Traitement inotrope chez le patient de réanimation
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Mise au point Traitement inotrope chez le patient de réanimation Xavier Monnet, Christian Richard, Jean-Louis Teboul Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Service de réanimation médicale, CHU de Bicêtre, Université Paris 11, 78, rue du Général Leclerc, 94 270 Le Kremlin-Bicêtre <[email protected]> Le traitement inotrope est le plus souvent justifié par la survenue d’un état de choc cardiogénique afin de restaurer transitoirement la fonction contractile du ventricule gauche lors d’une insuffisance cardiaque aiguë. Le traitement inotrope peut aussi être envisagé pour atteindre des valeurs « supranormales » du transport en oxygène, dans le but de prévenir la survenue d’une hypoxie tissulaire. Une telle attitude thérapeutique ne se justifie que dans la période périopératoire pour des patients chirurgicaux à risque. Au niveau du cardiomyocyte, les agents inotropes agissent soit par l’augmentation de la concentration intracytosolique en calcium, soit par l’augmentation de la sensibilité des myofibrilles au calcium. La dobutamine, la dopamine et l’adrénaline sont les inotropes les plus puissants. En plus de leur pouvoir inotrope positif, ces substances vasoactives sont susceptibles de modifier la redistribution locorégionale du débit sanguin lors des états de choc. L’importance de ce phénomène reste cependant mal définie, ce qui souligne l’intérêt d’évaluer – au mieux au moyen d’outils de monitorage – l’effet de ces substances sur l’hémodynamique systémique et l’oxygénation tissulaire. Mots clés : traitement inotrope, réanimation, insuffisance cardiaque aiguë Mécanismes d’action pharmacologique des inotropes L’effet pharmacologique des agents inotropes résulte soit de la stimulation des récepteurs adrénergiques, soit de l’inhibition de la phosphodiestérase (PDE), soit de la sensibilisation des myofibrilles au Ca++ (figure 1). mt Tirés à part : J.-L. Teboul 258 Fixation sur les récepteurs adrénergiques des cardiomyocytes C’est le mécanisme d’action des agents inotropes agonistes adrénergiques naturels (adrénaline, noradrénaline et dopamine) et synthétiques (dobutamine et dopexamine). Leur fixation sur les récepteurs adrénergiques des cardiomyocytes induit une augmentation massive de la concentration intracytosolique en Ca++. Le mt, vol. 11, n° 4, juillet-août 2005 Ca++ se fixe sur le site spécifique de la troponine C, induisant un changement de conformation qui conduit à la fixation de la tête de myosine sur le filament d’actine. L’hydrolyse simultanée d’une molécule d’ATP permet la flexion du cou du filament de myosine et, finalement, le raccourcissement de l’appareil contractile. L’effet inotrope des catécholamines résulte de leur fixation sur les récepteurs adrénergiques sarcolemmaux b1 et a1. Récepteurs b1 adrénergiques La fixation d’un agoniste sur les récepteurs b1 stimule la protéine Gs qui active l’adényl cyclase. L’AMPc, provenant de l’hydrolyse d’une molécule d’ATP, active la protéine kinase A. Celle-ci phosphoryle plusieurs structures cellulaires : 1) les récepteurs à la ryanodine du réticulum sarcoplasmique conduisant à l’extrusion massive du Ca++ du réticulum vers le sarcolemme Agonistes β Inhibiteurs de la PDE Sensibilisateurs au Ca++ AMPc AMP β b + TnC Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. AMP Ca++ PKa + Cytosol Réticulum sarcoplasmique Ca++ Figure 1. Mécanismes d’action des différents inotropes à l’étage cellulaire. La fixation d’un agoniste sur les récepteurs b adrénergiques entraîne la formation d’AMPc par l’adényl cyclase. L’AMPc active la protéine kinase A qui entraîne l’extrusion massive du Ca++ du réticulum sarcoplasmique vers le cytosol par les canaux à la ryanodine phosphorylés. Le Ca++ se fixe sur la troponine C ce qui entraîne in fine le raccourcissement de l’appareil contractile. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase augmentent également le taux d’AMPc intracellulaire en inhibant sa dégradation. Les sensibilisateurs au Ca++ exercent leur effet inotrope en améliorant le couplage excitation-contraction par une sensibilisation des myofibrilles au Ca++. cytoplasme (figure 1) ; 2) les récepteurs sarcolemmaux calciques de type L, entraînant l’intrusion de Ca++ dans le cytoplasme, ce qui participe de façon mineure à l’augmentation de sa concentration cytoplasmique. L’augmentation de la concentration de Ca++ cytoplasmique active la calmoduline, qui permet la phosphorylation 1) de la chaîne légère de la myosine permettant une augmentation de la sensibilité des myofilaments au Ca++, 2) du phospholamban et de l’échangeur Na+/Ca++. L’activation du phospholamban lève l’inhibition qu’il exerce sur la SarcoEndoplasmic Réticulum Calcium ATPase pump (SERCA). Celle-ci permet la recapture du Ca++ par le réticulum et participe donc à l’activité lusitrope. Récepteurs ␣1 adrénergiques Les récepteurs a adrénergiques sont surtout représentés dans la paroi des vaisseaux. Au niveau cardiaque, de moindre importance que celle des récepteurs b1, la stimulation des récepteurs a1 entraîne un effet inotrope. Quand un agoniste fixe un récepteur a1, la protéine Gs stimule la phospholipase C. Elle sépare le phosphatidyl inositol en inositol triphosphate (IP3) et en 1,2-diacylglycerol. L’IP3 stimule la sortie de Ca++ du réticulum sarcoplasmique. Inhibition de la phosphodiestérase (PDE) Les inhibiteurs de la PDE (amrinone, milrinone et enoximone) sont des agents inotropes dont l’effet provient, comme pour les agonistes des récepteurs b1, d’une augmentation de la concentration d’AMPc induisant une augmentation massive de la concentration intracytosolique en Ca++. Ces substances synthétiques inhibent l’isoforme III de la PDE qui catalyse l’AMPc (figure 1). Puisque l’AMPc participe à la recapture du Ca++ par le réticulum sarcoplasmique, les inhibiteurs de la PDE ont un effet lusitrope positif. Enfin, l’augmentation du taux intracellulaire d’AMPc induit aussi une relaxation musculaire lisse et une intense vasodilatation artérioveineuse. Affinité du calcium pour les myofibrilles L’augmentation de la sensibilité des myofibrilles au Ca++ a pour résultat une amélioration du couplage excitation/contraction et un effet inotrope qui ne passe pas par l’augmentation de la concentration intracytosolique en Ca++ (figure 1) dont le risque proarythmogène est le corollaire. Plusieurs sensibilisateurs au Ca++ ont été développés, exerçant leur effet en se fixant sur des sites de la troponine C propres à chacun. Néanmoins, seul le levosi- mt, vol. 11, n° 4, juillet-août 2005 259 Mise au point mendan est actuellement utilisé chez l’homme. Il sensibilise l’appareil contractile au Ca++ en stabilisant le complexe troponine C – Ca++. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Rationnel pour l’utilisation des inotropes chez le patient de réanimation Utilisation des inotropes pour améliorer la contractilité myocardique Dans les situations où la fonction contractile du myocarde est diminuée, l’utilisation d’agents inotropes est évidemment logique au plan pharmacologique. Cependant, son effet bénéfique sur la mortalité ou la morbidité n’a jamais été démontré. Au demeurant, au cours de l’insuffisance cardiaque chronique, l’administration au long cours de la plupart des inotropes positifs augmente la mortalité, et c’est au contraire le bénéfice d’agents inotropes négatifs, les b-bloquants, qui est désormais bien établi [1]. Ainsi, le recours aux inotropes est-il envisagé de façon transitoire, lors d’épisodes aigus d’insuffisance cardiaque échappant au traitement standard ou lorsqu’il existe un choc cardiogénique. Utilisation des inotropes pour atteindre des niveaux supranormaux de transport en oxygène (O2) Ce concept de « maximalisation » du transport en O2 repose sur le principe d’augmenter le débit cardiaque et le transport en O2 jusqu’à des niveaux supranormaux, afin d’éviter l’apparition d’une dette en O2 et d’une hypoxie tissulaire [2]. Plusieurs études ont montré que, chez des patients chirurgicaux à risque, l’utilisation dans la période péri-opératoire de valeurs supranormales du transport en O2 comme objectifs thérapeutiques, améliorait la survie [3-5]. Soulignons que des substances inotropes telles la dobutamine, la dopamine, la dopexamine et l’adrénaline avaient été utilisées dans ce but alors même que la contractilité myocardique pouvait être normale [3-5]. En revanche, chez les patients de réanimation souffrant d’une défaillance circulatoire déjà installée, les essais randomisés ont démontré que cette stratégie thérapeutique n’apportait aucun bénéfice [6] ou entraînait même une surmortalité [7], de sorte que cette attitude ne peut être recommandée chez ce type de patients [8]. Effets hémodynamiques des agents inotropes Effets sur le débit cardiaque Dobutamine et dopamine La dobutamine est un mélange racémique d’un énantiomère (+) aux effets agonistes b1 et b2 et d’un énantiomère (–) aux effets agonistes a1. La stimulation a1 et b1 a pour résultat un effet chronotrope et inotrope positifs. La 260 dobutamine n’exerce pas d’effet vasculaire intrinsèque parce que la vasoconstriction due à la stimulation a1 est contrebalancée par l’effet vasodilatateur b2-induit. À de faibles débits d’administration (< 5 lg.kg–1.min–1), la dopamine active les récepteurs D1 des vaisseaux rénaux, mésentériques, cérébraux et coronaires, et induit une vasodilatation qui n’affecte pas la pression artérielle systémique. À un débit supérieur (5-10 lg.kg-1.min-1), elle stimule préférentiellement les récepteurs b1 et augmente l’inotropisme, la fréquence cardiaque et la pression artérielle systolique. À des débits d’administration élevés (10-20 lg.kg-1.min-1), la dopamine active préférentiellement les récepteurs a1 vasculaires et induit une vasoconstriction artérielle et veineuse. Enfin, à des débits de perfusion supérieurs, ses effets sont identiques à ceux de la noradrénaline. La dobutamine et la dopamine ont été comparées dans le traitement de l’insuffisance cardiaque aiguë [9]. Alors que la dobutamine augmentait le débit cardiaque et le volume d’éjection systolique entre 2,5 et 10 lg.kg–1.mn–1, la dopamine ne les augmentait que jusqu’à 4 lg.kg–1.mn–1, probablement parce qu’une augmentation des résistances vasculaires survenait à des doses supérieures. La dopamine, à l’inverse de la dobutamine, augmente la précharge ventriculaire gauche [9]. Du fait de son effet inotrope couplé à un effet de diminution de précharge ventriculaire gauche, la dobutamine est la substance recommandée pour le traitement de l’insuffisance cardiaque aiguë avec augmentation des pressions de remplissage et avec pression artérielle normale ou peu diminuée [10]. En revanche, dès lors que la pression artérielle est abaissée, l’adjonction de dopamine à la dobutamine est recommandée [11]. Lors du choc septique avec forte réduction de la contractilité myocardique, la dobutamine est l’agent inotrope de choix [12] car elle exerce un effet inotrope positif supérieur à celui de la dopamine [13]. Cependant, la dobutamine peut induire une diminution des résistances vasculaires [14] qui justifie l’adjonction d’un vasopresseur dans cette situation, où le tonus vasculaire est déjà profondément réduit. Concernant la dopamine, plusieurs études dans le choc septique, ont montré qu’elle pouvait augmenter la pression artérielle par un effet à la fois sur le débit cardiaque et sur le tonus artériel [15, 16] alors que d’autres montraient, soit une augmentation prédominante du débit cardiaque [17], soit un effet vasopresseur isolé [18]. Ces discordances apparentes soulignent la grande hétérogénéité de la réponse aux catécholamines lors du choc septique, hétérogénéité justifiant une évaluation individualisée de leurs effets avant et surtout pendant l’emploi de ces substances chez ce type de patients. Cette hétérogénéité pourrait résulter de la diminution de la réponse myocardique à la stimulation adrénergique lors du sepsis. Cette altération est due à une diminution des taux intracellulaires d’AMPc [19], probablement par mt, vol. 11, n° 4, juillet-août 2005 inhibition de l’adényl cyclase par la voie de la protéine Gi [20]. Cette inhibition serait le fait, soit des substances inflammatoires (TNFa, IL1), soit des catécholamines présentes en forte concentration lors du sepsis. Ce phénomène vient s’ajouter au classique mécanisme de tachyphylaxie en rapport avec la diminution de la sensibilité et du nombre des récepteurs b (down regulation) survenant au bout de quelques heures à quelques jours d’administration d’agents b agonistes [21]. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Adrénaline et noradrénaline La noradrénaline est un agoniste puissant des récepteurs a et b1 n’ayant qu’une faible activité sur les récepteurs b2. Par son effet a adrénergique, elle induit une vasoconstriction artérielle et veineuse intense et tend à augmenter les pressions artérielles systolique et diastolique, la postcharge ventriculaire gauche, le retour veineux et la précharge cardiaque. Par son effet b1 adrénergique, elle tend à augmenter le volume d’éjection systolique, sauf si l’élévation de postcharge ventriculaire gauche l’emporte. L’effet chronotrope positif est contrebalancé par la stimulation du baroréflexe résultant de la vasoconstriction. Ainsi, le débit cardiaque est généralement assez peu modifié par son administration. Grâce à son effet a stimulant, l’adrénaline entraîne une vasoconstriction artérielle et veineuse. Si elle augmente la pression artérielle systolique, son effet sur la pression artérielle diastolique est partiellement contrebalancé par la vasodilatation b2-induite. Par la stimulation cardiaque b1, l’adrénaline augmente la fréquence cardiaque et l’inotropisme. Ces effets, couplés à la veinoconstriction a-induite qui accroît le retour veineux systémique, rendent compte de la forte élévation du débit cardiaque produite par l’adrénaline. Dans les états septiques, la noradrénaline et l’adrénaline sont surtout utilisées pour leurs effets a vasoconstricteurs. Les effets de la noradrénaline sur le débit cardiaque sont variables dans ces circonstances [15, 22], justifiant un monitorage hémodynamique. L’adrénaline exerce un effet inotrope positif lors du choc septique [23, 24] mais altère de façon importante la perfusion splanchnique [25, 26] et induit une acidose lactique [27], même si celle-ci ne reflète pas seulement l’apparition d’un métabolisme anaérobie [28]. À cet égard, l’association de dobutamine et de noradrénaline est supérieure à l’adrénaline en termes de perfusion splanchnique au cours du choc septique, en dépit d’effets similaires sur le débit cardiaque et la pression systémique [25, 27, 29]. Dopexamine La dopexamine active les récepteurs b2 et dopaminergiques, sans effet a et avec un effet b1 minime. Elle exerce aussi son effet par une inhibition de la recapture de la noradrénaline. Elle provoque une vasodilatation et un effet inotrope positif. La combinaison de ces effets la rend intéressante dans le traitement des exacerbations d’insuf- fisance cardiaque chronique car elle augmente le débit cardiaque sans altérer la pression artérielle et n’augmente la fréquence cardiaque qu’à des doses élevées [30]. En revanche, au cours du sepsis, son emploi n’est pas recommandé en raison du risque d’aggravation de l’hypotension artérielle. Inhibiteurs de la phosphodiesterase (PDE) Les inhibiteurs de la PDE ont un effet inotrope identique à celui de la dobutamine et n’augmentent la fréquence cardiaque qu’à partir d’une forte posologie. Chez les patients en insuffisance cardiaque, les inhibiteurs de la PDE augmentent le débit cardiaque et le volume d’éjection systolique et diminuent modérément la pression artérielle, confirmant leurs propriétés inotropes et vasodilatatrices [31]. Parce qu’elles augmentent le taux intracellulaire d’AMPc, ces substances exercent avec les b-bloquants un effet synergique démontré dans l’insuffisance cardiaque [32]. Cependant, les effets délétères de leur administration au long cours et les résultats décevants de l’étude Optime-CHF dans l’exacerbation des insuffisances cardiaques chroniques [33] limitent leur indication à l’attente de greffe cardiaque et aux exacerbations d’insuffisance cardiaque chroniques échappant à un traitement déjà maximal. Ces substances ne sont pas recommandées dans le traitement du choc septique. Sensibilisateurs au calcium Le lévosimendan est l’unique représentant de cette classe pharmacologique utilisé chez l’homme. Il exerce ses effets inotropes positifs par le biais d’une sensibilisation des myofibrilles au Ca++, mais il entraîne aussi une vasodilatation par un effet agoniste des canaux potassiques ATP-dépendants. Il a été montré un bénéfice du lévosimendan sur l’état hémodynamique et le taux de survie, en comparaison avec la dobutamine, lorsque les substances étaient administrées pendant une courte période dans l’insuffisance cardiaque échappant au traitement standard [34]. Dans le choc septique, une étude randomisée a démontré le bénéfice sur la fonction ventriculaire gauche et le débit cardiaque à administrer le lévosimendan lorsqu’il existe une dysfonction contractile ne s’améliorant pas sous dobutamine [35]. Il est raisonnable de supposer que l’effet pharmacologique du lévosimendan est conservé dans le sepsis car ne passant pas par la voie des b-récepteurs. Cependant, ses effets vasodilatateurs potentiels justifient son association à un vasopresseur dans ce contexte [35]. Effets sur le contenu artériel en O2 Le but d’un traitement inotrope est in fine d’augmenter le transport en O2 vers les tissus. Or l’administration d’agents inotropes a sur le contenu artériel en O2 des effets opposés. D’une part, l’amélioration de la contractilité myocardique peut réduire la pression de filtration pulmonaire et le shunt intrapulmonaire. D’autre part, l’augmen- mt, vol. 11, n° 4, juillet-août 2005 261 Mise au point Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. tation du débit cardiaque peut entraîner une augmentation de l’admission veineuse dont l’effet négatif sur l’oxygénation artérielle est cependant contrebalancé par l’augmentation de la pression partielle veineuse en O2 débitdépendante. Ainsi, malgré l’augmentation de l’admission veineuse qu’elles induisent, la dopamine [36] comme la dobutamine [37] n’entraînent finalement pas d’hypoxémie. En conséquence, toute augmentation du débit cardiaque sous inotrope se traduit par augmentation du transport en O2. 262 Effets sur l’utilisation tissulaire en O2 Pour réduire la dette en O2 des tissus, un traitement inotrope doit non seulement améliorer le transport artériel en O2 vers les tissus mais également assurer l’apport en O2 vers les tissus les plus hypoxiques à travers la microcirculation. Les effets vasomoteurs éventuels des inotropes sur la microcirculation influencent cette propriété. Choc cardiogénique Dans cette circonstance, le débit cardiaque est redistribué vers les organes privilégiés à forte extraction en O2. Cependant, l’influence des effets vasoactifs des inotropes sur cette redistribution reste spéculative, soulignant l’utilité d’un monitorage de la perfusion et/ou de la fonction de ces organes. Choc septique • Effets sur la circulation splanchnique : malgré la discordance des résultats concernant les effets des agents adrénergiques sur la circulation splanchnique lors du sepsis, on peut tirer quelques conclusions assez consensuelles. La dobutamine [27, 29, 38, 39] comme la dopexamine [30] exercent probablement un effet bénéfique sur la circulation splanchnique du fait de leurs propriétés b2 vasodilatatrices [40]. Malgré l’effet vasodilatateur de la stimulation des récepteurs dopaminergiques, la dopamine a un effet plus délétère sur la perfusion muqueuse digestive que la dobutamine [39] ou la noradrénaline [16]. Concernant l’adrénaline, plusieurs études ont montré un débit splanchnique plus bas avec l’adrénaline qu’avec la noradrénaline administrée seule [26] ou en combinaison avec la dobutamine [25, 27, 29] pour des effets pourtant similaires sur le débit systémique. Enfin, le lévosimendan améliore aussi la perfusion muqueuse gastrique [35]. Au vu de ces résultats, il semble raisonnable de préférer une association de noradrénaline et de dobutamine à l’adrénaline pour traiter la dysfonction myocardique lors du sepsis. • Effets sur la circulation rénale : ces effets dépendent beaucoup de l’effet vasopresseur systémique des inotropes. Ainsi la noradrénaline, malgré un effet vasoconstricteur de l’artère glomérulaire afférente qui serait plutôt délétère, augmente in fine le débit sanguin rénal et le débit urinaire au cours du choc septique [18, 41], probablement du fait de son action bénéfique sur la pression artérielle moyenne, véritable pression motrice de perfusion rénale [41]. La dopamine, à faible posologie, stimule théoriquement les récepteurs dopaminergiques rénaux. Cet effet potentiel a naguère rendu populaire l’administration presque systématique de faibles doses de dopamine chez les patients de réanimation. Depuis la publication d’une étude randomisée démontrant l’absence d’amélioration du pronostic vital, y compris des patients en choc septique [42], l’administration de dopamine dans ce seul but thérapeutique n’est plus recommandée. Références 1. Leizorovicz A, Lechat P, Cucherat M, Bugnard F. Bisoprolol for the treatment of chronic heart failure: a meta-analysis on individual data of two placebo-controlled studies – CIBIS and CIBIS II. Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study. Am Heart J 2002 ; 143 : 301-7. 2. Shoemaker WC, Montgomery ES, Kaplan E, Elwyn DH. Physiologic patterns in surviving and nonsurviving shock patients. Use of sequential cardiorespiratory variables in defining criteria for therapeutic goals and early warning of death. Arch Surg 1973 ; 106 : 630-6. 3. Shoemaker WC, Appel PL, Kram HB, Waxman K, Lee TS. Prospective trial of supranormal values of survivors as therapeutic goals in high-risk surgical patients. Chest 1988 ; 94 : 1176-86. 4. 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