Pharmacocinétique des immunosuppresseurs

Pharmacocinétique
des immunosuppresseurs
Pr. Gilles Paintaud
Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie
CHU de Tours
Equipe 7 UMR CNRS 6239
Pharmacologie des anticorps thérapeutiques
et investigations cliniques
Il existe une relation dose - effet des médicaments
chez l’homme (à l’échelle d’une population)
Dose très élevée
Dose optimale
Dose très faible
Effets très importants
(toxiques)
Effets souhaités
Pas d’effets
Relation dose - effet
des immunosuppresseurs
• Rejets aigus et chroniques malgré le traitement
– Dose dépendance : rejet aigu
• Effets indésirables à court ou long terme
– Dose dépendance (exemple : anticalcineurines) :
• Néphrotoxicité
• Neurotoxicité
• Risque infections et cancers
– Dose dépendance (exemple : sirolimus) :
• Hyperlipidémie
Variabilité inter-individuelle
de la relation dose - effet
Effets
indésirables
dose-dépendants
Dose de
médicament
Effets
souhaités
Inefficacité
thérapeutique
Variabilité inter-individuelle
de la relation dose - effet
Effets
indésirables
dose-dépendants
Dose de
médicament
Effets
souhaités
C
Inefficacité
thérapeutique
Etude de la relation
dose - concentration - effet
pharmacocinétique
Dose
administrée
relation concentration – effet
Concentration
sanguine
Effets
Cette variabilité inter-individuelle est expliquée par des
facteurs génétiques et non génétiques
?
Dose
Effets
Physiologie et pathologie :
- Facteurs génétiques
- Insuff. hépatique, rénale, médullaire
- Etat inflammatoire et immunologique
Dose de
médicament
Médicaments :
- Immunosuppresseurs associés
- Médic. pathologies antérieures
- Médic. complications transplantation
Effets
indésirables
dose-dépendants
Effets
souhaités
Inefficacité
thérapeutique
Pharmacocinétique des immunosuppresseurs
pharmacocinétique
Dose
administrée
relation concentration – effet
Concentration
sanguine
Effets
Corrélation dose - concentration CICLOSPORINE
n = 277
700
600
Conc. (ng/mL)
500
400
300
200
100
0
0
100
200
300
Dose (mg)
400
500
Dose nécessaire pour obtenir
T0 de tacrolimus = 10-15 ng/mL
après 1 mois
Anglicheau D et al., J Am Soc Nephrol 2003
Devenir des médicaments dans
l’organisme
• Libération (Galénique)
• Absorption (Passage dans le sang
circulant si voie extravasculaire)
• Distribution (Passage dans les tissus)
• Métabolisme (Biotransformations)
• Excrétion (Elimination sous forme
inchangée)
Weinshilboum 2003
© Laurent Becquemont
© Laurent Becquemont
P-glycoprotéine
• Protéine
tranporteur
assurant l’efflux
de composés
endogènes et de
xénobiotiques.
Absorption : sources de variabilité
des substrats de la Pgp et du CYP3A
Absorption passive ou active
Veine
porte
Médicament
Médicament
Lumière
intestinale Transport actif
(P-gp)
Métabolisme
(P450
Métabolisme
dont
(CYP3A4)
Médicament CYP3A4)
Inactif
Entérocyte
Feces
Foie
Sang
Lumière intestinale
bile
Urines
Hépatocytes
Entérocytes
TCP
P-gp
N
N
CD56+
N
N
N
N
BHE
N
N
N
© L. Becquemont
Polymorphismes Pgp et pharmacocinétique tacrolimus
Anglicheau D et al., J Am Soc Nephrol 2003
Cytochrome P450 3A (CYP3A4-CYP3A5)
• Variabilité activité : de 1 à 10.
• Substrats :
– ciclosporine, tacrolimus, sirolimus,
– midazolam, lidocaïne, certains macrolides,
– inhibiteurs calciques (dihydropyridines),
– ethylmorphine, méthadone, alfentanil, codéine,
– stéroïdes hormonaux (corticoïdes).
• Inhibiteurs :
– antifongiques imidazolés (kétoconazole),
– certains macrolides (érythromycine),
– inhibiteurs calciques
– jus de pamplemousse
• Inducteurs : rifampicine, dexaméthasone, phénobarbital.
P-glycoprotéine
• Substrats :
• Inhibiteurs :
• Inducteurs :
≈ P450 3A4
Ciclosporine : polymorphismes génétiques
CYP3A5
Hesselink DA et al., Clin Pharmacol Ther 2004
Tacrolimus et CYP3A5*3
P=0.01, Kruskall Wallis
0.02
0.02
ns
.35
< 0.05
180
ns
.30
.25
.20
.15
.10
Concentration / Dose ratio
Tacrolimus Daily Dose (mg/kg/d)
P<0.03, Kruskall Wallis
ns
160
140
120
100
80
60
40
20
.05
*1/*1
(n = 4)
*1/*3
(n = 9)
*3/*3
(n = 67)
0
*1/*1
(n = 4)
*1/*3
*3/*3
(n = 9) (n = 67)
Les patients porteurs de l’allèle CYP3A5*1 (exprimant le CYP3A5) nécessitent
des doses plus élevées de tacrolimus pour atteindre les concentrations cibles
Thervet at al. Transplantation 2003:1233.
Pharmacogénétique du sirolimus
Rapports C0/Dose évalués chez 69 transplantés rénaux
CYP3A4*1/*1B
CYP3A5*1/*3
<0.02
300
300
0.02
250
250
0.03
200
ns
200
150
150
100
100
50
50
0
*1/*1
(n=62)
*1/*1B
(n=5)
CYP3A4 genotype
*1B/*1B
(n=2)
0
Expressors
*1/*1 + *1/*3
(n=11)
Non-expressors
*3/*3
(n=58)
CYP3A5 genotype
Les patients exprimant le CYP3A5 (CYP3A5*1) nécessitent des doses plus
élevées de rapamycine pour atteindre les concentrations cibles par rapport aux
patitents CYP3A5*3/*3 n’exprimant pas l’enzyme CYP3A5
Anglicheau et al. Am J Transplant 2005
Azathioprine
Particularités pharmacocinétiques
Azathioprine
6-mercaptopurine
Thiopurine
méthyl
transférase
Nitro-imidazoles
Thioguanines
Radicaux libres
altérant ADN
Xanthine
oxydase
Inhibition synthèse
ADN et ARN
Métabolites inactifs
Azathioprine
Particularités pharmacocinétiques
3 voies métaboliques :
• TPMT : métabolite inactif.
– 89 % forte activité
– 11 % activité "intermédiaire"
– 1/300 pas d'activité (2 allèles mutés) de TPMT
• Xanthine oxydase : métabolite inactif (danger
allopurinol).
• Transformation intracellulaire : nucléotides de
la thioguanine, incorporés dans l'ADN.
Mycophénolate : pharmacocinétique
Mycophénolate
Particularités pharmacocinétiques
• Après absorption : transformé en métabolite actif, l'acide
mycophénolique (MPA).
• Pharmacocinétique variable :
– Inter-individuelle : 1-10 en transplantation rénale.
– Variabilité dans le temps.
• Interactions médicamenteuses
– Ciclosporine diminue concentrations de MPA
– Aciclovir : augmentation des concentrations respectives
Concentration de mycophénolate (mg/L)
Estimation de l’AUC de mycophénolate par RML ou
méthode Bayésienne :
selon les médicaments associés
J14
+ sirolimus
Temps (h)
+ ciclosporine
Büchler M et al., Clin Pharmacol Ther 2005
Cycle
entérohépatique
MMF
Fécès
INTESTIN
Ciclosporine
_
Acide mycophénolique
MRP2
FOIE
Acide mycophénolique
UDP-glucoronosyl
transférase
MPAG
CYP 450
métabolite (?)
UDP-glucosyl
transférase
7-O-glucoside (M1)
UDP-glucoronosyl
transférase
Acyl-glucuronide (M2)
Mycophénolate
Sources variabilité ?
• Biotransformation hépatique : glucuronide par
UGT.
• Métabolisme intestinal.
• Cycle entéro-hépatique.
• Fixation aux protéines plasmatiques.
• Excrétion < 1 % sous forme inchangée.
Suivi thérapeutique pharmacologique
Dose
initiale
(Pharmacocinétique
individuelle)
Concentrations
observées
Effets
observés
Estimation
pharmacocinétique
individuelle
Adaptation
posologique
individuelle
Concentrations
souhaitées
Effets
souhaités
Ciclosporine
Suivi Thérapeutique Pharmacologique
• Justification STP :
– Variabilité pharmacocinétique
– Effet clinique difficile à apprécier
– Faible index thérapeutique
– Connaissance relations
concentration - effet
Facteurs influençant le risque de rejets
sous acide mycophénolique
Hale MD et al., Clin Pharmacol Ther 1998
Effets (unités arbitraires)
Relation concentration - effet
Effet thérapeutique
50
40
30
20
10
Effet indésirable
0
0
0,5
1
1,5
2
Concentration sanguine (unité arbitraire)
2,5
Concentrations au cours du temps
28
Administration
répétée
C on cen tratio ns (m g /L )
24
Cmax
20
16
12
Cmin
8
4
0
0
12
24
36
48
60
72
Temps (h)
84
96
108
120
132
Concentrations (m g/L)
Concentrations au cours du temps
28
Administration
répétée
24
20
16
12
AUC
(ASC)
8
4
0
0
12
24 36
48 60
72 84
Temps (h)
96 108 120 132
Modes d’estimation de l’exposition à
la ciclosporine
• (C0)
• C2
• AUC :
– Méthode des trapèzes
Concentrations au cours du temps
Concentrations (mg/L)
20
Estimation de l’AUC par la
méthode des trapèzes
16
12
AUC = Σ ( [(C1+C2)/2 ] x [t2-t1] )
8
4
0
0
4
8
12
Temps (h)
16
20
24
Cinétique de la ciclosporine
Nom :
L.
Prenom : C.
Service : Néphro Greffe
Date de naissance : 24/03/1950
08:00
Heures Temps (h) C (ng/mL)
08:00
0.00
144
09:00
1.00
1218
10:00
2.00
666
11:00
3.00
444
12:00
4.00
355
/
5.00
281
/
6.00
239
/
7.00
178
/
8.00
235
Aires
0
681
942
555
400
318
260
209
474
2000
1800
Ciclosporinémie (ng/ml)
Heure prise :
Date cinétique : 18/05/2002
Forme galénique : Néoral
Posologie actuelle: 100 mg x 2
Depuis le :
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
0
2
4
6
Temps (h)
Aire sous courbe jusqu'au dernier temps =
Si t12 = t0 ==>
Aire sous courbe t0-t12 =
Concentration moyenne =
4596 ng.h/mL
383
3838
ng.h/mL
8
10
12
Modes d’estimation de l’exposition à
la ciclosporine
• (C0)
• C2
• AUC :
– Méthode des trapèzes
– Régression multilinéaire
• AUC = a C0 + b C1 + c C2 + d
Estimation de l'Aire sous la Courbe (AUC)
de la CICLOSPORINE
Nom :
G.
Prenom : M.
Service : Néphro Pèd H 24
Date de naissance : 01/01/90
Temps (h) C (ng/mL)
T0
107
T1
1286
T2
950
Temps
8h00
9h10
10h10
Date cinétique : 06/03/06
Forme galénique : neoral
Posologie actuelle:
50 - 50
Depuis le :
Date début ciclosporine :
AUC estimée sur 12 heures =
Concentration moyenne/12h (Css) =
4486 ng.h/mL
374 ng/mL
8000
AUC = 10.5 C0 + 1.09 C1 + 2.06 C2 + 0.08
r 2 = 0.985
6000
A
4000
2000
0
0
2000
4000
6000
8000
Reference CsA AUC (ng.h.mL-1)
LSS-estimated CsA AUC (ng.h.mL1)
LSS-estimated CsA AUC (ng.h.mL1)
Estimation de l’AUC de la CsA par régression
multilinéaire (« Limited Sampling Strategy)
8000 AUC = 1.17 C
20 min + 0.68 C1 + 5.36 C3 + 4.24
r 2 = 0.985
6000
4000
B
2000
0
0
2000
4000
6000
Reference CsA AUC (ng.h.mL-1)
8000
Modes d’estimation de l’exposition à
la ciclosporine
• (C0)
• C2
• AUC :
– Méthode des trapèzes
– Régression multilinéaire
• AUC = a C0 + b C1 + c C2 + d
– Modélisation compartimentale et estimation
Bayésienne.
Estimation Bayésienne de l’AUC de
ciclosporine à partir de 3 prises de sang
Bourgoin H et al., Br J Clin Pharmacol 2005
STP des autres
immunosuppresseurs : tacrolimus
• Tacrolimus :
– C0
– AUC préférable si faible exposition
– Tacrolimus LP : ?
STP du mycophénolate
• Relations concentration - effet démontrées.
• Orientation d’emblée vers AUC :
30-60 mg.h/L (ou 35-70 mg.h/L en EMIT)
• Rôle fixation protéique plasmatique
(mais pas d’intérêt à mesurer la forme libre).
• AUC > C0
• Trapèzes, régression ML ou estimation
Bayésienne.
• Pour Myfortic® : méthode des trapèzes
seulement.
STP du mycophénolate
Sirolimus
Variabilité pharmacocinétique
Mc Donald, Clinical Therapeutics, 22, B101, 2000
Sirolimus
Suivi Thérapeutique Pharmacologique
• Concentrations cibles C0 : 8 - 12 ng/mL
Etat d’équilibre
T½
4T½
= 94% plateau
Ciclosporine
13 h
2j
Tacrolimus
16 h
3j
Sirolimus
62 h
10 j
Mycophénolate
17 h
3j
Suivi Thérapeutique Pharmacodynamique
• Ciclosporine : inhibition de la
calcineurine
• Mycophénolate : inosine
monophosphate déshydrogénase
(IMPDH)
Relation biomarqueur - rejet
(C > 0,2 µg/mL)
basiliximab
o Sans rejet
• Un ou + rejet(s)
Kovarik JM et al, Transplantation 1999
Relation biomarqueur - rejet
(C > 0,2 µg/mL)
Un rejet
Plusieurs rejets
basiliximab
Kovarik JM et al, Transplantation 1999
Relations entre biomarqueurs
et critère clinique (“clinical endpoint”)
Intervention
thérapeutique
Mesuré en
Modifie
Biomarqueur
substitut à
Critère
clinique
Effets bénéfiques ou indésirables
non mesurés par biomarqueur
Biomarkers Definitions Working Group
Clin Pharmacol Ther 20001
Conclusion
• Médicaments à index thérapeutique faible.
• Variabilité pharmacocinétique + cinétique
complexe.
• STP indispensable (mais études nécessaires
pour rationaliser choix concentrations cibles.)
• STPD : intérêt non établi.
• Difficulté d’étudier les relations concentration
- effet à long terme (rejet chronique, cancer).