, l’objectif médical doit être l’évaluation optimale du risque micrométastatique, afin de limiter l’indication de la chimiothérapie aux patients à haut risque et de ne pas surtraiter les patients à faible risque. La présence d’emboles tumoraux intravasculaires (veineux et / ou lymphatiques) et de carcinome embryonnaire dans la tumeur primitive ont été les deux principaux paramètres histologiques indépendants les plus fréquemment associés à un risque micrométastatique élevé dans les analyses multifactorielles publiées (2). Toutes les études rapportées à ce jour dans la littérature ont donc analysé l’apport de la chimiothérapie chez des patients chez qui au moins l’un de ces deux paramètres étaient présents sur les pièces d’orchidectomie (tableau I). L’hétérogénéité de la sélection des patients doit cependant être soulignée, dans la mesure où le risque micrométastatique lié à la présence d’emboles vasculaires ou de carcinome embryonnaire n’est pas identique à celui lié à la présence des deux facteurs associés. De plus, l’importance du contingent de carcinome embryonnaire n’a pas souvent été précisée. Ainsi, dans l’expérience de Moul et al., le risque de dissémination métastatique microscopique ganglionnaire rétropéritonéale a été estimé entre 10 et 20 % pour un contingent de carcinome embryonnaire non prédominant (représentant moins de 50 % de la tumeur primitive) sans embole vasculaire associée, à 30 % en cas d’emboles vasculaires sans carcinome embryonnaire associé, à 60 % en cas de carcinome embryonnaire exclusif sans embole vasculaire, et supérieur à 70 % en cas de carcinome embryonnaire prédominant associé à des emboles vasculaires (12). Les études de chimiothérapie adjuvante rapportées dans la littérature ont donc 104 Cancer du testicule Tableau I – Expériences de chimiothérapie dans les tumeurs germinales non séminomateuses de stade I. Auteur Nombre de patients Facteurs de risque Chimiothérapie Médiane de suivi (mois) Rechute 3 PVB 36 0 Madej (3) 30 EV ou pT>1 Oliver (4) 22 EV et/ou CE et/ou absence de tumeur vitelline 2 BE360P 43 1 RA Cullen (5) 114 EV et CE et/ou absence de tumeur vitelline 2 BE360P 48 1 RA Pont (6) 29 EV 2 BE500P 79 1 RA + 1 TM Chevreau (7) 38 EV ou CE 2 PVB/ 2 BE360P 36 0 Klepp (8) 32 EV et AFP sérique normal 3 BE360P 40 1 TM Dearnaley (9) 115 EV et CE et/ou absence de tumeur vitelline 2 BOP 14 2 RA Ondrus (10) 18 EV et CE 2 BE360P 36 0 Böhlen (11) 58 EV et/ou CE 2 PVB/2 BE360P et/ou pT>1 93 1 TM Total 456 5 RA (1 %) + 3 TM EV: emboles vasculaires ; CE: carcinome embryonnaire ; B: bléomycine ; E: étoposide ; P: cisplatine ; V: vinblastine ; O: vincristine ; RA: rechute active ; TM: tératome mature. inclus des patients dont les risques de maladie micrométastatique étaient clairement inégaux. Comment ? La majorité des auteurs a limité le nombre de cycles de chimiothérapie à deux, en utilisant principalement le cisplatine, la bléomycine et la vinblastine ou l’étoposide (protocoles PVB et BEP). Il semble possible de limiter la dose totale d’étoposide à 360 mg/m2 par cycle sans diminuer l’efficacité. Chimiothérapie des tumeurs germinales de stade I : pour qui ? Comment ? 105 Les résultats, rapportés dans le tableau I, témoignent d’une importante efficacité puisque le taux de rechutes actives est de 1 %. Les données de toxicité à long terme de deux cycles de BEP ne sont pas connues. Les rares études rapportées à ce jour n’ont pas soulevé de problèmes significatifs, notamment en ce qui concerne la fertilité et les risques de leucémie secondaire (13). Commentaires L’analyse de la littérature sur les données de la chimiothérapie adjuvante dans les TGNS de stade I est pauvre et contraste avec les (trop) fréquentes indications retenues dans la pratique quotidienne en France. Le seul protocole recommandable est deux cycles de BEP en l’absence de données concernant d’autres alternatives potentielles (un seul cycle de BEP ou deux cycles d’étoposide et cisplatine par exemple). Les indications doivent être réservées aux seuls sujets à haut risque, c’est-à-dire pour lesquels l’expertise anatomopathologique de la pièce d’orchidectomie a mis en évidence une composante majoritaire de carcinome embryonnaire et des emboles vasculaires. L’apport de l’analyse des marqueurs de prolifération (comme le MIB-1) reste à valider (2). Tumeurs germinales séminomateuses pures Position du problème Pour les tumeurs séminomateuses pures (TSP), le risque de dissémination métastatique microscopique est de l’ordre de 15 à 20 %. Les deux principaux paramètres histologiques significativement associés à la dissémination métastatique ont été la taille de la tumeur primitive et l’invasion du rete testis dans une population de 638 patients surveillés après l’orchidectomie première. Selon la présence de zéro, une ou deux de ces variables, les taux d’évolutivité métastatique ont été de 12 %, 16 % et 31 % (14). Historiquement, les attitudes proposées chez les patients ont été la radiothérapie prophylactique (20 à 25 Grays) des aires ganglionnaires iliaques homolatérales et lombo-aortiques et la surveillance, sans tenir compte des facteurs pronostiques histologiques. Les résultats à long terme de la radiothérapie attestent d’une remarquable efficacité, avec des taux de récidive, essentiellement sus-diaphramatiques ou osseuses, de l’ordre de 5 %. La surveillance a pour avantage de ne proposer un traitement (médical ou radiothérapique) que chez les patients qui le nécessitent lors de l’évolutivité métastatique. Les résultats à long terme sont identiques à ceux de la radiothérapie prophylactique avec des survies de 95 % à 100 % (15). 106 Cancer du testicule La chimiothérapie Quels sont dans ce contexte les arguments pour développer la chimiothérapie ? La radiothérapie est associée à un risque faible, mais significatif, d’ulcères gastroduodénaux et de tumeurs secondaires. La surveillance présente pour principaux inconvénients de devoir être prolongée sur plusieurs années (au moins cinq ans) et d’induire un surcoût (16). Le protocole optimal de chimiothérapie n’est pas déterminé, mais les expériences rapportées ont utilisé le carboplatine seul (17, 18, 19). Dans une population autrichienne de 107 patients traités par deux cycles de carboplatine (400 mg/m2) sans tenir compte des facteurs pronostiques histologiques, aucune rechute ni toxicité à long terme n’a été détectée (18). Le groupe espagnol a évalué une stratégie basée sur les facteurs pronostiques histologiques : 143 patients jugés à faible risque (stade pT1) ont été surveillés alors que 60 patients jugés à haut risque (stade pT2 au moins) ont reçu une chimiothérapie adjuvante sous forme de deux cycles de carboplatine (400 mg/m2). Les rechutes tumorales ont respectivement concerné 23 (16 %) et 2 (3 %) patients et ont toutes été traitées avec succès par une chimiothérapie à base de cisplatine (19). Il semble donc qu’une chimiothérapie adjuvante par carboplatine soit efficace dans la réduction du risque métastatique. Le Medical Research Council a récemment mené une étude de phase III comparant l’efficacité et la toxicité d’une radiothérapie et d’une chimiothérapie par carboplatine. Les résultats permettront de mieux évaluer la place de la chimiothérapie comme troisième option dans la prise en charge des TSP de stade I. Références 1. Droz JP, van Oosterom AT (1993) Treatment options in clinical stage I non-seminomatous germ cell tumours of the testis: a wager on the future ? A review. Eur J Cancer 29A: 1038-44 2. Vergouwe Y, Steyerberg EW, Eijkemans MJC et al. (2003) Predictors of occult metastasis in clinical stage I nonseminoma: a systematic review. J Clin Oncol 21: 4092-9 3. 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