Situation temporairement acceptable Syndrome de Lambert

Situation temporairement acceptable
Syndrome de Lambert-Eaton : formes auto-immunes non paranéoplasiques
sous réserve de l’avis d’un centre de référence ou de compétence des maladies neuromusculaires.
1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
IgIV : 1 g/kg/j pendant 2 jours.
La dose est délivrée en 2 jours si la fonction rénale est normale et sur 5 jours chez les sujets à risque.
Les sujets à risque sont les insuffisants rénaux, les sujets âgés avec une hypovolémie et une
hyperviscosité, les sujets obèses et les patients sous médicaments néphrotoxiques.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard®) ;
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation.
Sandoglobuline 120 mg/ml® contient de la L-isoleucine et de la L-proline en tant qu'excipients et est
contre-indiqué chez les patients atteints de maladie des urines à odeur de sirop d'érable et
d'hyperprolinémie.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
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d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
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L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
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Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2.
ARGUMENTAIRE
Le syndrome de Lambert-Eaton est un syndrome auto-immun acquis, d'une extrême rareté
(prévalence estimée à 1/100 000), provoqué par des anticorps dirigés contre les canaux calciques
voltage-dépendants de la terminaison nerveuse. Près de la moitié des cas sont paranéoplasiques,
presque toujours associés à un cancer pulmonaire anaplasique à petites cellules.
Les IgIV peuvent avoir un effet bénéfique transitoire en alternative à la 3.4 aminopyridine, qui reste le
traitement symptomatique de cette pathologie. Elles n’ont montré leur efficacité que dans les formes
auto-immunes non paranéoplasiques ; cette situation concerne 40% des syndromes de LambertEaton (environ 10 patients en France) : une étude comparative (Bain 1996, n = 9) versus placebo a
mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la puissance musculaire.
Dans les formes auto-immunes non paranéoplasiques du syndrome de Lambert-Eaton,
l’administration d’IgIV est temporairement acceptable sous réserve de l’avis d’un centre de référence
ou de compétence des maladies neuromusculaires.
Effet des IgIV dans le syndrome de Lambert-Eaton
Auteur
Maddison
(2005)
Bain
(1996)
Type d’étude
Posologie
Suivi
Cochrane
3 études dont 2 contrôlées
(avec
la
3.4
diaminopyridine) et une
étude crossover versus
placebo (avec IgIV : Bain
1996)
Crossover comparative IgIV :
8 sem
versus placebo
1 g/kg/j pdt
N =9
2j
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Critères d’évaluation
Etude crossover IgIV vs placebo :
. amelioration S dans les mesures de puissance
myométrique
. ↓ S des AC anti chaine de calcium
↓ S des AC anti chaine de calcium : p = 0.028
↓ S de 3 mesures de puissance musculaire : p = 0.017
à 0.038
Amélioration maximale en 2 à 4 sem puis ↓ jusqu’à la
ème
sem.
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Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1996.
1. Illa I. IVIg in myasthenia gravis, Lambert Eaton myasthenic syndrome and inflammatory myopathies: current status. J Neurol.
2005 May;252 Suppl 1:I14-8
2. Maddison P, Newsom-Davis J.Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr
18;(2):CD003279.
3. Bain PG, Motomura M, Newsom-Davis J, Misbah SA, Chapel HM, Lee ML, Vincent A, Lang B. Effects of intravenous
immunoglobulin on muscle weakness and calcium-channel autoantibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome.
Neurology. 1996 Sep;47(3):678-83.
Groupe de travail
Pr ANTOINE Jean-Christophe, neurologue, SaintEtienne
Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Dr CHIPAUX Mathilde, neuro-pédiatre, Paris
Pr CREANGE Alain, neurologue, Paris
Pr POUGET Jean, neurologue, Marseille
Dr SERENI Carole, neurologue, Paris
Groupe de lecture
Pr CLANET Michel, nNeurologue, Toulouse
Pr DULAC Olivier, neurologue, Paris
Pr EDAN Gilles, neurologue, Rennes
Pr GUILLEVIN Loïc, interniste, Paris
Pr HACHULLA Eric, interniste, Lille
Dr LEGER Jean-Marc, neurologue, Paris
Dr MAGY Laurent, neurologue, Limoges
Pr TRANCHANT Catherine, neurologue, Strasbourg
Dr VIAL Christophe, neurologue, Lyon
Pr VERMESCH Patrick, neurologue, Lille
Pr CONFAVREUX Christian, neurologue, Lyon
Pr LEMASSON Gwendal, neurologue, Bordeaux
Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme
BONGRAND
Marie-Claude,
pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE
Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme
MONTAGNIER-PETRISSANS
Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
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La Commission d’AMM du 24 Octobre 2008 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Illa I.IVIg in myasthenia gravis, Lambert Eaton myasthenic syndrome and inflammatory myopathies: current
status. J Neurol. 2005 May;252 Suppl 1:I14-8
Intravenous immunoglobulin (IVIg) is an effective tool for the treatment of diseases with immune pathogenesis.
This article reviews the current knowledge of the benefits of treating with IVIg patients with myasthenia gravis
(MG), Lambert Eaton myasthenic syndrome (LEMS), dermatomyositis (DM), polymyositis (PM) and inclusion
body myositis (IBM). Myasthenia gravis: Treatment of MG with IVIg was reported to be beneficial in a number of
case series and two randomised controlled trials, in which efficacy was measured by clinical improvement using
myasthenic muscle score and decrease in anti-acetylcholine receptor antibodies (AchRAb). According to the
results, IVIg could be recommended for crisis and severe exacerbation. In many other clinical conditions, such as
response to treatment of mild or moderate exacerbation, changes in steroid dosage and before thymectomy, IVIg
has also been reported to be helpful, but no controlled trials to confirm its efficacy have been performed. LambertEaton myasthenic syndrome: A placebo-controlled crossover study reported a significant clinical improvement in
the amplitude of the resting CMAP following IVIg treatment. Further experience from case reports also indicates
that IVIg is useful in patients with LEMS, both as a short- and long-term treatment, especially when
immunosuppressive drugs are not fully effective. Inflammatory myopathies/dermatomyositis: In a double-blind
placebo-controlled crossover trial in patients with DM resistant to other treatments, IVIg was shown to produce a
significant increase of muscle strength as well as a marked improvement in immunopathological parameters in
repeated muscle biopsies (before and after IVIg). Thus, IVIg is an important therapy in patients with DM resistant
to other conventional therapies. Polymyositis: No randomised trials have been undertaken. One study showed
clinical improvement and a reduction in the need of prednisone in patients with chronic refractory PM. Inclusion
body myositis: Three controlled trials showed some muscle strength improvement, although the changes did not
reach statistical significance. However improvement in swallowing was repeatedly observed, suggesting that
some patients with severe dysphagia may derive a modest benefit from IVIg therapy. CONCLUSION: Controlled
trials indicate that in MG, LEMS, and DM, IVIg at a total dose of 2 g/kg is a highly useful therapy. Uncontrolled
trials and case reports indicate benefit in many different clinical situations, but further clinical investigation is
required.
Maddison P, Newsom-Davis J. Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cochrane Database Syst
Rev. 2005 Apr 18;(2):CD003279.
BACKGROUND: Lambert-Eaton myasthenic syndrome is an autoimmune presynaptic disorder of neuromuscular
transmission. Treatments attempt to overcome the harmful autoimmune process, or to improve residual
neuromuscular transmission, in order to reverse muscle weakness. OBJECTIVES: The objective was to examine
the efficacy of treatment in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. SEARCH STRATEGY: We searched the
Cochrane Neuromuscular Disease Group trials register (December 2004), MEDLINE (January 1966 to December
2004) and EMBASE (January 1980 to December 2004), and checked bibliographies and contacted authors to
identify additional published or unpublished data. SELECTION CRITERIA: All randomised or quasi-randomised
trials of adults and children with a diagnosis of Lambert-Eaton myasthenic syndrome, with or without small-cell
lung cancer, receiving any form of pharmacological or physical treatment. The primary outcome measure was
change in muscle strength scale score (Quantitative Myasthenia Gravis score), or limb muscle strength measured
by myometry. The secondary outcome measure was improvement in the mean amplitude of the resting
compound muscle action potentials. The mean amplitude used was the mean of all muscles tested. DATA
COLLECTION AND ANALYSIS: We identified three randomised controlled trials. MAIN RESULTS: Two controlled
trials of the effects of 3,4-diaminopyridine compared with placebo in a total of 38 patients with Lambert-Eaton
myasthenic syndrome were eligible, one of which was of crossover design. A third crossover trial compared
intravenous immunoglobulin treatment to placebo in nine patients.Two trials of 3,4-diaminopyridine reported a
significant improvement in muscle strength score, or myometric limb measurement following treatment, and a
significant improvement in resting compound muscle action potential amplitude following 3,4-diaminopyridine,
compared with placebo.A meta-analysis of the primary endpoint results was not possible because of marked
differences in primary outcome measures. However, a meta-analysis of the secondary endpoint was possible.
The overall weighted mean difference was 1.80 mV (95% confidence interval 0.82 to 2.78), favouring treatment.A
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crossover trial reported a significant improvement in myometric limb strength and a non-significant improvement
in change in the mean resting compound muscle action potential amplitude when patients received intravenous
immunoglobulin compared to placebo infusions. Clinical improvement lasted for up to eight weeks. AUTHORS'
CONCLUSIONS: Limited evidence from randomised controlled trials showed that either 3,4-diaminopyridine or
intravenous immunoglobulin improved muscle strength scores and compound muscle action potential amplitudes
in patients with Lambert-Eaton myasthenic syndrome. There are insufficient data at present to quantify this
treatment effect. Other possible treatments have not been tested in randomised controlled trials.
Bain PG, Motomura M, Newsom-Davis J, Misbah SA, Chapel HM, Lee ML, Vincent A, Lang B. Effects of
intravenous immunoglobulin on muscle weakness and calcium-channel autoantibodies in the Lambert-Eaton
myasthenic syndrome. Neurology. 1996 Sep;47(3):678-83.
Intravenous immunoglobulin improves many antibody-mediated autoimmune disorders, but its mode of action is
unknown. We investigated its effects on muscle strength and on the serum titer of the calcium-channel
autoantibodies that are likely to be pathogenic in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS). In a
randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial, serial indices of limb, respiratory, and bulbar muscle
strength and the serum titer of calcium-channel antibodies in nine patients were compared over an 8-week period,
using the area-under-the-curve approach, following infusion on two consecutive days of immunoglobulin at 1 g/kg
body weight/day (total dose 2.0 g/kg body weight) or placebo (equivalent volume of 0.3% albumin). Calciumchannel antibodies were measured by radioimmunoassay using 125I-omega-conotoxin MVIIC. Direct antiidiotypic actions of immunoglobulin were tested in this assay. Immunoglobulin infusion was followed by significant
improvements in the three strength measures (p = 0.017 to 0.038) associated with a significant decline in serum
calcium-channel antibody titers (p = 0.028). Improvement peaked at 2 to 4 weeks and was declining by 8 weeks.
Mean serum titers were unchanged at 1 week, however, and direct anti-idiotypic neutralization by immunoglobulin
was not demonstrable in vitro. We conclude that immunoglobulin causes a short-term improvement in muscle
strength in LEMS that probably results from the induced reduction in calcium-channel autoantibodies. The
reduction is not due to a direct neutralizing action of the immunoglobulin, but a delayed anti-idiotypic action
cannot be excluded. Improvement following intravenous immunoglobulin in other autoantibody-mediated
disorders may similarly be associated with decline in levels of pathogenic autoantibodies.
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