article commente dossier - sarcoïdose

Octobre 2008 ; N°18
ARTICLE COMMENTE
Scagliotti GV. et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin
plus pemetrexed in chemotherapy-naïve patients with advanced-stage non small-cell lung
cancer. J Clin Oncol 2008;21:3543-3553.
Article discuté en Web’RCP - 16 septembre 2008
Vernejoux JM, Bakhatar A, Boubia S, Fadi K, Jouhadi H, Taytard A, Touboul JL.
Cet article a pour objectif de comparer la survie globale des patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules (CNPC) avancé par une association cisplatine – pemetrexed (CDDP-P) ou par une association cisplatine – gemcitabine (CDDP-G) en première ligne.
DOSSIER - SARCOÏDOSE
Prévot G, Didier A, Taytard A.
Editeur / GERI-Communication
4 voie romaine - Bât. G - 33610 Canéjan
[email protected]
http://www.geri-communication.com
ARTICLE COMMENTE
Vernejoux JM1, Bakhatar A2, Boubia S3, Fadi K4, Jouhadi H5, Taytard A6, Touboul JL7.
1. Pneumologie, CHU Bordeaux - 2. Pneumologie, CHU Casablanca - 3. Chirurgie Thoracique, CHU Casablanca - 4. Pneumologie,
CHU Casablanca - 5. Oncologie / Radiothérapie, CHU Casablanca - 6. Pneumologie, CHU Bordeaux - 7. Pneumologie, CH Chalonsur-Saône.
Scagliotti GV. et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naïve patients with advanced-stage non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;21:3543-3553.
Objectif de l’article
Comparer la survie globale des patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules (CNPC) avancé par une
association cisplatine – pemetrexed (CDDP-P) ou par une association cisplatine – gemcitabine (CDDP-G) en première
ligne.
Notes De La Rédaction
Méthode
Pas de standardisation de la méthode radiologique d’évaluation  mesure de la progression ?
Pas de panel de relecture anatomo-pathologique.
Analyse statistique : taille de la population non précisée pour démontrer l’hypothèse.
Résultats
 Proportion élevée de :
- patients avec PS 1  pas de précision sur le nombre de sites métastatiques.
- prélèvements exclusivement cytologiques et CNPC non typés  difficulté de typage ADK vs EPI.
- cycles de chimiothérapie administrés dans cette population.
 Amélioration de la survie médiane EPI avec CDDP-G non significative (intervalle de confiance incluant le 1) contrairement
aux données rapportées dans le résumé de l’article.
 Hétérogénéité probable de l’évaluation radiologique compte tenu de la grande variété des centres investigateurs
(géographie).
 Différences significatives de la toxicité au détriment du bras CDDP-G inhabituelle par rapport à une autre étude de phase
III publiée par le même auteur (Scagliotti GV et al. Phase III randomized trial comparing three platinum-based doublets in
advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002;20:4285-91) mais superposable à l’étude phase III d’Alberola V.
et al. (Cisplatin plus gemcitabine versus cisplatin-based triplet versus non platinum sequential doublets in advanced nonsmall-cell lung cancer: a Spanish Lung Cancer Group phase III randomized trial. J Clin Oncol 2003;21:3207-13).
Au total
Association CDDP-P : Alternative thérapeutique possible pour les patients ayant un ADK, en particulier s’ils sont susceptibles
de bénéficier d’une radiothérapie (évaluation en cours) contre-indiquée en cas d’utilisation de gemcitabine.
http://www.respir.com/doc/abonne/bibliographie/default.asp?Abstract=Scagliotti2008_1
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173
DOSSIER : Sarcoïdose
Prévot G1, Didier A2, Taytard A3.
1. Pneumologie, CHU Toulouse - 2. Pneumologie, CHU Toulouse - 3. Pneumologie, CHU Bordeaux.
- Les références en bleu - soulignées sont consultables depuis ce Dossier (lien hypertexte) et/ou sur http://www.respir.com.
- Le Dossier Sarcoïdose incluant l’ensemble de ses liens hypertextes est également disponible en version HTML :
http://www.respir.com/doc/public/pathologie/sarcoidose.asp
Définition
Encore appelée : Maladie de Besnier-Boeck-Schauman
(BBS).
Sarcoïdose = granulomatose multisystémique d’étiologie
inconnue.
Touche habituellement l’adulte jeune.
 Un second pic existe chez les femmes entre 45 et 65 ans
 Se présente le plus couramment comme :
 une hypertrophie bilatérale des ganglions hilaires
pulmonaires,
 une atteinte interstitielle pulmonaire,
 des lésions cutanées ou oculaires.
 Mais tous les autres aspects de la maladie peuvent être à
l’origine de sa découverte ; les approches diagnostiques sont
donc, le plus souvent, fonction du signe d’appel.
Histologie
Il s’agit de GRANULOME EPITHELIO-GIGANTOCELLULAIRE sans NÉCROSE CASÉEUSE composé de :
 cellules épithélioïdes : cellules dérivées de phagocytes
mononucléés formant un follicule central  enzyme de
conversion de l’angiotensine,  lymphocytes T : en couronne autour du follicule, de type
CD4+ essentiellement ; au contact des cellules présentatrices
d’antigènes, ils initient la formation du granulome et
l’entretiennent. Ces cellules se différencient en cellules Th1
et sécrètent surtout de l’IL-2, de l’interféron γ, augmentent
la production de TNF α par les macrophages et amplifient la
réponse immuitaire cellulaire locale,
 macrophages
 sécrétion de 1-α-hydroxylase  augmentation de la
synthèse de calcitriol à partir de la vitamine D3,
 hypercalcémie, hypercalciurie, hypersensibilité à la
contre-indication : alimentation riche en
vitamine D 
calcium, exposition au soleil, vitaminothérapie D,
 sécrétion TNF-α (qui semble jouer un rôle important dans
les sarcoïdoses résistant à la corticothérapie),
 quelques lymphocytes B
Ces granulomes de type immun reflètent une réponse
immunitaire à des stimulations environnementales
ubiquitaires, et sont évolutifs dans le temps.
Ils sont considérés comme une «position de repli
immunologique» ou une «voie alternative» chez des personnes
constitutionnellement incapables de répondre à un agent par
des moyens plus efficaces. C’est une réponse à un déficit du
traitement de l’antigène.
Ref :
 Morris DG, Jasmer RM, HuangL, Gotway MB, NishimuraS,
King TE. Sarcoidosis following HIV infection. Evidence for
CD4+ lymphocyte dependence. Chest 2003;124:929-35.
 Reich JM. What is sarcoidosis? Chest 2003;124:367-71.
 Ziegenhagen MW, Rothe ME, Zissel G, Muller-Quernheim
J. Exaggerated TNFalpha release of alveolar macrophages in
corticosteroid resistant sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse
Lung Dis 2002;19:185-90.
Epidémiologie
1. Difficile à faire car :
 latence de la maladie,
 diversité des modes de présentation,
 pas de critère diagnostique simple et sûr.
174
2. Cause
Inconnue ; hypothèses :
4. Sexe
Légère prépondérance féminine.
prédisposition génétique :

le risque pour un sujet de développer une sarcoïdose est 6
fois plus important s’il a un parent du 1er degré atteint,
 HLA : certains antigènes HLA de classe II sont associés au
risque de développer une sarcoïdose (DRB1) et aux formes
aiguës et de bons pronostics (DQB1*0201 et DRB1*0301),  BTNL2 : molécule de surface intervenant dans la costimulation cellules présentatrices d’antigènes - lymphocytes.
Une association forte entre le gène de cette molécule et la
sarcoïdose est décrite,
5. Race
 3-4 fois plus fréquente chez les noirs que chez
les blancs (quel que soit le lieu d’habitation).
 Chez les noirs formes extra-thoraciques plus fréquentes,
évolution plus sévère.
 Syndrome de Löfgren surtout chez les blancs ; en Europe,
incidence décroissante du nord au sud.
expositions à des facteurs environnementaux spécifiques :

environnement : agricole, pesticides. L’incidence de la
sarcoïdose aurait par ailleurs augmenté chez les pompiers qui
sont intervenus dans la catastrophe du World Trade Center,  facteurs transmissibles : il existe des cas de sarcoïdoses chez
des transplantés dont les donneurs avaient un antécédent de
sarcoïdose. Les mycobactéries ont longtemps été incriminées
sans preuve de leur implication. Les propionibactéries
(Propionibacterium acnes, P granulosum) pourraient être
impliquées.
Réf :
 Rossman et al. HLA-DRB1*1101: a significant risk factor for
sarcoidosis in blacks and whites. Am J Hum Genet 2003;73:72035.
 Sato et al. HLA-DQB1*0201: a marker for good prognosis in
British and Dutch patients with sarcoidosis. Am J Respir Cell Mol
Biol 2002;27:406-12.
 Valentonyte et al. Sarcoidosis is associated with a truncating
splice site mutation in BTNL2. Nat Genet 2005;37:357-64.
 Newman et al. ACCESS Research Group. A case control
etiologic study of sarcoidosis: environmental and occupational
risk factors. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1324-30.
 Izbicki et al. World Trade Center «sarcoid-like» granulomatous
pulmonary disease in New York City Fire Department rescue
workers. Chest 2007;1311414-23.
3. Fréquence
 En Europe, plus fréquent au nord qu’au sud.
 France 6-7/100000/an.
 70 % de diagnostics entre 20 et 40 ans ; 2ème pic chez la
femme à la ménopause ; rare chez l’enfant.
 Incidence a priori stable dans le temps.
 Taux de mortalité par rapport à la population contrôle : HR :
2,09 (IC 95 % : 1,59-2,74).
6. Transmission
 Formes familiales.  Formes transmissibles (entourage du cas index ;
transplantation à partir de donneurs atteints de sarcoïdose).
Réf :
 Baughman RP, Lower EE, du Bois RM. Sarcoidosis. Lancet
2003;361:1111-8.
 De Vries J, Van Heck GL, Drent M. Gender differences
in sarcoidosis: symptoms, quality of life, and medical
consumption. Women Health 1999;30:99-114.
 Gribbin G, Hubbard RB, Le jeune I, Smith CJP, West J, Tata
LJ. Incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis and
sarcoidosis in the UK. Thorax 2006;61:980-5.
 Rybicki BA, Iannuzzi MC, Frederick MM, Thompson BW,
Rossman MD and the ACCESS Research Group. Familial
aggregation of sarcoidosis: a case-control etiologic study
of sarcoidosis (ACCESS). Am J Respir Crit Care Med
2001;164:2085-91.
La sarcoïdose thoracique
1. Forme la plus fréquente
Plus de 90 % des cas.
2. Tableau clinique
 Souvent asymptomatique, de découverte radiologique.
 Sinon,
 signes généraux : fatigue, sueurs nocturnes,
amaigrissement,
 toux,
 dyspnée (signe tardif),
 râles crépitants bilatéraux (atteinte interstitielle),
 sibilants quelquefois (atteinte bronchique).
 Parfois syndrome de LÖFGREN
Dans ce cas, la preuve histologique n’est pas nécessaire
si on observe une amélioration spontanée et rapide des
symptômes.
175
La dépression est souvent présente et peut gêner la prise en
charge.
Réf :
 Chang B, Steimel J, Moller DR, Baughman RP, Judson MA,
Yeager H Jr, Teirstein AS, Rossman MD, Rand CS. Depression in
sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:329-34.
3. Imagerie
 Méthodes
 Radiographie Thoracique, mode de découverte habituel,
 TDM :
Indications :
- aspect clinique ou radiographique atypique,
- existence de complications (DDB, aspergillome, fibrose
pulmonaire, emphysème, suspicion d’une infection ou d’un
cancer surajouté),
- suspicion clinique de la maladie avec radiographie
thoracique normale.
 Résultats
Classification en quatre types en fonction de l’atteinte
radiologique médiastinale et/ou parenchymateuse à la RT :
Type 0 : Sarcoïdose avec radiographie thoracique normale,
Type I : Adénomégalies hilaires bilatérales symétriques,
Type II : Adénomégalies hilaires bilatérales symétriques +
opacités nodulaires parenchymateuses,
Type III : Opacités nodulaires parenchymateuses,
Type IV : Fibrose parenchymateuse (quels que soient les
autres signes associés).
Ces «stades» ne sont que des types radiologiques.
Certains caractères sont assez spécifiques de l’atteinte
sarcoïdosique :
 dans les types II et III : micronodules à la périphérie des
lobules, le long des trajets broncho-vasculaires (diffusion
lymphatique), et sous-pleuraux,
 dans le type IV : fibrose prédominant aux sommets.
On note aussi des :
4. Formes bronchiques
Dyspnée disproportionnée par rapport à l’atteinte radiologique ;
toux ; sibilants ; quelquefois hémoptysies.
Trouble ventilatoire du lobe moyen, fréquent.
Diagnostic différentiel : asthme ; tuberculose bronchique.
Endoscopie bronchique.
Urgences thérapeutiques car risque d’évolution vers un trouble
ventilatoire obstructif (TVO) sévère et irréversible.
5. Formes avec HTAP (hors sarcoïdose de type IV)
L’incidence de l’HTAP au cours de la sarcoïdose varie selon
les études et les critères diagnostiques (5 à 7 %).
Parmi les sarcoïdoses avec HTAP, les deux tiers des patients
avaient une sarcoïdose de type IV ; l’HTAP se développe
alors sur l’hypoxémie et sur la destruction du lit vasculaire
mais d’autres causes telles qu’une compression vasculaire
péri-hilaire ou une maladie veino-occlusive peuvent être
impliquées.
Au cours des sarcoïdoses de type 0, I, II ou III, l’HTAP
est plus rare et semble secondaire à une atteinte vasculaire
granulomateuse spécifique, intéressant souvent le versant
veinulaire ; cette atteinte peut être corticosensible.
L’HTAP
doit être suspectée en cas : de dyspnée
disproportionnée par rapport à l’atteinte radiologique,
d’hypoxémie inexpliquée, de diminution importante de la
TLCO.
Ref :
 Nunes et al. Pulmonary hypertension associated with
sarcoidosis: mechanisms, haemodynamics and prognosis.
Thorax 2006;61:68-74.
6. Formes cardiaques
 Correspondent à une infiltration granulomateuse des trois
tuniques (myocarde ++).
 Existerait chez 5 % à 10 % des malades.
Elle doit toujours être suspectée et diagnostiquée précocement
car il y a un risque de mort et le traitement est très efficace.
Souvent asymptomatique.
 Se traduit par : extra-systoles ventriculaires, tachyarythmie,
blocs auriculo-ventriculaires du 1er et 2ème degré, BAV
complet, cardiomyopathie progressive, mort soudaine.
 Bilan
 ECG, ECG d’effort : anomalies du rythme, de la conduction
et de la repolarisation,
 échocardiographie : atteinte de la fonction ventriculaire,
 scintigraphie myocardique au thallium 201 : utile,
modifications hétérogènes de la perfusion,
 Holter ECG : recherche de troubles du rythme,
 IRM : nodule septal ; hypersignaux pouvant signer des
lésions granulomateuses ou une fibrose,
 Pet-TDM : hyperfixation du 18FDG.
176
 Traitement
 corticothérapie systémique précoce,
 traitement des anomalies cardiologiques : IEC, diurétiques,
β-bloquants, anti-arythmiques, pacemaker, défibrillateur
implantable.
Réf :
 Aubart F, Biebold B, Dhote R, Weinmann P, Valeyre D.
Sarcoïdose cardiaque. Rev Mal Respir 2004;20:8S45-8S49.
Les sarcoïdoses extra-thoraciques
Le plus souvent associées aux formes thoraciques.
1. Formes cutanées
 Environ 25 % des cas (plutôt des femmes plus âgées,
noires).
 Sarcoïdes à petits nodules (face -lupus pernio-, poitrine,
membres sup).
 Sarcoïdes à gros nodules (visage, membres).
 Autres :
 lésions diffuses en placards infiltrés,
 érythème noueux isolé (lésion aspécifique dont la biopsie
ne montrera pas le granulome) ou dans le cadre d’un syndrome
de Löfgren,
 lésions développées sur des cicatrices anciennes.
2. Formes oculaires
 Fréquence variable (10 à 80 % des cas).
 Uvéites
 existerait chez 20 % des patients,
 antérieure : fréquente, diagnostic facile (vision trouble,
photophobie, larmoiement excessif), évolution favorable,
 intermédiaire : diagnostic plus difficile, évolution
chronique,
 postérieure : atteintes rétiniennes, choroïdiennes,
vascularites rétiniennes.
3. Formes glandulaires
 Salivaires : permettent le diagnostic de la maladie par
biopsie des glandes salivaires accessoires.
 Hypothalamo-hypophysaires : IRM cérébrale.
4. Formes ostéo articulaires
 Rare.
 Ostéites des extrémités (géodes, formations kystiques).
 Arthralgies (25 à 40 % des cas).
5. Autres atteintes
 Hématopoïétiques (adénomégalies, splénomégalie).
 Neuro-sarcoïdose (< 10 % des cas) : plus souvent le VII
(nerf facial) avec paralysie unilatérale ; toute combinaison
inhabituelle de déficits doit y faire penser ; IRM cérébrale.
 Musculaires (rares) : enzymes musculaires ;
électromyogramme ; scintigraphie au Gallium ; biopsie
musculaire.
 Rénales : l’atteinte rénale est rarement spécifique
(néphropathie interstitielle ou glomérulaire granulomateuse).
Plus souvent, elle est secondaire à l’hypercalciurie.
Examens utiles : échographie rénale ; métabolisme phosphocalcique (sur production de 1,25-dihydroxy vitamine D 
augmentation de l’absorption intestinale du calcium, de la
résorption osseuse) ; protéinurie, culot urinaire, créatininémie,
biopsie rénale parfois.
 Hépatiques (50 à 80 % des biopsies hépatiques) : trouble
de la fonction hépatique rare (cholestase) ; échographie
hépatique.
Réf :
 Baughman RP, Tierstein AS, Judson MA, Rossman MD,
Yeager H and A case control etiologic study of sarcoidosis
(ACCESS) research group. Clinical characteristics of patients
in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care
Med 2001;164:1885-9.
 De Vries J, Van Heck GL, Drent M. Gender differences
in sarcoidosis: symptoms, quality of life, and medical
consumption. Women Health 1999;30:99-114.
 Atteinte conjonctivale.
 Atteinte lacrymale.
 Risque : perte de la vue.
Bilan : examen ophtalmologie ± angiographie rétinienne.
177
Pronostic
Diagnostic positif
 Très variable avec tendance à la résolution soit
spontanée, soit sous-traitement.
Cf. Tableau 1.
La démarche diagnostique a 3 objectifs :
 fournir une confirmation histologique de la maladie,
 évaluer l’extension et la sévérité de la maladie :
 Évolution chronique ou progression
10 à 30 % des cas :
 Atteintes extra-thoraciques sévères (cardiaque, SNC,
foie...) :
4 à 7 % des cas au diagnostic  Mortalité
1 à 5 %.

recherche systématique des sites à risque :
- fonctionnel (œil, système nerveux central, muscle,
rein),
- mortel (cœur),
 devant :
- faire renforcer la surveillance,
- faire indiquer une corticothérapie,
 évaluer l’évolutivité de la maladie et/ou le bénéfice
éventuel d’un traitement.
 Facteurs de mauvais pronostic
 lupus pernio,
 uvéite chronique,
 âge au diagnostic > 40 ans,
 hypercalcémie chronique,
 néphrocalcinose,
 Rarce noire,
 sarcoïdose pulmonaire aggravative,
 atteinte de la muqueuse nasale,
 lésions osseuses kystiques,
 neuro-sarcoïdose,
 atteinte myocardique,
 insuffisance respiratoire chronique.
1. Arguments d’orientation
 Clinique (cf. sarcoïdose thoracique).
 Imagerie (cf. sarcoïdose thoracique).
Les caractéristiques cliniques et radiologiques sont :
 suffisantes pour le diagnostic des stades I (98 %) et des
stades II (89 %),
 insuffisantes pour les stades III (52 %)
 Biologie
 Au total, la sarcoïdose peut être grave par :
 la gravité de l’atteinte thoracique,
 certaines localisations extra-thoraciques,
 les difficultés pour mettre en place et poursuivre le
traitement.
Réf :
 Reich JM. Mortality of intrathoracic sarcoidosis in referral
vs population-based settings: influence of stage, ethnicity, and
corticosteroid therapy. Chest 2002;121:32-9.
Hématologie :
 NFS, VS, plaquettes.
Biochimie :
 calcium : Hypercalcémie ? (10 % des sarcoïdoses) ;
hypercalciurie (40 % des sarcoïdoses) ; lithiases rénales (10 %),
enzyme de conversion de l’angiotensine : élevée dans
60 % des sarcoïdoses ; reflète l’extension des granulomes ;
intérêt dans le suivi évolutif des patients,
 bilan hépatique : TGO, TGP, Phosphatases alcalines,
 bilan rénal : Créatininémie, urée sanguine,
 bilan urinaire : Hypercalciurie ?
IDR tuberculine : négative (anergie, suppression de la réponse
à la tuberculine).
Test de Kveim : injection intradermique d’extraits de sarcoïde
humain ; papule biopsiée à 4 semaines ; ne se pratique plus.
Tableau 1
Stades
Stade I Stade II Stade III Stade IV
Rémission (%)
60 à 90 %
40 à 70 %
10 à 20 %
0%
Asymptomatique à 5 ans (%)
95 %
60 %
25 %
Nettoyage radiologique (%)
50 %
30 %
10 %
178
 Endoscopie bronchique
biopsies étagées y compris pulmonaires (en cas d’atteinte
parenchymateuse par abolition de la production d’IL-2 et
inhibition de la prolifération cellulaire T),
lavage broncho-alvéolaire,
numération formule :
- lymphocytes T +++ (le pronostic paraît meilleur lorsque
la lymphocytose alvéolaire est élevée),
- macrophages,
- polynucléaires,
 absence de cellules anormales (lors d’atteintes
parenchymateuses).
2. Diagnostic de certitude
 Repose sur l’histologie et l’exclusion d’autres diagnostiques
possibles :
 Granulome Epithélio-Giganto-Cellulaire
+ lymphocytes CD4+
± fibrose
sans nécrose caséeuse
 N’est pas obligatoire dans les formes bénignes et/ou non
évolutives.
 Nécessaire si un traitement doit être mis en place.
 Localisations fréquemment accessibles :
adénomégalies médiastinales (médiastinoscopie), peau, foie,
bronches, glandes salivaires.
2. Atteintes viscérales sévères
 Cœur : Echocardiographie, Holter si le malade se
plaint de palpitations, éventuellement PET cardiaque.
 Œil.
 Rein.
 Neurologique : IRM avec injection de gadolinium.
3. Cas particuliers
 Sujet de RACE NOIRE.
 Interféron : hépatite C.
 Vascularite.
Réf :
 Cacoub P, Sbaï A, Francès C, Génesti C, Hausfater
P, Piette JC. Systemic sarcoidosis during interferonalpha
therapy
for
chronic
hepatitis
C
virus
infection. Gastroenterol
Clin
Biol 2000;24:364-6.
 Hoffmann RM, Jung MC, Motz R, Gössl C, Emslander HP,
Zachoval R, Pape GR. Sarcoidosis associated with interferonalpha therapy for chronic hepatitis C. J Hepatol 1998;28 :105863.
 Fernandes SR, Singsen BH, Hoffman GS. Sarcoidosis and
systemic vasculitis. Semin Arthritis Rheum 2000;30:33-46.
 Niimi T et al. Bronchial responsiveness and angiotensinconverting enzyme gene polymorphism in sarcoïdosis
patients. Chest 1998;114:495-9.
 Rabin DL, Richardson MS, Stein SR, Yeager H Jr. Sarcoidosis
severity and socioeconomic status. Eur Respir J 2001;18:499506.
Diagnostic de gravité
1. Retentissement respiratoire : EFR
 Spirométrie : syndrome :
 restrictif (stades II, III, IV),
 obstructif associé parfois sévère ; HRB quelquefois.
 Echanges gazeux :
 hypoxémie d’effort, puis de repos,
 transfert du CO : précocement abaissé.
 Test de marche : recherche d’une désaturation à l’effort ;
peut dévoiler une atteinte cardiaque.
 Mécanique ventilatoire :
Compliance : abaissée (++ si fibrose) ; peu utile en pratique.
Diagnostic différentiel
1. Devant des adénomégalies médiastinales
 Lymphome (Hodgkin).
 Primo Infection Tuberculeuse (PIT).
 Cancer.
2. Devant une atteinte parenchymateuse
 Lymphangite carcinomateuse ++.
 Miliaire tuberculeuse.
 Pneumoconiose.
3. Autres atteintes interstitielles
179
Principes thérapeutiques
2. Alternatives thérapeutiques
 Les 2/3 des sarcoïdoses diagnostiquées restent
asymptomatiques et guérissent spontanément sans séquelles,
même lorsqu’ils ont des images pulmonaires > 50 % de rémissions
dans les 3 ans.
Les récidives après un an ou plus sont rares.
Moins de 5 % des patients décèdent, le plus souvent de fibrose
pulmonaire, d’atteinte cardiaque ou neurologique.
 Anti-paludéens de synthèse : Hydroxychloroquine : doses
d’attaque élevées (750 mg/j) puis entretien autour de 200-400
mg/jour.
Surtout efficaces sur les lésions cutanés et l’hypercalcémie.
Délai de réponse long  dans les formes peu sévères.
Effets secondaires : rétinopathie irréversible  surveillance
ophtalmologique.
 Le traitement est donc indiqué en fonction :
 de la gène occasionnée par la maladie,
 du risque dû à la localisation,
 de l’évolutivité,
 du retentissement.
 Immunosuppresseurs : Méthotrexate : 10-25 mg/semaine
dans les formes sévères ; alternative aux corticoïdes ou
traitement d’épargne ; efficacité évaluée à 6 mois.
Les autres immunosuppresseurs ont été moins utilisés.
 Les traitements :
 font régresser les lésions granulomateuses et leurs
conséquences (clinique, radiologique, fonctionnelle),
 réduisent ou empêchent le développement de la fibrose,
 n’agissent pas sur la fibrose constituée,
 ne modifient pas la durée de la maladie.
1. Corticothérapie
Le traitement repose sur la corticothérapie (traitement de
référence) :
 locale : atteintes légères à modérées (cutanées, uvéites
antérieures) ; toux sèche,
 systémique : atteintes modérées à sévères ou localisations
dangereuses (cœur, SNC, oeil ne répondant pas au traitement
local, hypercalcémie, bronches avec TVO) :
 Prednisone 0,5 mg/kg/jour en traitement d’attaque pendant
les trois premiers mois,
 diminution de 5 à 10 mg tous les trois mois jusqu’à 10 mg
de dose totale quotidienne,
 diminution de 1 mg par mois, de 10 mg jusqu’au sevrage
complet pour éviter les phénomènes de rebond,
 supplémentation en hydrocortisone à partir de 5 mg/j de
prednisone (après vérification de la fonction surrénalienne),
 si race noire ou forme sévère : débuter à 1mg/kg/j.
La durée totale du traitement est de l’ordre de 12 mois.
L’absence de réponse après 3 mois de traitement traduit une
fibrose irréversible, une dose de corticoïde inadaptée ou une
inobservance thérapeutique.
 Azathioprine : 50-200 mg/jour ; traitement d’épargne.
 Cyclophosphamide : 50-150 mg/jour ou 500-2000 mgIV
toutes les 2 semaines ; après échec des autres traitements.
 Autres traitements :
 Pentoxifylline (Torental® : effet anti-TNF) : 400-1200mg/j ;
en essai dans les formes pulmonaires.
La pentoxyfilline a une action anti-TNF à fortes doses, mais
dans l’expérience est peu efficace dans la sarcoïdose aux
posologies tolérables par les patients sur le plan digestif.
 Thalidomide (50-200mg/j) enATU (autorisation temporaire
d’utilisation) ; certaines formes cutanées (lupus pernio du
visage) ; pas de données sur les autres localisations.
Le thalidomide, qui inhibe la production de TNF-α et de
IL-12, connaît un regain d’intérêt dans la sarcoïdose. Il
a essentiellement été utilisé avec succès dans les formes
cutanées réfractaires de la maladie mais ses effets secondaires
potentiellement très sévères, notamment tératogènes, limitent
son utilisation chez des sujets jeunes. Sa prescription est du
domaine du spécialiste.
 Cyclosporine (25-200mg/j) ; peut être utile dans les neurosarcoïdoses.
 Leflunomide : l’utilisation de l’ARAVA, seul ou en
bithérapie avec le méthotrexate, serait efficace dans 75 % des
cas avec atteintes respiratoires chroniques. Cependant, seule
une étude rétrospective est disponible à ce jour.
Prévention de l’ostéoporose induite par la
corticothérapie : biphosphonates ; pas de vitamine D3 (risque
d’hypercalcémie).
180
 Anti-TNFalpha :
L’importance du TNF-α dans la formation des granulomes
tuberculoïdes, y compris sarcoïdien, a conduit à proposer
cette cytokine comme principale cible thérapeutique dans la
sarcoïdose. Un polymorphisme du gène du TNF-α dans la
sarcoïdose a été mis en évidence dans certains cas et une étude
a montré que les macrophages alvéolaires (MA) des patients
présentant des formes pulmonaires évolutives produisaient
des quantités plus élevées de TNF-α que les formes stables
de la maladie. Enfin, certains patients qui répondent mal aux
corticoïdes ont une production alvéolaire de TNF-α élevée.
Les anti-TNF spécifiques, qui ont été évalué lors d’essais
cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de
Crohn, commencent à être utilisés dans la sarcoïdose. - etanercept : bloque le récepteur du TNF-alpha ; pas
d’efficacité démontrée.
L’etanercept est une protéine de fusion constituée de la partie
extra-cellulaire du récepteur du TNF-α associé à un fragment
Fc d’IgG1 humaine. Elle interagit comme un récepteur soluble
recombinant avec le TNF-α soluble et la lymphotoxine-a
et empêche leur liaison à leur récepteur membranaire. Aux
doses utilisées, l’etanercept est efficace dans la PR mais pas
dans la maladie de Crohn. Les données préliminaires dans
des formes pulmonaires évolutives et des atteintes oculaires
sévères de la sarcoïdose n’ont pas montré d’efficacité de cette
molécule, mais des études complémentaires sont nécessaires
pour évaluer sa place dans le spectre clinique de la maladie.
- infliximab (Remicade®) anticorps monoclonal antiTNF-alpha ; efficacité probable.
L’infliximab est un anticorps chimérique, dont la partie qui
reconnaît l’antigène est un anticorps monoclonal de souris
anti-TNF-α associée à un fragment Fc d’IgG1 humaine.
L’infliximab se lie aussi bien au TNF-α soluble libre qu’au
TNF-α fixé à la surface cellulaire, ce qui peut conduire à
la lyse des cellules exprimant la forme membranaire. Il est
efficace à la fois dans la PR et la maladie de Crohn. Son utilisation s’accompagne de risques infectieux non
négligeables. La survenue d’un nombre anormalement élevé
de réactivations tuberculeuses, parfois disséminées ont conduit
à l’élaboration de recommandations pour son utilisation
(publiées par l’AFSSAPS). Le développement d’anticorps
contre la fraction murine de cette molécule chimérique est à
l’origine de phénomène d’hypersensibilité lors des injections,
de manifestations auto-immunes et d’une diminution
progressive de l’efficacité du produit qui fait préconiser
l’utilisation concomitante d’un immunosuppresseur comme
le méthotrexate à faibles doses.
De plus, comme avec les autres anti-TNF, le risque de
thrombose vasculaire est accru.
Enfin, le risque de survenue secondaire de tumeurs malignes
notamment lymphomateuses est discuté. Quelques observations
ont été rapportées faisant état de l’efficacité de l’infliximab
dans un cas de sarcoïdose atypique avec une entéropathie
exsudative, dans des atteintes cutanées invalidantes ou dans
une forme neurologique réfractaire aux autres traitements. Ce
traitement a été dans l’ensemble assez bien toléré, en dehors
de la survenue d’un syndrome d’hypercoagulabilité dans un
cas. Cependant, en attendant son évaluation plus large dans
un essai clinique, cette molécule coûteuse doit être réservée
à des formes sévères de la maladie n’ayant pas répondu aux
autres possibilités thérapeutiques. Il est important de vérifier
l’absence de colonisation broncho-pulmonaire bactérienne
ou fongique (notamment aspergillaire) qui est fréquente dans
les formes pulmonaires évoluées de sarcoïdose.
3. Surveillance
 Particulièrement attentive dans les 2 premières années qui
suivent le diagnostic pour :
 évaluer l’évolution et le pronostic,
 déterminer le besoin éventuel d’un traitement.
 Elle doit durer au moins 3 ans après le diagnostic ou la fin
d’un traitement.
 Rythme
 Patient non traité :
- bilan de contrôle tous les 6 mois.
 Patient traité :
- à 2 mois, pour confirmer la réponse (si elle n’existe
pas, mieux vaut arrêter le traitement, il s’agit sans doute de
lésions anciennes, inactives et irréversibles),
- à 6 mois, pour connaître l’effet maximal,
- au début du sevrage,
- à la fin du traitement,
- 2 mois après la fin du traitement.
 Examens à pratiquer pour la surveillance
 clinique : toujours en incluant les autres sites susceptibles
d’être atteints,
 exploration fonctionnelle respiratoire : souvent
- spiromètrie,
- gaz du sang (si troubles des échanges gazeux
initialement),
- capacité de transfert du CO,
- épreuve d’effort,
 imagerie thoracique : plus rarement
- TDM ++ : Protocoles peu irradiants - Pas d’injection
A un an éventuellement ; à la fin du traitement.
181
4. Résultats
La plupart des malades asymptomatiques guérissent
spontanément.
Si rechute objectivée par :
 symptômes,
 radiographies,
 fonction respiratoire,
 reprendre le traitement au palier précédent avec sevrage
plus progressif
5. Transplantation
Peut être réalisée mais :
 la sarcoïdose peut se développer dans le greffon,
 le taux de rejet semble plus élevé dans cette maladie, mais
cette donnée est controversée.
6. Cas particuliers : indications formelles de
corticothérapie systémique
 atteinte myocardique avec :
 quelquefois anti-arythmiques : pacemaker,
 transplantation cardiaque si nécessaire et possible,
la
 atteintes du système nerveux central et hypothalamohypophysaire,
 atteintes rénale, laryngée, rhino-sinusienne symptomatique,
oculaire (en échec du traitement local), hépatique sévère,
hypercalcémie maligne,
 atteintes respiratoires : type II / III symptomatique
ou anomalie EFR ; type IV encore active, sténose endobronchique ou compression bronchique extrinséque.
Réf : 
ATS/ERS/WASOG
Committee.
Statement
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