Pharmacologie clinique en oncologie médicale

Pharmacologie clinique en
oncologie mé
médicale
-- Bases fondamentales --
PRINCIPAUX OBJECTIFS
Connaître...
Dr. Olivier Mir
Unité
Unité d’Oncologie médicale
Groupe Hospitalier Cochin, Paris, France
PREAMBULE
Il importe de considérer le « processus
thérapeutique » comme un tout, en
décloisonnant les différentes disciplines
(pharmacocinétique, pharmacogénomique,
pharmacodynamie, mesure de la réponse, etc.)
les principaux outils de la pharmacocinétique
les principaux domaines d’investigation :
pharmacocinétique, pharmacodynamie,
pharmacogénétique, pharmacogénomique
les principaux apports de la pharmacocinétique en
oncologie clinique
le rationnel de l ’adaptation posologique d ’un
médicament couramment utilisé (carboplatine
(carboplatine))
Cinétique tumorale
1 cellule
106 cellules ~ 1 mg
Imagerie
Protéomique
Nous ne traiterons pas spécifiquement des
questions de pharmacogénétique/génomique
109 cellules ~ 1 g = détection
Finalité clinique : ciblage thérapeutique
1012 cellules ~1 kg = létal
clinique
1
Cycle Cellulaire
G0
Cellules hors cycle =
arrêt temporaire en G0
ou
différentiation terminale
M
0.5-2h
G1
2-∞h
G2
2-32h
G1 : préparation à la phase S
(élargissement , synthèse de protéines)
R : Restriction
(la cellule décide ou non de compléter
le cycle)
S : duplication de l’ADN
G2 : préparation à la mitose
M : Mitose
R
S
2-6h
Contrôle du nombre et de la taille des cellules
Croissance
Exponentielle :
N(t) = N(0).exp(bt)
le temps de doublement est constant
avec Td = ln2/b
9000
10000
8000
Cycle cellulaire
Tumeur vs tissu sain
durée du cycle cellulaire équivalente
proportion de cellules malignes en cycle
plus importante
= fraction de cellules proliférantes
(Growth Fraction)
très variable en fonction du type tumoral
conditionne le temps de doublement
influence la thérapeutique (Rx
(Rx,, CT)
Croissance
Gompertzienne :
le temps de doublement s’allonge
lorsque la tumeur (ou le tissu)
augmente de volume.
3
Volume tumoral (mm )
7000
N = nombre de cellules
t = temps
b = constante
1000
6000
5000
N(t) = N(0).exp{k.[1-exp(-bt)]}
avec k = ln[N(inf)/N(0)]
4000
N = nombre de cellules
t = temps
b = constante
N(inf) = nombre limite
100
3000
2000
1000
10
0
0
10
20
30
40
Temps
50
60
70
0
10
20
30
40
50
60
70
Temps
2
Croissance Gompertzienne
Cancer du sein (données cinétiques moyennes)
45 mois
13.5 mois
5.5 mois
8 mois
18 mois
104 à 1012 (1 litre ou kg)
104 à 109
109 à 1010
1010 à 1011
1011 à 1012
Les Agents anticancéreux
Cytotoxiques
Cytostatiques et/ou différenciants
versus 3.5 mois de 102 à 104
ADN
Les nouvelles classes
d’agents anticancéreux
en développement
INHIBITEURS de TOPOISOMERASE
ARN
AGENTS ALKYLANTS
et PLATINES
ADN
Réplication
ANTIMETABOLITES
Protéine
Bléomycine
ARN
Asparaginase
Protéine
INHIBITEURS de RTK*
POISONS du FUSEAU
Inhibiteurs de Transduction du signal
Inhibiteurs du Cycle Cellulaire
Agents pro-apoptotiques
Inhibiteurs de l ’Angiogenèse
Inhibiteurs de Métalloprotéases
3
Agents Cytotoxiques et Cycle
Cellulaire
Antimétabolites
Inhibiteurs de
topoisomérase
S
(2-6h)
G2
(2-32h)
M
(0.52h)
Vincaalcaloïdes
Taxoïdes
Agents
alkylants
G1
(2-∞h)
busulfan
G0
Modèle de Goldie et
Coldman (1970s)
considérer l’émergence de la
résistance dans le design des
schémas de chimiothérapie
hétérogénéité intratumorale,
intratumorale,
hétérogénéité interinter-patient
Modélisation
de l’effet de la
chimiothérapie
Développée pour la chimiothérapie
cytotoxique
Utile pour la chimiothérapie cytostatique
Modèle de Goldie et Coldman (1970s)
modèle tumoral d’hétérogénéité cellulaire
résistance
«la présence de clones résistants, avant
toute exposition à la drogue, dépend du taux
de mutation* et de la taille de la tumeur»
*lié à l’instabilité génétique propre à chaque tumeur.
événement rare entre 103 et 106 cellules
taux de mutation 10-6 :
au moins 1 cellule mutée dans 109 cellules
4
Modèle de Goldie et Coldman
Modèle de Goldie et Coldman
(1970s)
(1970s)
Guérison =
A et B pour traiter une tumeur
hypothèse
la tumeur contient 4 types de cellules :
S :
RA :
RB :
RAB :
sensible à A et B
résistante à A, sensible à B
résistante à B, sensible à A
double résistante
tuer les cellules S, RA et RB
prévenir l’émergence de RAB
Quelle est la meilleure stratégie?
séquentielle?
alternée?
combinée?
Hypothèse avec 12 cycles
Dose
cumulative
Schéma
A
B
12
0
12A
(AAAAAAAAAAAA)
9
3
9A3B
(AAAAAAAAABBB)
9
3
3AB
(AAABAAABAAAB)
9
3
B3A
(BAAABAAABAAA)
9
3
3B9A
(BBBAAAAAAAAA)
6
6
3A3B
(AAABBBAAABBB)
6
6
AB
(ABABABABABAB)
6
6
Associées
(A/2 + B/2) x 12
6
6
BA
(BABABABABABA)
6
6
3B3A
(BBBAAABBBAAA)
6
6
6B6A
(BBBBBBAAAAAA)
3
9
3A9B
(AAABBBBBBBBB)
3
9
A3B
(ABBBABBBABBB)
3
9
3BA
(BBBABBBABBBA)
3
9
9B3A
(BBBBBBBBBAAA)
0
12
12B
(BBBBBBBBBBBB)
A=B, mutation 10)=0.25
10-8, TD égaux, K(S,Rautre
K(S,Rautre)) = 2, K(Rid
K(Rid)=0.25
Taux de
Guérison
0.0003
0.15
0.23
0.40
0.41
0.44
0.52
0.62
0.52
0.44
0.32
0.41
0.40
0.23
0.15
0.0003
Modèle de Goldie et Coldman
(1970s)
hypothèses et limites
taux de mutation stable
cinétique de prolifération
équivalente
hypothèse du loglog-kill en croissance
exponentielle
A et B sont également efficaces
(drogues «symétriques»)
Absence stricte de résistance
croisée
5
Dose densité
Dose densité
Prendre en compte la cinétique de
prolifération des cellules « résiduelles » en
situation de croissance Gompertzienne
Administrer la chimiothérapie
conventionnelle en réduisant l’intervalle
entre cures = comprimer
Norton, L. Oncologist 2001;6:30-35
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Etude des différentes étapes du
processus thérapeutique : « du
Patient
médicament au DNA tumoral »
Tumeur
A partir d ’un constat clinique : la
variabilité de l ’effet thérapeutique
- notion d ’index thérapeutique
- incertitudes sur les relations dosedoseeffet (problématique générale des
intensifications)
Pharmaco
génétique
Pharmaco
génomique
Pharmacodynamie
Pharmacocinétique
Médicament
6
RELATIONS DOSEDOSE-EFFET : DIFFICULTES
CONCEPTUELLES
h
DoseDose-effet et effeteffet-dose
Dose et dosedose-intensité (Hryniuk
(Hryniuk))
Q1 (mg/m²)
Q2
Q3
/
/
/
T1
T2
cycle 1
cycle 2
D.I = Q1+ Q2
T1 + T2
Problème non résolu (partiellement pour les
hémopathies malignes)
Concentrations mesurées
Concentration plasmatique (mg/l)
h
Cl = Dose/ASC
retard
2.000
Concentrations résiduelles
1.000
ASC
ou AUC
0.500
0.250
0.125
0
2
4
6
8
10
12
14
Heures
Biodisponibilité
Biodisponibilité
ASCorale
F=
lumière
digestive
système
porte
muqueuse
digestive
Dose IV
foie
X
ASC IV
F = FFxFDxFH
Dose orale
métabolisme
métabolisme
fecès
7
ETUDE DE LA VARIABILITE
PHARMACOCINETIQUE
veines sus-hépatiques
ClMET
QH=1.5 L/min
ClBILE
a. hépatique
veine porte
75%
25%
FACTEURS DE VARIABILITE
PHARMACOCINETIQUE
Estimation (variabilité CL, AUC…)
Permet d ’expliquer la variabilité des effets
toxiques pour la majorité des cytotoxiques
L’étude des relations PK - efficacité est
beaucoup plus complexe mais possible
(Evans, Gamelin, Chatelut)
Permet de déterminer une exposition
plasmatique optimale, donc une « cible »
pour l ’adaptation posologique
Doxorubicin (C1), Etoposide (C2) and
Ifosfamide (C3) AUC versus Body-Surface Area.
7
6
5
Fig. C1
Données physiologiques : âge, masse
grasse…
Données physiopathologiques : fonction
rénale, fonction hépatique, hypoprotidémie,
hypoprotidémie,
troisième secteur, absorption digestive
Interactions médicamenteuses et
chimiothérapies à hautes doses
Et surtout : adaptation des doses à la surface
corporelle !
4
3
2
1
0
1. 5
1.6
1. 7
1.8
1. 9
2. 0
2.1
Body-Surfac e Area (m²)
140
120
Fig. C2
100
80
60
40
1. 5
1.6
1.5
1.6
1. 7
1.8
1.9
Bod y-Surface Area (m²)
2. 0
1. 7
2. 0
2.1
1600
1400
1200
Fig. C3
1000
800
600
400
200
1. 8
1.9
2. 1
Body-Surfac e Area (m²)
8
Obésité …
Obésité et Cancer…
Wolin, Oncologist 2010
Chimiothérapie: prescription en fonction de la
surface corporelle
Pinkel,
Pinkel, Cancer Res 1958
Kleiber,
Kleiber, Hilgardia 1932
Wolin, Oncologist 2010
Chimiothérapie: prescription en fonction de la
surface corporelle
Felici,
Felici, Eur J Cancer 2002
9
Obésité et Chimiothérapie…
Obésité et Chimiothérapie…
Calcul de la dose (mg/m²) basé sur le poids idéal depuis les années
années 1970
Calcul de la dose (mg/m²) basé sur le poids idéal
Hunter, Cancer Treat Rev 2009
Hunter, Cancer Treat Rev 2009
Relation PKPK-PD ?
Obésité et Chimiothérapie…
Efficacité moindre…
Patient A : CL = 66
(200 mg)
thérapeutique
toxique
Toxicité
Inacceptable
AUC = 3
Patient B : CL = 100
AUC = 2
Patient C : CL = 200
Effet (%)
Même
Dose
Plasma concentrations
Toxicité moindre…
1
2
3
AUC
Grisberg,
Grisberg, JNCI 1980
Poikonen,
Poikonen, Acta Oncol 2001
Wright, Gynecol Oncol 2008
AUC = 1
Temps
10
LAL de l ’enfant : traitement adapté
versus traitement conventionnel
RELATIONS PHARMACOCINETIQUE EFFET PUBLIEES
(Evans et al, N Engl J Med, 1998; 338 : 499 - 505 1998)
Peu nombreuses : 12 agents, 19
publications
(1983 - 1997)
Effectifs réduits
Rares analyses multivariées
ASC prédominante
Rares corrélations PK - survie
Consolidation : MTX / AraAra-C + VMVM-26
(alternance)
Estimation clairances : 2 prélèvements
Ajustement : temps réel (MTX), d ’une
cure à l ’autre (Ara(Ara-C, VMVM-26)
Intervalles ASCASC-cibles : 5050-90 èmes
percentiles
188 patients (135 < 10 ans)
5-FLUOROURACILE ET CANCER
COLORECTAL
RESULTATS
ASCASC-cible MTX atteinte : 92 % (vs 48 %, p=0.001)
LAL type B (n=144) : supériorité du traitement
adapté
% RC Persistante à 5 ans : 76 vs 66 %, p = 0.02
Analyse multivariée : ASC MTX seul facteur
indépendant
Première démonstration randomisée convaincante
Cas du 5 FU continu (Gamelin) - Première étape :
Phase II (1996) - 40 patients - 5 FU 1 g/m² (8 H) +
AF
Traitement hebdomadaire - Escalade de dose
2 mg/l < Css optimale < 3 mg/l
Deuxième étape : Phase III (1998) - 208 patients
Traitement adapté versus dose fixe (1.3 g/m²)
Réponse 34% vs 17% (p = 0.0004)
Survie 16 mois vs 13 mois (NS)
11
Analogues du platine...
H3N
Cl
H3N
Cl
H3N
H3N
OCO
H3N
OCO
CISPLATINE
CARBOPLATINE
Cis-diammine dichloro platinum
Cis-diammine, 1-1 cyclobutane
dicarboxylato platinum (II)
O
NH2
O
C
O
C
Cl
OCO
Pt
Cl
H3N
OCO
OH
H3N
Pt
Pt
NH2
H3N
Pt
Pt
Pt
H3N
Métabolisme des dérivés de platine
H3N
O
OH
Diaquato-diamminoplatinum
OXALIPLATINE
Trans, 1 oxalato-1,2 diaminocyclohexane platinum
Activité cytotoxique: NCI drug
screening
CARBOPLATINE ET CANCER DE L’OVAIRE
Première étape : AUC Carboplatine et cancer
de l ’ovaire
Jodrell,
Jodrell, 1992
Etude rétrospective des corrélations entre
l’AUC du carboplatine et :
- les toxicités hématologiques observées
- l’efficacité
12
Relation PKPK-PD :
CARBOPLATINE ET CANCER DE
L’OVAIRE
Carboplatine et cancer de l’ovaire
Non traitées antérieurement
Traitées antérieurement
Toxicity
Toxicity
Difficulté de l ’évaluation clinique prospective Essai GINECO
Vincent, 1998 : Carboplatine AUC 6 +
Paclitaxel 175 mg/m²
Efficacy
versus
Efficacy
AUC Cible
Jodrell et al, J Clin Oncol 1992
Carboplatine 300 mg/m² +
Paclitaxel 175 mg/m²
Réponse : 45% vs 32% (p = 0.16)
Survie médiane : 20 mois vs 17 mois (p = 0.19)
Analyse PK Individuelle :
Facteurs limitants
Pat
Pat 11 Cl1, V1…
DIFFICULTES DES ETUDES
PHARMACOCINETIQUES
INDIVIDUELLES ET INTERET DE LA
PHARMACOCINETIQUE DE
POPULATION
Calcul pour chaque sujet :
• Cl (=Dose/ASC), Vd…
Moyenne des n valeurs :
• Clmoy ± sd
• Vdmoy ± sd
Pat
Patnn Cln, Vn…
Moyennes (± sd) si insuf rénale
(Cl. Créat. 30,60, 90 ml/mn) :
- dose fonction du Cockcroft ?
Moyenne (± sd) si 70, 80, 90 ans :
- dose fonction de l’âge ?
INFAISABLE EN ROUTINE CLINIQUE
13
Analyse PK - PD :
Analyse PK - PD :
Approche de Population
Approche de Population - Variabilité
T1/2pop,Vpop…
Pat 1
Paramètres PK
de population
Concentration (ng/ml)
70
Pat 2
Variabilité inter-individuelle
T1/2pop,Vpop…
60
50
40
30
Variabilité non expliquée= 50%
20
10
Cl = 20 ml/h ± 10
0
0
2
4
6
8
10
12
Time (Hour)
Covariables expliquant
une part de variabilité
Pat n
Cl = a. [âge] + b.[fct rénale] + c
Variabilité Finale = 16%
Cl = 24 ml/h ± 4
si 70 ans et 50 ml/mn
Analyse PK - PD :
NONMEM (Non Linear Mixed Effect Model)
en oncologie : principaux travaux
Approche de Population
estimation bayésienne
Pat 1
Pat 1 T1/21, V1…
Paramètres PK
de population
T1/2pop,Vpop…
Concentration (ng/ml)
70
Pat 2
60
50
Pat 2 T1/22, V2…
40
30
Carboplatine (Paraplatine)
Paraplatine) E. Chatelut et al
Etude sur 36 cycles, 34 patients
Cl = 0.00802 * poids + [13.1 * poids * (1(1- 0.00457
* âge) * (1(1- 0.0314 * sexe) ] / créatininémie
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
Time (Hour)
Pat n
Pat n T1/2 n, Vn…
Validation prospective (JNCI, 1995)
Equivalence Calvert - GFR EDTA
Supériorité Calvert - GFR calculée (Gault et
Cockroft)
Cockroft)
14
NONMEM en oncologie : principaux
travaux
CONCLUSIONS - PERSPECTIVES
Docetaxel - Taxotère (R. Bruno et al)
Données de phase I,II (640 patients)
Covariables :
CL : SC
CL : cytolyse + cholestase,
cholestase, âge, AAG
Relations PK - PD
Risque de neutropénie grade 4 : AUC 1ère cure
Cancer du sein métastatique : aucune relation
Cancer du poumon NPC, temps à progression : AUC
(C > 0.08 mg/l : réponse)
Malgré deux décennies d’avancées technologiques,
l’adaptation de posologie guidée par la
pharmacocinétique est un échec
Persistance de l’ADP / SC
Ignorance – par les cliniciens – des possibilités
offertes en phase I (escalade pharmacopharmaco-guidée)
Echec des programmes d’intensification de la
chimiothérapie des tumeurs solides
NonNon-prise en compte de la variabilité
pharmacodynamique
15