07/01/16 (9h/10h) HAGER Jules L3 (CR:SAIDI Sonia) AL Dr. A
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AL – Traitement pharmacologiques de la Polyarthrite Rhumatoïde 07/01/16 (9h/10h) HAGER Jules L3 (CR:SAIDI Sonia) AL Dr. A. BOULAMERY 8 pages AL – Traitement pharmacologiques de la Polyarthrite Rhumatoïde Plan A. Introduction : Prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR) B. Traitements pharmacologiques de fond : Médicaments classiques I. Méthotrexate II. Sulfasalazine III. Léflunomide IV. Chloroquine et Hydroxychloroquine C. Biothérapies : Anti-cytokines I. Inhibiteurs du TNF α II. Golimumab III. Etanercept IV. Inhibiteurs IL1 : Anakinra V. Inhibiteurs IL6 : Tocilizumab VI.Abatacept VII. Anti LB : Rituximab D. Immunosuppression I. Ciclosporine II. Azathioprine E. Perspectives A. Introduction : Prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR) La polyarthrite rhumatoïde est une maladie dégénérative inflammatoire chronique, d'origine auto immune. Description du mécanisme d'auto-immunité : Il y a présentation par les cellules présentatrices d'antigène (CPA) d'auto antigènes aux cellules de l'immunité notamment aux lymphocytes T. Il s'agit ici d'antigènes articulaire d'où la destruction de l'articulation (car tillage) par l'organisme.Cette présentation entraîne une différenciation lymphocytaire Th1 qui va produire l'IL-2, l'IFN γ , l'IL-17 et entraîner en aval la production d'IL-1, TNFα, IL-6 qui sont à l'origine de la destruction articulaire par les processus inflammatoire. Nous verrons tout à l'heure que la plupart des médicaments visent à supprimer : – soit cette réponse immunitaire – soit visent les interleukines ou les TNF α qui sont produits lors de cette réaction auto immune. 1/8 AL – Traitement pharmacologiques de la Polyarthrite Rhumatoïde Nous aborderons dans ce cours uniquement le traitement de fond. En cas de poussées ou en tout début de maladie il est possible d'administrer des AINS ou des corticoïdes. La plupart des médicaments dont on va parler sont également utilisable dans d'autres pathologies inflammatoires rhumatismales (spondylarthrite ankylosante) ou digestives (maladie de Crohn). B. Traitements pharmacologiques de fond : Médicaments classiques I. Méthotrexate (MTX) : Le méthotrexate est le médicament de 1ère intention dans la PR, il est également utilisé dans le cadre de la chimiothérapie anti-cancéreuse dans le traitement de certains cancers osseux ou tumeurs cérébrales. Toutefois dans le traitement de la PR ,les posologies seront bien inférieures (traitement quotidien de l'ordre du gramme dans la chimio alors que dans les maladies inflammatoires c'est hebdomadaire et de l'ordre du milligramme). Mécanisme d'action : C'est un inhibiteur de la synthèse des purines (adénine, guanine) par inhibition de deux enzymes : – DiHydroFolate Réductase (DHFR) : l'inhibition de la DHFR engendre aussi une inhibition de la synthèse de la thymidine (via inhibition de la synthèse de deoxythymidylate (DTMP). – Amino Imidazol Carboxyl Transformylase (AICAR) : l'inhibition de l'AICAR est responsable d'un effet anti-inflammatoire et de la diminution du chimiotactisme des polynucléaires Dans les deux cas, il y a une inhibition de la synthèse des purines et accumulation des substrats au niveau des cellules immunitaires (notamment LT) entraînant une activité anti-inflammatoire par blocage du développement des cellules. Pharmacocinétique : La voie d'administration est orale, en une fois par semaine (absorption de 70% après voie orale). Au sein des cellules il y a formation de dérivés glutamates du méthotrexate, ceux ci sont retenus dans la cellule et probablement interviennent dans l'effet à long terme du MTX puisque c'est un effet qui est prolongé même après l’arrêt du traitement(cette phrase est a savoir). Il existe une grande variabilité inter-individuelle avec des polymorphismes dans les enzymes inhibées par le méthotrexate entraînant des effets amplifiés (polymorphisme bénéfique) ou diminués (polymorphisme non bénéfique). L'élimination est essentiellement urinaire. La T1/2 est de 6 à 24 heures. Effets indésirables : Moins fréquents qu'à doses anti-cancéreuse mais on en retrouve tout de même parfois : – nausées, vomissement – hépatotoxicité dose dépendante (fréquente) → administration d'acide folique ou folinique – hématotoxicité : se voit essentiellement dans le cadre de la chimiothérapie – hypersensibilité pulmonaire pouvant conduire à l'extrême à une fibrose pulmonaire L'hépatotoxicité étant dose dépendante, au delà de 15 voir 20mg/semaine on complète par un autre traitement pour éviter l'escalade de dose (rapport bénéfice/risque à prendre en compte). Certains effets indésirables peuvent être expliquer par l'effet anti-folique qui résulte du blocage de la DHFR par le méthotrexate (inhibition par compétition par analogie structurale) . En effet le méthotrexate agit en bloquant certains effets de l'acide folique et cette carence en folates (Vitamine B9= Ac. Folique) peut entraîner des effets secondaires tels que des ulcères de la bouche (aphtes), des problèmes d'estomac (nausées, vomissement) des problèmes de foie (hépatotoxicité) ou des problèmes de globules rouges (hématotoxicité). Ceci explique l'administration d'acide folique en cas d'effets indésirables. 2/8 AL – Traitement pharmacologiques de la Polyarthrite Rhumatoïde Contre indication : La contre indication principale est la grossesse à cause de l'effet anti folique.On a une inhibition des folates qui rends le méthotrexate administré pendant la grossesse tératogène (développement de fentes palatines, atteintes SNC, défaut fermeture tube neural). II. Sulfasalazine (Salazopyrine®) : C'est un très vieux médicament qui a montré comme le MTX, une efficacité dans le ralentissement des lésions articulaires. Il correspond à la conjugaison de deux molécules : une molécule salicylée (acide 5 aminosalicylique) et un sulfamide (sulfapyridine). Cette sulfapyridine est essentiellement active dans ce cadre-là. Les sulfamides sont retrouvés en traitement antibactérien (notamment dans le Bactrim) et en tant qu'antidiabétiques oraux dans certaines spécialités. Il faudra être vigilant (repérer le préfixe:sulf) chez les patients qui sont déjà au préalable traités par d'autres sulfamides puisque tous les sulfamides ont la propriété d'être hypoglycémiants. Mécanisme d'action/ Pharmacocinétique : On retrouve un effet anti-inflammatoire : – par diminution des IgA sécrétoires et du facteur rhumatoïde – et par réduction de la vitesse d'apparition des lésions en effet final. C'est un médicament qui s'adresse par voie orale, de manière quotidienne. Possède un métabolisme par bactéries intestinales et une élimination rénale. Il possède la particularité de réaliser un cycle entéro hépatique relativement important. Ceci correspond à la réabsorption digestive des métabolites éliminés par voie digestive et donc au repassage du médicament dans la circulation générale ce qui prolonge la vie du médicament dans l'organisme et donc qui retarde son élimination. Effets indésirables : Relativement fréquent et causant 30% d’arrêt de traitement : • nausées, vomissements • rashs • rarement : anémie hémolytique, méthémoglobinémie, neutropénie • baisse de la fertilité masculine Le délai d'action est relativement long (1-3 mois) et le délai d'efficacité encore plus (3-4 mois). C'est donc bien un traitement de fond. III. Léflunomide (Arava®) : On retrouve pour ce médicament un effet immunosuppresseur qui conduit à un effet anti-inflammatoire mais surtout une action anti proliférative passant par l'inhibition de la prolifération lymphocytaire T en bloquant la synthèse d'ADN et le cycle cellulaire grâce à un blocage enzymatique de la synthèse des pyrimidines. Pharmacocinétique : Administration par voie orale. La demi vie est extrêmement longue (19 jours!). Les métabolites actifs ont une demi vie très longue (plusieurs semaines) et que l'on peut retrouver toujours dans l'organisme longtemps après. Attention : Si une grossesse est envisagée il est conseillé de laisser un délai de 2 ans après arrêt du traitement au Léflunomide. Une procédure plus rapide est possible avec un « wash-out », on retrouve deux méthodes qui passe par un blocage du cycle entéro-hépatique entraînant une accélération de l'élimination digestive : – Charbon activé : se présente sous forme de poudre avec de l'eau, il va capter les médicaments et empêcher leur absorption digestive donc favorisé leur élimination dans les selles. – Colestyramine : va capter les sels biliaires entraînant lui aussi l'élimination des médicaments. 3/8 AL – Traitement pharmacologiques de la Polyarthrite Rhumatoïde Effets secondaires : Ce n'est pas un médicament très bien toléré, les effets indésirables sont fréquents et de plusieurs types : diarrhées, élévation des transaminases, leucopénie, réaction allergiques modérées, anorexie, amaigrissement, augmentation modérée de la pression artérielle, lésions de la muqueuse buccale, asthénie, alopécie. Les délai d'action (3-6 semaines) et d’efficacité (3-6 mois) sont longs = traitement de fond. IV. Chloroquine (Nivaquine®) et Hydroxychloroquine (Plaquenil®) Ces médicaments un peu anciens sont moins utilisés de nos jours depuis l'émergence de nouveaux médicaments (méthotrexate, sulfasalazine, léflunomide) aux effets indésirables inférieurs. Ce sont des anti paludéens de synthèse qui peuvent être aussi prescrits dans la PR en traitement de fond et en traitement d'efficacité relativement lente dans ce cadre-là, ils sont également utilisés dans d'autres pathologies auto immune et inflammatoire. Mécanisme d'action : On retrouve un effet anti-inflammatoire toutefois le mécanisme dans le cadre de la PR n'est pas bien connu, il passerait par une inhibition de processus intra-cellulaire (intra-lysosomial) entraînant une diminution du chimiotactisme. Le délai d'effet clinique est long (3 à 6 mois) Pharmacocinétique : Absorption rapide, métabolisme hépatique. Ce médicament a une demi vie longue (T1/2 de 45 jours) car il y a une forte fixation aux protéines tissulaires (notamment de l’œil) avec donc une élimination extrêmement lente. Les patients doivent avoir des examens ophtalmologiques très réguliers car on peut avoir une atteinte oculaire. Un autre organe cible va être la thyroïde entraînant la nécessité de bilan thyroïdien régulier également. Interactions médicamenteuses : Peuvent interagir avec les hormones thyroïdiennes, avec certains médicaments anti-convulsivants, causant des interactions avec les traitements au long court (traitement de l’hypothyroïdie ou anti-épileptique par ex). Effets indésirables : La principale toxicité à craindre est la toxicité oculaire nécessitant une surveillance particulière mais on retrouve également des troubles digestifs,des hypoglycémies des troubles du rythme cardiaque (ECG à faire avant traitement puis régulièrement durant le traitement). C. Biothérapies : anti-cytokines Il y a, lors de la réaction auto-immune, sécrétion de TNF α accompagné d'IL1 et IL6, médiateurs particulièrement impliqués dans l'inflammation et dans la destruction articulaire. Objectif : On cible le TNF α. C'est le cas avec les biothérapies qui ont été développées initialement. A l'heure actuelle, sont apparus de nouveaux médicaments qui ciblent l'IL6 et l'IL1. 4/8 AL – Traitement pharmacologiques de la Polyarthrite Rhumatoïde I. Inhibiteurs du TNF α : Le TNF α (Tumor Nevrosis Factor) est une molécule pro inflammatoire qui va favoriser la synthèse en aval d'interleukines pro inflammatoire donc quand on bloque le TNF α on bloque la réaction inflammatoire. Les anti-TNF α entraînent un effet anti-inflammatoire au niveau local (articulaire) mais aussi à un niveau plus général. On trouve également une antalgie, une immunosuppression et une diminution de l'activité macrophagique. 3 possibilités thérapeutiques pour bloquer le TNF α : • Neutralisation TNF α par des anticorps : infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab (suffixe Ab=Ac monoconaux qui vont capter la molecule ciblée) • Inhibition par des Ac anti-récepteurs (etanercept) : le TNF α est toujours présent mais il ne peut plus se fixer sur ses récepteurs donc la cascade est bloquée • Diminution de la sécrétion de TNF α → Thalidomide : hautement tératogène il a été retiré du marché de nombreuses années, il a été réintroduit il y a quelques années pour certaines maladies avec des autorisations temporaires d'utilisation (médicament qui reste formellement contre indiqué durant la grossesse) Les anti TNF α sont administrés par voie parentérale (injections sous-cutanée ou IV par coure en hospitalisation de jour). Le délai d'action est de 15 j (très court) : dès la première ou la deuxième injection on a déjà un effet thérapeutique spectaculaire (« La main de Dieu ») sur la douleur essentiellement. L'efficacité optimale est atteinte en 3 mois environ. Indications : Ils sont indiqués dans de nombreuses maladies chroniques inflammatoires (pas essentielle à retenir) : spondylarthrite ankylosante, PR, SPA, maladie de Still (maladie inflammatoire infantile), maladies inflammatoires digestives (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique), rhumatisme psoriasique et dans l'asthme et la BPCO. Effets indésirables : Les effets indésirables sont nombreux mais les plus à craindre sont les infectieux, en effet à cause de l'action immunosuppressive des anti-TNF α les patients sont immunodéprimés et à risque de développer toute sorte d'infections (opportunistes ou non) : infections ORL, pulmonaires, urinaires... – Risque infectieux : risque de faire flamber une tuberculose pré-existante, ou de faire une primo infection tuberculeuse. Cela justifie de rechercher systématiquement une tuberculose chez tous les patients pour qui on envisage ce type de traitement (IDR, radio...). Une fois la tuberculose éliminée, on peut instaurer le traitement mais il faut surveiller très souvent. – Réactions locales fréquentes qui vont s'aggraver au fil des injections et peuvent aller jusqu'à des réactions générales type Oèdeme de Quick ou choc anaphylactique – Maladies malignes (excès de lymphomes, mélanomes) – Atteinte lipidique (ex : dyslipidémie) et atteinte hépatique Pharmacocinétique : Non détaillée, juste savoir qu'en fonction des médicaments , la fréquence des injections varie (de l'ordre d'une dizaine de jours entre chaque injections) 5/8 AL – Traitement pharmacologiques de la Polyarthrite Rhumatoïde Contre indications : Elles sont liées aux effets immuno-suppresseurs et aux risques infectieux principalement : – Hypersensibilité – Tuberculose – Affections démyélinisante (ex : SLA) – Insuffisance cardiaque Précaution d'emploi, surveillance : Liées aux effets indésirables possibles : – Surveillance active au moins 2 h après perfusion – Si tuberculose latente → +/- traitement prophylactique (IDR avant administration)(IDR=test tuberculine) – Circonstances prédisposant aux infections (diabète) – Association de plusieurs anti-inflammatoires – Insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique II. Golimumab (Simponi®) Anti TNF α plus récent, commercialisé en 2012 avec comme indication la PR entre autre, il se donne en association avec le méthotrexate dans le traitement de la PR active, modérée à sévère chez les adultes, lorsque la réponse aux traitements de fond antirhumatismaux, y compris le méthotrexate, a été inadéquate. Effets indésirables : On retrouve le même profil d'effets indésirables qu'avec les autres médicaments de cette classe thérapeutique (troubles cardio-vasculaires, lymphomes, maladies démyélinisantes...) CR :Il faut que nous retenions : les DCI , le profil générale de voies d'administrations et les effets indesirables III. Etanercept (Enbrel®) : C'est un récepteur soluble du TNF qui est couplé à une IgG1 humaine. Ce médicament va aller capter le TFN α circulant, et va le neutraliser et l'empêcher d'exercer son action sur le récepteur. Même type d'indications et même type d'effets indésirables. Indications : Il est indiqué dans les maladies inflammatoires chroniques (PR,spondylarthrite ankylosante, rhumatisme psoriasique, maladies inflammatoires digestives). Le profil de sécurité est quasi-identique aux autres anti TNF (risque de maladies infectieuses et notamment la tuberculose à rechercher avant la mise sous Enbrel). Effets indésirables : La diminution des défenses anti infectieuses peut engendrer une tuberculose. Les réactions locales (céphalées, fièvre, hypo ou HTA, toux, urticaire, thrombose) peuvent être fréquentes. C'est une administration qui est beaucoup plus fréquente qu'avec les autres anti TNF : 2 fois /semaine en Sous Cutané, c'est un peu moins confortable que les autres. IV. Inhibiteurs IL-1 : Anakinra (Kineret) Inhibiteur compétitif de la liaison de IL 1 à son récepteur IL-1-R1 (il empêche la liaison). On retrouve un effet antalgique, immunosuppresseur et une diminution de l'activité macrophagique. Il est indiqué dans la PR en association avec le méthotrexate. 6/8 AL – Traitement pharmacologiques de la Polyarthrite Rhumatoïde Il possède toutefois de nombreux effets indésirables (à titre indicatif) : – très fréquent : plus d'un patient sur 10 développe des réactions au site d'injection – fréquent : plus d'un patient sur 100 développe une neutropénie ou des infections graves pouvant conduire à une hospitalisation → Réel bénéfice quand la pathologie est évalué mais nécessite une bonne évaluation du patient pour juger de la pertinence de la mise sous ce traitement. V. Anti-IL6 : Tocilizumab (Roactemra®) C'est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé. Il y a une liaison aux récepteurs membranaires et solubles de l'IL6 qui ne peut pas exercer son action sur ses récepteurs ( d’où l'activité anti-inflammatoire). Indications : • Dans le cadre de la PR en association au MTX dans les PR modérées à sévère • Chez les patients qui ont eu une réponse inadéquate (insuffisante) ou des effets indésirables avec les traitements de fond classiques ou à anti-TNF (les anti-IL6 peuvent donc venir après les anti-TNF) Administration toutes les 4 semaines. Effets Indésirables : Le profil correspond à celui des autres biothérapies : risque infectieux, réactions allergiques, réactions au site d'injection, excès d'HTA, diverticulites qui peuvent flamber sous IL6. On retrouve aussi des interactions médicamenteuses en rapport avec la restauration d'activité de certains cytochrome P450 (augmentation d'activité des cytochromes qui peut poser soucis en cas de co-administration de médicaments dont le métabolisme passe par ces cytochromes). VI. Abatacept (Orencia®) : C'est une protéine de fusion qui va agir comme modulateur sélectif de la co-stimulation du LT, on agit très en amont dans le cadre de la différenciation cellulaire lymphocytaire. Médicament de 2nde intention après échec des TNF α ou mauvaise tolérance. VII. Rituximab (Mabthera®) : C'est un Ac anti CD20. Le CD20 (= cluster)est porté par le lymphocyte B. Donc, on agit sur le lymphocyte B donc sur la production des auto-anticorps → Action anti-lymphocytaire B Effets indésirables classiques retrouvés notamment à cause de l'effet immunosuppresseur. D. Immunosuppresseurs : I. Ciclosporine : La ciclosporine est un anti calcineurine qui est utilisée dans le cadre des greffes (prévention des rejets) mais aussi dans les maladies inflammatoires. L'objectif est d'aller moduler au niveau du noyau les gènes de synthèse de l'IL2, elle diminue la production d'IL2. L'administration se fait par voie orale. 7/8 AL – Traitement pharmacologiques de la Polyarthrite Rhumatoïde NFAT : facteurs de transcription de nombreuses cytokines Effets indésirables/Interactions médicamenteuses : Les principaux effets indésirables sont les infections mais on retrouve aussi : HTA, IR, goutte, troubles lipides (dyslipidémie), hypertrophie gingivale. Nombreuses interactions médicamenteuses qui peuvent être cliniquement parlantes, elles sont dues au fait que la ciclosporine soit métabolisé par le cytochrome 3A4 II. Azathioprine (Imurel®) : Antimétabolite inhibant la synthèse des purines → antiprolifératif E. Conclusion : Perspectives • • • La principale perspective à l'heure actuelle est le vaccin anti TNF (essai clinique de phase 3 en ce moment). Une autre perspective moins avancée mais tout autant prometteuse est la thérapie cellulaire avec utilisation de cellules souches mésenchymateuses (prélevés dans la moelle osseux et qu’on peut retrouver au niveau articulaire) qui sont capables de se différencier en un grand nombre de type cellulaire (différenciation en ostéoblastes et chondrocytes) . l'idée c'est de prélever ces cellules et de les réinjecter après traitement,soit de façon générale soit de façon locale au niveau articulaire pour quelles se différencient en cellules cartilagineuses ,notamment pour recréer une articulation fonctionnelle remplaçant l'articulation détruite Au delà de la différenciation ces cellules ont une action immuno suppressive ce qui est très intéressant. La prof n'a pas traité entièrement de toutes ses diapos, j'ai essayé de mettre ce qu'elle avait abordé à l'oral surtout (elle a passé peu de temps sur toute la fin du cours donc à partir de la moitié du C grosso modo) En espérant que ces deux cours d'appareil loco accompagneront avec délice vos douces révisions... La bise à la jument et au tonneau et un grand merci au chat pour son équipement de haute technologie 8/8
