M
I
S
E
A
U
P
O
I
N
T
Les hypothèses infectieuses de la sarcoïdose
● J. Salomon*, C. Perronne*
Résumé : La sarcoïdose est la conséquence d’une réaction immunitaire exagérée de type cellulaire en réponse à des antigènes
encore mal identifiés. Cette réponse se caractérise par la formation de granulomes typiques constitués de macrophages activés et de lymphocytes T. L’étiologie de la sarcoïdose est inconnue à ce jour. Les progrès récents suggèrent l’existence de multiples causes associant un terrain génétique particulier et une exposition à des agents environnementaux spécifiques. De nombreuses similitudes cliniques et histologiques avec l’infection tuberculeuse plaident depuis des années pour l’intervention de
Mycobacterium tuberculosis, mais d’autres mycobactéries atypiques pourraient être impliquées dans la genèse de la sarcoïdose. Certaines données épidémiologiques vont dans ce sens. D’importants progrès ont été récemment effectués dans l’amélioration des connaissances sur la pathogénie, les mécanismes immunitaires qui président à la formation de granulomes et au
développement de la maladie. Les progrès de la biologie moléculaire et de la microbiologie permettent d’approfondir les travaux
sur les hypothèses infectieuses et, en particulier, la mise en évidence de mycobactéries. Les avancées thérapeutiques sont plus
prudentes. Si les mycobactéries sont souvent considérées comme des agents responsables ou favorisants de la maladie, peu
d’études portent sur l’impact d’une antibiothérapie adaptée.
Mots-clés : Sarcoïdose - Mycobactéries - Granulomes.
a sarcoïdose est une granulomatose multisystémique
qui peut toucher tous les organes. L’atteinte thoracique
(80 à 90 % des cas) et ganglionnaire (20 à 80 % des
cas) est très fréquente. On retrouve souvent une atteinte des yeux,
de la peau et du foie (25 % des cas). Le cœur et le système nerveux central (5 % des cas) et parfois les reins (1 % des cas) sont
touchés, avec des conséquences importantes sur le pronostic. La
maladie est secondaire à une réponse immune incontrôlée caractérisée, au plan histopathologique, par la présence de granulomes
épithélioïdes et giganto-cellulaires, sans nécrose cellulaire, encore
parfois appelés tuberculoïdes du fait de leur description initiale
dans la tuberculose. Les progrès observés ces dernières années
portent sur l'imagerie – qui a permis d’améliorer le diagnostic
des formes atypiques, d’évaluer plus finement les atteintes viscérales, de mieux comprendre l’histoire naturelle de la maladie
et d’assurer un suivi thérapeutique optimal – et sur la pathogénie. Ces progrès ont amélioré les connaissances portant sur le
processus de formation des granulomes et sur les facteurs intrinsèques et extrinsèques susceptibles d’intervenir dans la survenue
de la maladie. Il est désormais établi que cette maladie est la résultante d’une réponse immune excessive médiée par les monocytes,
les macrophages et les lymphocytes T en réponse à des antigènes (1, 2). Cette réponse se traduit par la formation de granulomes typiques au niveau des lésions.
L
* Service des maladies infectieuses et tropicales, centre hospitalo-universitaire Paris-Ouest, hôpital Raymond-Poincaré, 92380 Garches Cedex.
228
GENÈSE DU GRANULOME
Les granulomes au cours de la sarcoïdose sont de type immunitaire ; leur formation est la conséquence d’une réaction immunitaire cellulaire associant monocytes, macrophages et lymphocytes T. Ils ont une structure complexe avec un follicule central
riche en macrophages activés, appelés cellules épithélioïdes, car
ressemblant aux cellules épithéliales, les lymphocytes T se retrouvant entre les cellules épithélioïdes et en couronne autour de la
lésion. Au centre de la lésion, il s’agit de lymphocytes T CD4+,
alors qu’on observe des amas de lymphocytes CD8+ et de lymphocytes B en périphérie de la lésion. Il n’y a, en général, pas de
polynucléaires neutrophiles ou éosinophiles.
Le mécanisme de formation des granulomes est mieux connu
grâce aux modèles animaux (3). Les monocytes et macrophages
convergent vers la substance considérée comme étrangère pour
la phagocyter. En cas d’échec, ils se transforment en cellules épithélioïdes. Dans le même temps, les lymphocytes infiltrent ces
amas cellulaires, qui deviennent alors des granulomes. La formation de granulomes est déclenchée par des antigènes spécifiques (particules inhalées, antigènes du soi, agents infectieux...)
internalisés dans les macrophages. Les antigènes partiellement
dégradés sont présentés à la surface des macrophages en tant
qu’épitopes antigéniques associés à des molécules de classe II du
complexe majeur d’histocompatibilité. Les lymphocytes T les
reconnaissent et déclenchent une réponse immunitaire spécifique.
La Lettre du Pneumologue - Volume V - no 6 - nov.-déc. 2002
Leur activation est à l’origine d’une prolifération locale liée à la
production d’IL-2, d’une immobilisation et d’une prolifération
de monocytes.
Le développement progressif des granulomes est la résultante de
ces activations et interactions cellulaires. Les monocytes périphériques maturent en progressant vers le cœur du granulome et
deviennent des cellules épithélioïdes regroupées en sous-unités
centrées par des lymphocytes.
Cette intense réaction cellulaire à l’origine de la formation de
granulomes sarcoïdiens a été observée dans le poumon. Les
macrophages alvéolaires, cellules jeunes, sont d’excellents présentateurs d’antigènes. Leurs capacités phagocytaires sont
importantes, de même que les productions d’enzymes protéolytiques, de radicaux libres, d’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et de lysozyme (2, 3). Ils incorporent le gallium
67 et fixent les analogues de la somatostatine (4). Ils expriment
à leur surface un grand nombre de molécules HLA DR, le récepteur de l’IL-2 (CD25), le récepteur de la transferrine (CD71) et
des molécules d’adhérence permettant l’activation des lymphocytes T (2, 3). Au cours de la sarcoïdose, les lymphocytes T
activés expriment à leur surface le récepteur de l’IL-2, celui
de la transferrine, les molécules de classe II, le very late activation antigen 1 (VLA-1), le ligand des molécules de costimulation B7 (CD28) et des molécules permettant les interactions avec
les macrophages. L’IL-2 est la cause principale de la prolifération locale de lymphocytes T, mais d’autres cytokines sont impliquées, telles que l’IL-15 (5) ; enfin, un environnement local évitant l’apoptose pourrait aussi intervenir (6).
Le profil des cytokines produites par les lymphocytes T a été
caractérisé dans le liquide broncho-alvéolaire et les lésions
granulomateuses des malades (7). Il est de type Th 1, comme
dans l’hypersensibilité retardée ou dans la réponse aux agents
infectieux intracellulaires. L’orientation des lymphocytes T vers
le phénotype Th 1 semble liée à l’IL-12 et à l’IFN. L’IL-12
produite précocement est sécrétée par les macrophages dans
la sarcoïdose, et les lymphocytes T expriment nombre de ses
récepteurs ; elle est un puissant inducteur d’IFN, qui pourrait
jouer un rôle majeur dans la formation des granulomes (8, 9).
D’autres cytokines sont produites au sein des lésions, telles que
le GM-CSF et le TNF. Il en est de même des chémokines
comme le MIP-1, le MCP-1, le RANTES, l’IP-10 (10, 11). Les
granulomes peuvent évoluer sur plusieurs années, ou involuer
en laissant une cicatrice fibreuse.
ÉTIOLOGIE DE LA SARCOÏDOSE
L’étiologie de la sarcoïdose demeure incertaine en raison de la
diversité des tableaux cliniques, de la ressemblance avec d’autres
granulomatoses et de l’absence de test diagnostique spécifique.
La survenue de la maladie pourrait être multifactorielle, associant une prédisposition génétique et une exposition à des facteurs exogènes particuliers.
Des facteurs génétiques intervenant sur la réponse immunitaire,
la fonction des lymphocytes T, la présentation et la reconnaissance de l’antigène pourraient intervenir dans la genèse de la
maladie. Des haplotypes HLA particuliers ont été répertoriés
La Lettre du Pneumologue - Volume V - no 6 - nov.-déc. 2002
chez des patients d’origines diverses, associés à des formes cliniques et évolutives différentes (1). Des facteurs dépendant de
l’hôte comme le polymorphisme des gènes codant pour l’enzyme
de conversion de l’angiotensine (12) ou pour le récepteur de la
vitamine D (13) ont été évoqués. Une instabilité génétique a été
récemment décrite chez certains malades, laissant supposer que
des gènes suppresseurs de tumeur pourraient intervenir (14).
Cela est à relier à la découverte récente d’un risque accru de
développement d’un cancer au niveau des organes atteints (15).
La récidive de la sarcoïdose sur un poumon greffé à des malades
atteints de sarcoïdose est aussi un argument en faveur de facteurs liés à l’hôte (16).
De nombreux agents, organiques ou inorganiques, tels que des
germes intracellulaires ou des complexes antigènes-anticorps,
peuvent déclencher la formation de granulomes de type immunitaire. Les antigènes, sous forme de particules, sont internalisés
par les monocytes et les macrophages. Il y a accumulation et persistance dans les cellules (germes résistants aux mécanismes de
bactéricidie intracellulaire) de substances immunogènes. Les travaux les plus récents ont porté sur le répertoire des lymphocytes T, pour préciser la spécificité antigénique, et sur la détection d’agents mycobactériens dans les lésions.
Le récepteur T présente une grande diversité due au réarrangement des gènes codant pour différentes régions des chaînes qui
le composent. Si la sarcoïdose est due à des antigènes particuliers, on devrait retrouver des populations oligoclonales de lymphocytes T activés. Seul un nombre limité de clones de lymphocytes T a été retrouvé chez les malades (17). Des antigènes
ou des épitopes différents pourraient donc intervenir dans la sarcoïdose. Enfin, il est probable que, lors de la réaction granulomateuse, les lymphocytes T soient recrutés et activés de façon
non spécifique.
La formation de granulomes au site d’injection d’homogénats de
tissus sarcoïdiens au cours du test de Kveim-Siltzbach ou la survenue de la maladie chez des sujets greffés à partir de donneurs
ayant un antécédent de sarcoïdose (18) plaident en faveur de
l’intervention d’un agent transmissible. De très nombreux agents
infectieux ont été suspectés ou recherchés au cours des dernières
décennies : mycobactéries, virus, mycoplasmes, Nocardia, corynébactéries, Propionibacterium acnes... (19). Les mycobactéries
sont régulièrement suspectées, notamment du fait de nombreuses
similitudes cliniques, biologiques et histologiques existant entre
la sarcoïdose et certaines formes de tuberculose (20). Les cliniciens se doivent de rechercher un processus tuberculeux en cours
avant de traiter, ce qui nécessite souvent de longues semaines
d’attente pour obtenir des résultats définitifs de culture. La corticothérapie, traitement de référence de la sarcoïdose, compte
parmi ses multiples effets indésirables celui de révéler une infection latente à mycobactéries (21). De nombreux travaux ont porté
sur l’isolement de mycobactéries dans les tissus sarcoïdiens ou
la recherche de formes altérées expliquant le défaut de culture ou
l’absence de mycobactéries identifiables (culture lente et délicate, nombre faible de bactéries, bactéries inertes, bactéries déficientes ou transformées par une phage). Ces travaux basés sur
des techniques de microbiologie ont donné quelques résultats
positifs chez une minorité de patients (1).
229
M
I
S
E
A
La recherche de mycobactéries dans les tissus au cours de la sarcoïdose a connu un regain d’intérêt du fait du développement de
techniques de biologie moléculaire sensibles telles que l’amplification de l’ADN par polymerase chain reaction (PCR). Les
résultats sont d’interprétation délicate. En effet, on détecte de
l’ADN mycobactérien du groupe Mycobacterium tuberculosis
dans une proportion de 10 à 64 % des prélèvements étudiés (22, 23) et de l’ADN d’autres espèces comme Mycobacterium kansasii ou Mycobacterium avium chez des patients
atteints. La technique de PCR est encore imparfaite, mais le
nombre de faux positifs devrait continuer à diminuer. Reutgen
a retrouvé, dans le sérum de patients atteints de sarcoïdose, une
réponse sérologique contre une fraction antigénique de Mycobacterium xenopi (connu comme agent pathogène chez l’immunocompétent et responsable d’infections extrapulmonaires
sévères chez l’immunodéprimé), de façon significative par rapport à des sujets témoins (24). Des arguments épidémiologiques
suggèrent l’existence d’un cofacteur transmissible dans la genèse
de la maladie. Certaines études ont retrouvé des arguments pour
une possible transmission : atteinte préférentielle du personnel
soignant, absence d’incidence accrue de la sarcoïdose aux
Antilles, mais incidence accrue chez les Antillais ayant vécu en
métropole. Parkes a étudié l’épidémiologie de la sarcoïdose sur
l’île de Man (25) et trouvé une surincidence de cette maladie
chez les infirmières, avec la notion de contacts préalables avec
la sarcoïdose dans les mêmes proportions que la tuberculose
(42 %). Edmonstone a lui aussi trouvé une incidence élevée de
la maladie au sein du personnel hospitalier (26). L’éventuelle
diffusion de la sarcoïdose parmi une population d’adultes vivant
dans une étroite promiscuité, en milieu carcéral par exemple, n’a
jamais été étudiée, mais pourrait permettre un jour une comparaison avec la tuberculose. La survenue de cas familiaux peut
être liée à une transmission d’agent infectieux par les contacts
étroits, mais aussi être due à des facteurs génétiques. Dans les
arguments négatifs, on retrouve également le fait qu’aucun ADN
mycobactérien n’a été détecté dans les homogénats tissulaires
utilisés dans le test de Kveim-Siltzbach (27). La prudence reste
de mise, du fait d’éventuels faux positifs – certaines mycobactéries sont considérées comme des contaminants de l’eau – ou
d’un défaut de sensibilité des techniques (22). Des études
récentes ont porté sur des formes particulières de mycobactéries
au développement modifié avec une multiplication très lente,
des déficiences importantes ou l’intervention de phages (28).
Ainsi, des mycobactéries pourraient intervenir très tôt dans la
genèse du processus pathologique, puis être éliminées par la
réponse granulomateuse avant la phase clinique de la maladie.
TRAITEMENT
Les principales attitudes thérapeutiques actuelles sont l’abstention dans les formes cliniques peu sévères et la corticothérapie
dans les formes graves. L’expérience acquise avec les traitements d’épargne des corticoïdes élargit la palette des options
thérapeutiques. La réponse au traitement ne permet pas non plus
de trancher dans la zone grise entre sarcoïdose et infection à
mycobactéries. Compte tenu de l’évolution favorable de certains
230
U
P
O
I
N
T
patients non traités, une bonne évolution sous traitement antituberculeux ne permet pas de conclure. À l’inverse, d’autres
patients ayant une culture positive ont une réponse incomplète
ou pauvre sous traitement antimycobactérien adapté et évoluent
bien sous corticoïdes. D’autres patients semblent présenter un
tableau mixte évoquant alternativement ou conjointement une
sarcoïdose ou une infection à mycobactéries, ce qui souligne
l’absence de frontière claire entre ces pathologies, situation à
rapprocher de la comparaison lèpre tuberculoïde-lèpre lépromateuse. Le rôle exact des mycobactéries dans le développement de la maladie reste donc à définir, mais il est probable que,
dans certains cas, les mycobactéries soient un facteur déclenchant de la réponse immunitaire. Il est alors tentant d’essayer
une thérapeutique antimycobactérienne moderne associant la
clarithromycine, la ciprofloxacine, la clofazimine et la rifampicine. Le pyrazinamide, actif sur M. tuberculosis, est inactif sur
les mycobactéries atypiques (19). La rifabutine pourrait être aussi
utilisée (29). Des succès thérapeutiques sont rapportés sous traitement antibiotique (30), mais des études internationales aux critères d’inclusion stricts et portant sur des nombres élevés de
patients sont nécessaires pour faire avancer les connaissances.
CONCLUSION
Ces dernières années ont été marquées par des progrès de l’imagerie permettant d’améliorer le diagnostic des formes atypiques,
d’évaluer plus finement les atteintes viscérales, de mieux comprendre l’histoire naturelle de la maladie et d’assurer un suivi
thérapeutique optimal et de la physiopathogénie du processus
de formation des granulomes. Il est désormais établi que cette
maladie est la résultante d’une réponse immune excessive. Des
mycobactéries pourraient jouer un rôle déclenchant de la réponse
immunitaire. Des études internationales randomisées portant sur
des traitements antibiotiques sont nécessaires.
■
R
É
F
É
R
E
N
C
E
S
B
I
B
L
I
O
G
R
A
P
H
I
Q
U
E
S
1. American Thoracic Society. Statement on sarcoidosis. Am J Respir Crit
Care Med 1999 ; 160 : 736-55.
2. Valeyre D, Soler P, Tazi A et al. Sarcoïdose. In : Kahn MF, Peltier AP,
Meyer O, Piette JC, eds. Maladies et syndromes systémiques. Paris : MédecineSciences Flammarion 2000 ; 1 : 1207-36.
3. Robinson DS, Richeldi L, Saltini C et al. Granulomatous processes. In :
Cryztal RG, West JB, eds. The Lung. Scientific Foundations. 2nd ed. New
York : Raven Press 1997 : 2395-409.
4. Kwekkeboom DJ, Krenning EP, Kho GS, Breeman WA, Van Hagen PM.
Somatostatin receptor imaging in patients with sarcoidosis. Eur J Nucl Med
1998 ; 25 : 1284-92.
5. Agostini C, Trentin L, Facco M et al. Role of IL-15, IL-2 and their receptors
in the development of T cell alveolitis in pulmonary sarcoidosis. J Immunol
1996 ; 157 : 910-8.
6. Herry I, Bonay M, Bouchonnet F et al. Extensive apoptosis of lung T-lymphocytes maintained in vitro. Am J Respir Cell Mol Biol 1996 ; 15 : 339-47.
7. Bergeron A, Bonay M, Kambouchner M et al. Cytokine patterns in tuberculous and sarcoidosis granulomas. Correlations with histopathologic features
of the granulomatous response. J Immunol 1997 ; 159 : 3034-43.
8. Newport MJ, Huxley CM, Huston S et al. A mutation in the interferon
gamma receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection. N Engl J
Med 1996 ; 335 : 1941-9.
9. Taha RA, Minshall EM, Olivenstein R et al. Increased expression of IL-2
La Lettre du Pneumologue - Volume V - no 6 - nov.-déc. 2002
receptor mRNA in active pulmonary tuberculosis and sarcoidosis. Am J Respir
Crit Care Med 1999 ; 160 : 1119-23.
10. Iida K, Kadota J, Kawakami K, Matsubara Y, Shirai R, Kohno S. Analysis
of T cell subsets and beta chemokines in patients with pulmonary sarcoidosis.
Thorax 1997 ; 52 : 431-7.
11. Agostini C, Cassatella M, Zambello R et al. Involvement of the IP-10
chemokine in sarcoid granulomatous reactions. J Immunol 1998 ; 161 : 6413-20.
12. Arbustini E, Grasso M, Leo G et al. Polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1996 ; 153 : 851-4.
13. Niimi T, Tomita H, Sato S et al. Vitamin D receptor gene polymorphism in
patients with sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999 ; 160 : 1107-9.
14. Vassilakis DA, Sourvinos G, Markatos M et al. Microsatellite DNA instability and loss of heterozygosity in pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit
Care Med 1999 ; 160 : 1729-33.
15. Askling J, Grunewald J, Eklund A, Hillerdal G, Ekbom A. Increased risk
for cancer following sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999 ; 160 :
1668-72.
16. Johnson BA, Duncan SR, Ohori NP et al. Recurrence of sarcoidosis in
pulmonary allograft recipients. Am J Respir Crit Care Med 1993 ; 148 : 1373-7.
17. Moller DR. Involvement of T cells and alterations in T cell receptors in
sarcoidosis. Semin Respir Infect 1998 ; 13 : 174-83.
18. Heyll A, Meckenstock G, Aul C et al. Possible transmission of sarcoidosis
via allogenic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1994 ;
14 : 161-4.
19. Mitchell DN. Mycobacteria and sarcoidosis. Lancet 1996 ; 348 : 768-9.
20. Mangiapan G, Hance AJ. Mycobacteria and sarcoidosis : an overview
and summary of recent molecular data. Sarcoidosis 1995 ; 12 : 20-37.
21. Scadding JG, Mitchell D. Tuberculous pleural effusion occurring during
corticosteroid treatment of sarcoidosis. Thorax 1987 ; 42 : 320.
22. Hance AJ. The role of mycobacteria in the pathogenesis of sarcoidosis.
Semin Respir Infect 1998 ; 13 : 197-205.
23. Li N, Bajoghli A, Kubba A, Bhawan J. Identification of mycobacterial
DNA in cutaneous lesions of sarcoidosis. J Cutan Pathol 1999 ; 26 : 271-8.
24. Reutgen H, Pokorny J, Christ R, Ritzau E. Serumreaktivitat von Antigenfraktionen aus atypishen Mykobacterien bei Lungenerkrankungen. Zeitschrift
fur Erkrankungen der Admungsorgane 1991 ; 177 : 103-10.
25. Parkes SA, Baker SB, Borudillon RE, Murray CRH, Rakshit M. Epidemiology of sarcoidosis in the Isle of Man : a case controlled study. Thorax 1987 ;
42 : 420-6.
26. Edmonstone WM. Sarcoidosis in nurses : is there an association ? Thorax
1988 ; 43 : 342-3.
27. Richter E, Kataria YP, Zissel G, Homolka J, Schlaak M, Muller-Quernheim J. Analysis of the Kveim-Siltzbach test reagent for bacterial DNA. Am J
Respir Crit Care Med 1999 ; 159 : 1981-4.
28. Graham DY, Markesich DC, Kalter DC, Yoshimura HH. Isolation of cellwall-defective acid-fast bacteria from skin lesions of patients with sarcoidosis.
In : Grassi C, Rizzato G, Pozzi E, eds. Sarcoidosis and other granulomatous
disorders. Amsterdam : Excerpta Medica 1988 ; 1 : 161-4.
29. Bermudez LE, Young LS. New drugs for the therapy of mycobacterial
infections. Curr Opin Infect Dis 1995 ; 8 : 428-37.
30. Toutous-Trellu L, Vilde JL, de Piciotto C, Perronne C. Sarcoïdose traitée
par antibiotiques anti-mycobactérie atypique. À propos de 4 cas. 34e Congrès
de la Société nationale française de médecine interne, 1996.
© La Lettre de l’Infectiologue 2002 ; XVII (6) : 163-8.
Claudie Damour -Terrasson et son équipe vous remercient de votre fidélité et vous présentent
…Nous
faisons
Meilleurs voeux 2003
de vos
spécialités
notre
Groupe de presse et d’édition santé
spécialité
Les Lettres . Les Actualités . Les Correspondances . Les Courriers . Professions Santé . Les pages de la pratique médicale
Les articles publiés dans “La Lettre du Pneumologue”
le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs.
Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés réservés pour tous pays.
© EDIMARK S.A. - octobre 1998
mprimé en France - EDIPS - 21800 Quetigny
Dépôt légal : à parution
La Lettre du Pneumologue - Volume V - no 6 - nov.-déc. 2002
231
Téléchargement

Les hypothèses infectieuses de la sarcoïdose M