Neurogenèse adulte - Université de Rennes 1
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Synthèse Bibliographique Biblio en Biologie ie et Biotechnologie Biotechnolo L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé Tutrice : Colette Vaillant Campus de Beaulieu - Bât.13 35042 RENNES CEDEX 02 23 23 50 35 Mars 2012 Master 2 Biologie Gestion Université de Rennes 1 UFR sciences de la vie et de l’environnement Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain P. Marcadé Master Biologie Gestion & Marketing, Université de Rennes 1 263, avenue du Général Leclerc, 35042 Rennes Résumé L’estradiol est une hormone stéroïdienne qui résulte de la conversion de la testostérone via l’aromatase. Son implication dans le développement sexuel et reproductif fait d’elle une hormone fondamentale dans la physiologie animale. De récentes études se sont focalisées sur les effets qu’elle aurait sur un processus particulier : la neurogenèse adulte. L’hippocampe est une structure du cerveau qui bénéficie d’une prolifération et intégration neuronale au-delà du stade embryonnaire chez de nombreuses espèces animales dont l’Homme. Plusieurs études se rejoignent pour confirmer la stimulation de l’estradiol sur ce processus. Les conséquences sur le plan neuronal sont nombreuses. Neuroprotection et cognition pourraient ainsi être modulées par la présence de cette hormone. Introduction I – Généralités sur l’estradiol 3 4 1 –Définition 4 2 – Récepteurs spécifiques 5 3 – Rôles établis 6 II – Neurogenèse adulte 7 1 – Définition 7 2 – Zones associées 8 3 – Influence de l’estradiol 10 4 – Influence de l’aromatase 12 5 – Influence des œstrogènes 13 III – Cognition 14 1 – Lien avec la neurogenèse 14 2 – Implication de l’estradiol 14 3 – Implication de l’aromatase 15 IV – Neuroprotection 16 1 – Implication de l’estradiol 16 2 – Implication de l’aromatase 17 Conclusion 19 2 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 Bibliographie 20 Note des responsables du diplôme : «Le tuteur chercheur a pour rôle de conseiller l'étudiant, l'orienter dans ses recherches bibliographiques, l'aider à comprendre les articles, en faire une synthèse de manière logique et rigoureuse. Il ne peut vérifier toutes les citations et interprétations de l'étudiant. Il ne peut donc s'engager vis à vis d'éventuelles erreurs ». Introduction Avec la progression d’Alzheimer, Parkinson ou de la Chorée de Huntington, le nombre de personnes souffrant de maladies neuro-dégénératives ne cessent de s’étendre. La présence d’une activité apoptotique neuronale plus intense que chez individus sains est un fait dans ce genre de maladies. Aujourd’hui, les scientifiques cherchent un traitement adéquat et de qualité pour répondre à la demande des patients. Seulement, de par la multiplicité de leur forme symptomatique, il n’est pas évident de trouver une solution convenable. L’un des axes de recherches actuel repose sur un processus complexe : la neurogenèse adulte. Normalement observée lors du développement embryonnaire, la neurogenèse peut se déployer à l’âge adulte. Ce mécanisme, essentiellement localisé dans l’hippocampe et la zone sous-ventriculaire du cerveau, permet de synthétiser de novo des neurones. Cette neurogenèse adulte pourrait, à une échelle beaucoup plus faible, remplacer les neurones. Une hormone stéroïdienne s’est révélée être l’un des nombreux facteurs de stimulation. Les œstrogènes sont majoritairement connus dans la physiologie de la reproduction et du comportement. Il est aujourd’hui possible de lier cette classe d’hormones avec des comportements spécifiques non liés à la reproduction comme la cognition. L’hippocampe qui est une structure du système limbique montre un degré de plasticité très important en réponse à des hormones stéroïdiennes comme les œstrogènes et les glucocorticoïdes (Galea, et al., 2006). Des évidences variées laissent à envisager que l’estradiol participe à des fonctions du système nerveux central comme la cognition et la neuroprotection chez l’animal (Walf, et al., 2011). Au cours de l’embryogenèse, de hautes concentrations en aromatase ont pu être retrouvées. Cette découverte suggère qu’un rôle important pourrait être joué par la production locale d’œstrogènes dans le développement neuronal. A ce stade, l’activité de l’estradiol sur le cerveau permet de contrer la mort cellulaire et stimuler le processus d’extension neuronal (Forger, et al., 2004). L’objectif de cette synthèse bibliographique est de comprendre le lien entre l’estradiol et la neurogenèse adulte ainsi que ses conséquences sur le plan neuronal. D’où le choix de cette problématique qui permettra de faire un état des lieux des recherches et des résultats acquis: Quelle est l’influence de l’estradiol sur la neurogenèse à l’âge adulte ? 3 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 Après avoir voir présenté la molécule et son environnement (famille, récepteurs, synthèse, rôles établis associés), une partie sera consacrée à la neurogenèse adulte et l’implication de l’estradiol. Ensuite, seront exposées exposé les conséquences de cette activité sur le système stème neuronal à travers deux exemples majeurs, la cognition et la neuroprotection. I – Généralités sur l’estradiol 1 –Définition Définition La famille des œstrogènes est une classe d’hormones stéroïdes. C’est l’activité que produisent ces molécules sur les cycles d’œstrus (ou de chaleurs) qui est à l’origine de leur dénomination. Aujourd’hui, il est établi que ces hormones ont un rôle au-delà au de la physiologie reproductive. Dans cette famille, sont présents principalement l’estradiol anciennement œstradiol (estratriène-1,3,5 diol-3,17) (figure 1), l'estrone estrone (estratriène-1,3,5 ol3 one-17) et l'estriol (estratriène-1,3,5 1,3,5 triol-3,6,17) triol (Blair, 2010). Figure 1 : Molécule d’estradiol Blair, 2010 Les œstrogènes endogènes sont produits majoritairement dans les cellules folliculaires.. Ils résultent de la conversion du cholestérol en androstènedione. Ce dernier est alors transformé en testostérone. L’estradiol ’estradiol (E2, (E2 17α-Estradiol ou 17β-Estradiol) est produit suite à une délétion d’un méthyle au niveau du carbone 10 de la testostérone par l’enzyme aromatase (figure 2) (Walf, et al., 2011). 2011) Figure 2 : Schéma fonctionnel de la synthèse d’estradiol dans l’organisme humain à partir du cholestérol 4 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 Garcia-Segura, 2008 Dans la membrane interne de la mitochondrie, le cholestérol est converti en prégnénolone par l’enzyme cytochrome P450 par un clivage de sa chaine (P450scc). L’une des protéines qui permet de faciliter le transfert du cholestérol vers la membrane interne de la mitochondrie est la Steroidogenic Acute Regulatory (StAR). Dans Dan le réticulum endoplasmique, la prégnénolone est métabolisé en DeHydroEpiAndrosterone (DHEA), précurseur de la testostérone. La testostérone est ensuite métabolisée en DiHydroTestosterone DiHydroTestosterone (DHT) ou en estradiol. C’est l’aromatase qui va former l’estradiol à partir de la testostérone cerveau Les cellules de la granulosa, le corps jaune et le placenta sont capables de produire les œstrogènes. Mais il existe d’autres sources de synthèse pour seins l’estradiol qui ont été identifiées et qui sont sollicitées sollicité s durant la vie du sujet. Ainsi, glandes surrénales glandes surrénales, ovaires, seins, tissus adipeux et cerveau produisent cette ovaires molécule (figure 3).. Ces sources d’estradiol peuvent se révéler fondamentales, notamment au moment de la ménopause quand les ovaires ne sont plus capables de la produire (Blair. 2010). En tant qu’hormone endocrinienne, le sang va l’acheminer vers des tissus cibles (comme (comme les glandes mammaires, utérus, os, cœur et cerveau entre autres) (Walf, et al., 2011). Figure 3 : Schéma de répartition des structures impliquées dans la production d’œstrogènes Walf, et al. , 2011 2 – Récepteurs spécifiques Dans la littérature, l’estradiol possède des récepteurs membranaires et des récepteurs nucléaires. Il n’y a, à l’heure actuelle, pas de consensus sur les récepteurs membranaires. La suite de cette synthèse se penchera pe sur les récepteurs nucléaires (Kampa, ett al., 2012). L’estradiol possède deux récepteurs (ERα et ERβ), chacun ayant des réponses spécifiques (Kuiper, et al., 1996). Ces deux récepteurs sont différenciés par leur extrémité N-Terminale. ERα et ERβ partagent 60 % de leur domaine d’association avec le ligand en commun. Ils ont également des rôles distincts dans la régulation des gènes (Green, et al., 1986) et sont répartis spécifiquement selon les tissus (Gustafason, 2003). Des organes, comme la vessie, ie, les intestins et les poumons ont plus de ERβ que de ERα (Kuiper, et al., 1997). ERβ est exprimé dans l’épithélium glandulaire de l’utérus alors que celui de Erα est significativement moins important (Hiroi, et al., 1999). Une différence d’expression de de ces récepteurs peut être observée entre le cerveau. cerveau ERα et ERβ sont tous deux localisés dans l’hippocampe mais l’expression d’ER d’E β au niveau de l’hippocampe dorsal est plus élevée (Mitra, et al., 2003). 17α-estradiol et 17β-estradiol estradiol sont les deux isomères naturels de l’estradiol. Le gyrus denté (ou dentelé) de l’hippocampe possède les deux types de récepteurs (Weiland, et al., 1997). De plus, il est possible de retrouver ces 5 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 récepteurs dans les cellules souches (ou génératrices) de cette zone chez les rats adultes. Ces cellules sont à l’origine de la production de nouvelles cellules capables de se spécialiser en cellules granulaires (neurones excitateurs). Cela laisse supposer que les œstrogènes peuvent avoir un rôle dans la modulation de la prolifération cellulaire dans le gyrus denté (MAZZUCCO, et al., 2006). Dans le cerveau, le 17β-estradiol est capable de se lier aux récepteurs ERα et ERβ avec une plus grande affinité que le 17α-estradiol (Toran-Allerand, 2005). 3 – Rôles établis L’estradiol joue un rôle fondamental dans le maintien des fonctions reproductives. Cette hormone va induire une augmentation de la prolifération cellulaire dans différents organes comme l’utérus pendant le cycle de la muqueuse utérine ou sur les glandes mammaires afin de préparer le corps à la lactation. Cela correspond à un des effets trophiques de l’estradiol sur ces organes (Jensen, et al., 2010). Selon plusieurs études, elle a un rôle important dans les fonctions physiologiques incluant le développement, la croissance, l’homéostasie, la fonction du système immunitaire, dans le maintien de la santé cardiovasculaire et des os (Walf, et al., 2011). Il existe une part de fluctuations des effets des œstrogènes en fonction de l’état physiologique du sujet. Il peut effectivement avoir une altération ou une modification de la concentration endogène d’estradiol dans le cas, par exemple, d’une grossesse, du post-partum (période allant de la fin de l’accouchement au début des premières règles après la grossesse) et de la ménopause. Chez les rats femelles, les études ont montré que les réponses aux œstrogènes fluctuent en fonction de ces phases. De manière générale, il y a une différence d’effets selon les sexes (Walf, et al., 2011). L’activité de l’aromatase est indissociable de celles de l’estradiol. Elle a été associée avec la régulation neuroendocrinienne et les comportements reproductifs. Elle dispose de plusieurs formes pharmacologiques d’inhibiteurs comme le letrozole, le fadrozole et l’anastrozole (figure 4) (Garcia-Segura, 2008). L’expression, l’activité et la distribution de cette enzyme dans le système nerveux central chez de nombreuses espèces animales sont connues depuis longtemps (Ryan, et al., 1972). Des études récentes Figure 4 : Schéma simplifié de la synthèse d’estradiol en partant du cholestérol chez l’Homme démontrent son rôle chez l’homme (Biegon, et la., 2010). Avec les Garcia-Segura, 2008 connaissances acquises, son rôle a été élargi. Elle est considérée 6 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 comme jouant un rôle majeur dans la formation localisée œstrogène, la neurogenèse et la réponse à une lésion des tissus du cerveau (Roselli, Liu, Hurn, 2009). II – Neurogenèse adulte 1 – Définition La neurogenèse adulte est définie comme la naissance de nouveaux neurones jusqu’à leur maturation à l’âge adulte. Plusieurs modèles d’animaux présentent ce processus, parmi eux, les mammifères peuvent être cités l’Homme compris. Ce processus à l’âge adulte dépend essentiellement des cellules pro-génératrices qui sont l’une des sources majeures de nouveaux neurones. Majoritairement, ces cellules se transforment en astrocytes après la neurogenèse embryonnaire. Mais, certaines persistent et peuvent par la suite être amenées à reproduire le même processus embryonnaire (Gubert, et al., 2009). La neurogenèse peut être divisée en 4 processus : prolifération cellulaire, différenciation, migration, survie des cellules (Huang, Sato, 1998 ; Amrein, et al., 2004 ; Amrein, et al., 2007). Les différentes étapes peuvent être influencées par de nombreux facteurs. Le nombre de nouveaux neurones dépend de ces facteurs. Les étapes les plus souvent touchées par ces paramètres sont la prolifération cellulaire et la survie des nouveaux neurones (Malberg, et al., 2000). Le nombre de cellules survivantes peut être augmenté sans pour cela toucher à l’étape de prolifération ; l’inverse est également envisageable (Olson, et al., 2006). Outre l’effet de l’estradiol, d’autres facteurs peuvent intervenir sur la neurogenèse. Dans le cas d’une maladie dépressive majeure, il a été montré notamment que des antidépresseurs dans la dépression chronique peuvent interférer. Ils augmentent l’activité génératrice des cellules souches (ou génératrices) et la prolifération cellulaire dans le gyrus denté que ce soit chez l’homme ou chez la femme (Boldrini, et al., 2009). Un traitement lourd contre la dépression chronique peut interférer dans la neurogenèse. Effectivement, ce genre de traitement aura tendance à augmenter la prolifération cellulaire et la neurogenèse au sens large chez les rongeurs quel que soit le sexe (Malberg, et al., 2000). Ces effets peuvent potentiellement être associés à la corticostérone (Huang, Herbert, 2006) et/ou à des stéroïdes ovariens (Green, Galea, 2008). 7 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 2 – Zones associées Deux aires différentes subissant une neurogenèse adulte ont été identifiées chez les mammifères : la zone sousventriculaire du cerveau, région située sous la paroi des ventricules latéraux, et la zone sous-granulaire du gyrus dentelé (ou denté) - région de l’hippocampe. De la première aire, de nouvelles cellules migrent vers le bulbe olfactif selon un flux de migration (Rostral Migratory Stream –RMS). Pour les deux zones, une fois arrivées à leur destination finale, elles seront matures et intégrées dans le circuit neuronal préexistant. La neurogenèse de la zone sous-granulaire du gyrus denté diffère sur certains points. Elle contient des cellules « ancestrales » dîtes cellules souches ou génératrices de type 1 qui ont la capacité de se diviser. Ce processus permettra de donner une majorité de cellules filles ayant la propriété de devenir par la suite des cellules granulaires matures (neurones excitateurs) en passant par une phase neuroblastique et après une sélection. De plus, une petite portion des cellules filles sera capable de se transformer en cellules gliales (figure 5) (Gage, 2000 ; Van Der Kooy, 2000). couche moléculaire couche de cellules granulaires zone sous-granulaire hilus 8 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 9 Prolongement vers CA3 Figure 5 : Schéma du processus standard de neurogenèse adulte dans l’hippocampe Barker, Galea, 2009 Il est possible d’observer une production de nouveaux neurones persistant durant l’âge adulte dans deux régions différentes du cerveau des mammifères : la zone sous-ventriculaire (SubVentricular Zone – SVZ) et le gyrus dentelé ou denté de l’hippocampe (Dentate Gyrus – DG). Dans le SVZ, les cellules vont former un flux de migration (Rostral Migratory Stream – RMS) vers le bulbe olfactif (Olfactif Bulb - OB). Matures, elles pourront s’intégrer dans le circuit nerveux déjà existant. Dans le gyrus dentelé, les cellules souches précurseurs sont localisées majoritairement le long de la bordure entre les cellules granulaires et le hilus (aire affectée à la zone sous-granulaire (SubGranulaire Zone – SGZ). Les cellules souches ou génératrices sont capables de se diviser en 24h (Kuipers, et al., 2006). Les cellules filles ainsi produites vont migrer plus profondément dans la couche de cellules granulaires. 4-5 jours après la division, ces cellules vont étendre leurs axones dans le hilus dans la région CA3 de l’hippocampe et leurs dendrites dans la couche moléculaire (Molecular Layer – LM) dans le gyrus denté (Hastings, Gould, 1999). 7-10 jours après la division, des protéines synthétisées par ces nouvelles cellules ont été identifiées. La particularité de ces protéines, c’est qu’elles sont habituellement produites par des neurones matures. De plus, les cellules commencent à émettre et recevoir des signaux synaptiques du cortex entorhinal (centre de la mémoire) par la voie perforante de l’hippocampe. 4 semaines après la division, les cellules sont électro-physiologiquement matures et après 4 mois, elles ont des propriétés identiques à des neurones granulaires matures (Zhao, et al., 2006). Appartenant au système limbique, l’hippocampe est une structure du cerveau qui joue un rôle primordial dans l’organisation spatiale, contextuelle, la mémoire (Eichenbaum, 2004) et est importante dans la réponse au stress (figure 6) (McEwen, Milner, 2007). ventricule latéral zone sous-ventriculaire thalamus amygdale hippocampe Figure 6 : Schéma d’un cerveau humain avec les structures impliquées dans la neurogenèse adulte McEwen, Milner, 2007 Dans cette structure qui est responsable de la fonction de mémoire déclarative et épisodique, la neurogenèse adulte peut moduler l’apprentissage et la mémoire (Eichenbaum, 2004). La production de nouveaux neurones est activée de façon plus marquée quand les cellules granulaires matures sont sollicitées lors de l’apprentissage (Kee, et al. 2007). De nombreux récepteurs aux œstrogènes sont présents dans l’hippocampe suggérant que l’œstrogène est capable Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 d’affecter directement cette structure. Un lien avec la neurogenèse dans le gyrus denté peut donc être établi (Weiland, et al., 1997). L’amygdale est une structure impliquée dans le comportement social, reproductif, l’olfaction mais aussi les processus de phéromones, d’agression et dans l’apprentissage sociale et la mémorisation (Meredith, 1991 ; Kirkpatrick, et al., 1994 ; Wang, Hulihan, Insel, 1997), Une neurogenèse à l’état adulte a été identifiée dans cette structure. De nouvelles cellules ont pu être révélées à l’âge adulte dans le lobe temporal chez le Saimiri sciureus et le Macaca fascicularis, tous deux étant des singes (Bernier, et al., 2002). 3 – Influence de l’estradiol Une dose modérée d’estradiol injectée chez des rats femelles ovariectomisées induit une prolifération cellulaire. Cette observation conforte l’hypothèse que cette hormone et sa concentration sont en lien avec la neurogenèse adulte. Cependant, administrée seule, son efficacité est relativement faible. Pour prétendre à fournir une action, l’estradiol dépend de nombreux facteurs incluant le sexe du sujet, le statut hormonal, la durée d’exposition, la dose et le type d’estradiol (Fester, et al. 2006). Chiba et son équipe ont administré des doses variables d’estradiol sur des rats femelles. Le résultat montre qu’une dose excessive de cette hormone n’engendre aucune réponse sur la prolifération cellulaire. La réponse peut varier en fonction de la dose d’estradiol, soit il y a une prolifération soit rien (Chiba, et al., 2007). Sur des souris femelles en milieu de vie (10-12 mois), un traitement chronique d’estradiol permet d’augmenter la prolifération cellulaire. Mais ces résultats sont limités puisque le taux de survie des cellules reste le même que pour les souris témoins (Saravia, et al., 2007). Même dans des conditions optimales, l’hormone peut perdre tout son potentiel si son seuil d’activité optimale est franchi (Tanapat, Hastings, Gould, 2005). A même concentration, les agonistes de l’estradiol n’augmentent pas la prolifération cellulaire comme le fait cette hormone. De plus, administrer différents agonistes au même instant 10 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 provoque une diminution de la prolifération. Le mécanisme que joue cette hormone sur l’influence de ce processus peut donc être total ou partiel (Walf, et al., 2011). Il a été constaté que l’estradiol est synthétisé puis libéré dans les neurones de l’hippocampe en quantité remarquable. Sa concentration est plus élevée dans les fentes synaptiques de l’hippocampe que dans le sérum. A contrario, la production de cette hormone peut être altérée par la présence d’un inhibiteur de l’aromatase venant contrer la dernière étape de sa synthèse (Prange-Kiel, et al., 2003). Cet arrêt de production peut provoquer une diminution du nombre de cellules granulaires en phase de prolifération. Plus important, cela peut même aller jusqu’à l’apoptose de certaines cellules de l’hippocampe (Tanapat, Hastings, Gould, 2005). Certains papiers montrent que l’apoptose et la neurogenèse ne sont pas affectés par les faibles concentrations d’estradiol provenant des ovaires dans le sérum. A contrario, la concentration différente en estradiol du sérum physiologique et celle plus élevée de l’hippocampe tendent à penser que les neuro-stéroïdes agissent indépendamment face aux hormones des gonades (Hojo, et al., 2004). Tanapat et son équipe ont pratiqué des ovariectomies sur des rats femelles. A court terme (1 semaine), ils ont observé une diminution de la prolifération cellulaire chez les femelles ayant subi l’opération face aux rats témoins. La survie cellulaire reste identique dès le court terme. Mais finalement sur le long terme (3-4 semaines après l’opération), la prolifération est semblable pour les deux catégories de rats (Tanapat, Hastings, Gould, 2005). Le taux d’estradiol circulant relevé dans le système périphérique tend à augmenter après une ovariectomie selon une source externe aux gonades. Une étude a même montré que les femelles ovariectomisées avaient sur le long terme une prolifération cellulaire bien supérieure en comparaison avec l’ensemble des témoins. Une explication émise était la compensation de la diminution de la prolifération cellulaire durant le court terme pour les femelles opérées (Barha, Lieblich, Galea, 2009). Une hypothèse a été proposée afin d’expliquer ces observations. La neurogenèse est maintenue par d’autres mécanismes même après une ovariectomie et donc suppression de la source majeure d’œstrogènes. Dans le cas d’une inhibition de la synthèse d’œstrogènes par les cellules de l’hippocampe chez le rat, la prolifération cellulaire décroit (Hojo, et al., 2004). Dans le cadre de changements hormonaux, la période post-partum par exemple est marquée par une faible concentration en estradiol. C’est dans ces conditions qu’il a été identifié une diminution de la prolifération cellulaire 11 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 24h, 48h et 8 jours chez les rats femelles face à des témoins vierges (Leuner, et al., 2007). Une autre étude a montré une altération des fonctions cognitives normalement régie par l’hippocampe après cette période (Kinsley, et al., 2008). Une autre problématique autour des fluctuations des concentrations exogènes des hormones œstrogènes a été évoquée. Certaines études se sont penchées sur l’hypothèse d’une altération de la prolifération cellulaire dans l’hippocampe adulte en fonction de l’administration d’œstrogènes exogènes. Une étude a montré une différence sexuelle importante des effets de l’estradiol dans la modulation de la neurogenèse (Galea, 2008). La neurogenèse adulte induite par l’estradiol répond à de nombreux facteurs incluant le sexe du sujet, le temps d’exposition, les types et les doses d’hormones stéroïdiennes mises à contribution (Dapfaff, et al., 2009). 4 – Influence de l’aromatase L’aromatase est principalement exprimée dans les neurones à l’âge adulte et les cellules pro-génératrices chez les mammifères dans des conditions physiologiques normales (Martinez-Cerdeno, Noctor, Kriesgtein, 2006). Ces cellules sont considérées comme étant les sources majeures de nouveaux neurones à l’état adulte dans le développement cérébral des vertébrés (Götz, Barbe, 2005). Pourtant dans des conditions dîtes normales, elles ne sont pas en mesure d’exprimer de l’aromatase dans le cerveau des mammifères (Garcia-Segura, et al., 1999). Sous des conditions pathologiques spécifiques, les astrocytes peuvent à leur tour la synthétiser induisant une production locale d’œstrogènes. Grâce à cela, activité synaptique, stimulation des connections entre les neurones et survie des cellules sont favorisées. C’est pourquoi, l’aromatase est associée à la neurogenèse (Roselli, Liu, Hurn, 2009). Au-delà de son rôle dans le développement et la reproduction, l’implication de l’aromatase dans la neurogenèse, et plus particulièrement dans la prolifération cellulaire associée au développement du cortex, a été validée suite à des expériences réalisées sur des souris. De plus, l’aromatase a également été localisée dans les astrocytes du lobe temporal du cerveau humain chez l’adulte (Yague, et al., 2006). Durant le développement embryonnaire, les facteurs de régulation de l’aromatase dans le cerveau du fœtus ne sont, pour le moment, pas établis. Cependant, dans la plupart des espèces, une des hypothèses tendrait à ne pas prendre en compte le rôle des androgènes (hormones stéroïdiennes 12 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 responsables du développement des caractères masculins, exemple : la testostérone) (Lephart, 1996). Une expérience a tenté d’exploiter cette hypothèse en castrant et/ou en offrant un traitement à la testostérone à la moitié de la gestation des fœtus de primates. Aucunes des opérations n’a altéré l’activité de l’aromatase (Roselli, Resko, 1986). Les poissons téléostéens sont un modèle animal qui s’est avéré particulièrement intéressant. Ces poissons Teleostei ont une neurogenèse à l’état adulte similaire à celle de certaines autres espèces animales comme les mammifères durant leur stade embryonnaire (Forlano, et al., 2001). Leur cerveau entier continu de se développer chez ces poissons et cela durant toute leur vie. Toutes les caractéristiques de la neurogenèse en « expansion » sont présentes : haut taux d’activité de l’aromatase, persistance des cellules gliales radiaires dans le cerveau entier (exceptée dans le cervelet et le rhombencéphale) (Diotel, et al., 2010). L’une des hypothèses de ce maintien du processus de neurogenèse est liée à l’estradiol. Effectivement, chez le Danio rerio (poisson zèbre), il y a une forte expression du gène 19a1b dans les cellules gliales radiaires. La stimulation de l’expression de ce gène va induire la synthèse de l’aromatase, enzyme clé dans la formation d’œstrogènes (Kah, et al., 2009). En comparaison, chez les rongeurs, cette intense activité de l’aromatase est associée à la prolifération importante durant la neurogenèse embryonnaire (Lephart, 1996). 5 – Influences des œstrogènes Les fluctuations naturelles lors du cycle menstruel, pendant une grossesse ou avec le vieillissement des hormones endogènes ont un impact dans la neurogenèse. Tanapat et ses collègues ont montré que 50% des rats femelles avaient un nombre de cellules à proliférer beaucoup plus important lors de la période pré-œstrus (phase avant les chaleurs) en comparaison à des femelles en di-œstrus (phase finale du cycle menstruel synonyme de règles) ou bien des mâles témoins (Tanapat, et al., 1999). L’activité reproductive intervient également dans la prolifération cellulaire. Les rats femelles n’ayant jamais reproduits ou dîtes inactifs ont un niveau supérieur de cellules en prolifération que les femelles dîtes reproductives (Ormerod, Galea, 2001). Pourtant l’expérience dans la reproduction peut jouer un rôle positif dans le cerveau. Après un traitement de différentes formes d’œstrogènes (estradiol et estrone notamment) chez des rats femelles juvéniles, elles subissent dans leur milieu de vie une augmentation de la prolifération cellulaire. Cette prolifération est plus importante pour les femelles ayant connues plusieurs partenaires que pour les femelles vierges du même âge. Le cerveau semble plus réceptif à ces hormones (Barha, Galea, 2009). La concentration de facteurs neuro-trophiques dérivés du cerveau (Brain Derived Neurotrophic Factor – BDNF) est beaucoup plus élevée chez les rats en milieu de vie et ayant connu une expérience sexuelle en comparaison aux rats vierges. BDNF et œstrogènes produisent les mêmes 13 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 réponses sur la neurogenèse. Les effets des œstrogènes sur l’hippocampe des rats femelles ont notamment la capacité, vraisemblablement, d’augmenter la concentration de BDNF (Macbeth, et al. 2008). De plus, la neurogenèse peut être influencée de manière positive par la grossesse. Elle peut intervenir dans le maintien de la survie des cellules. Durant les premiers jours et la fin de la gestation, la prolifération cellulaire ne subit pas de modification flagrante dans le gyrus dentelé des rats femelles. C’est dans la zone sous-ventriculaire qu’il est possible de voir une prolifération plus dynamique durant les mêmes périodes (Banasr, et al., 2001 ; Furuta, Bridges, 2005). Selon l’ensemble de ces études, l’âge et l’expérience acquise le long de la vie sont considérés comme des facteurs influençant l’affinité des cellules vis-à-vis des œstrogènes pouvant par la suite modifier la neurogenèse adulte dans le gyrus dentelé. III - Cognition 1 – Lien avec la neurogenèse Si la neurogenèse permet la synthèse de nouveaux neurones qui s’intégreront dans le circuit neuronal préexistant, son rôle va permettre également de créer une plasticité du circuit synaptique. Après l’apoptose ou la nécrose de certains neurones, une réorganisation transitoire ou non de ce circuit peut être examinée (Tanapat, Hastings, Gould, 2005). Avec la vieillesse et pour de nombreuses espèces, les capacités à synthétiser de nouveaux neurones diminuent significativement. Il est possible de corréler ce fait avec la régression des capacités d’apprentissage et de mémorisation avec l’âge. Parmi les facteurs qui peuvent être impliqués dans cette détérioration, l’incapacité des cellules souches (ou génératrices) à se diviser et les fluctuations des facteurs de croissance et/ou des hormones peuvent être citées (Jessberger, Gage, 2008). Les hormones provenant des gonades pourraient jouer un rôle dans les différences sexuelles constatées pour l’apprentissage et dans la mémorisation en modifiant la structure et les fonctions de l’hippocampe. Ces différences peuvent être à l’origine des disparités de répartition des maladies neuropsychiatriques (Jonasson, 2005). 14 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 2 – Implication de l’estradiol Lorsque la concentration d’œstrogènes est relativement élevée, les souris sont moins efficaces pour résoudre une énigme de type labyrinthe. A l’inverse, elles mettent moins de temps à trouver la solution quand la concentration de ces hormones est plus faible. Les capacités d’organisation spatiale et la planification stratégique peuvent être modifiées en fonction des hormones stéroïdiennes. Il y a donc un effet dose-dépendante de l’estradiol vis-à-vis des capacités cognitives (Frye, 1995). Cependant, des processus de mémorisation peuvent être influencés par la concentration importante en estradiol en les stimulants positivement. C’est le cas de la mémorisation affective (Galea, et al., 2001). La performance des rats et des souris dans l’organisation spatiale s’accroit durant la période pré-œstrus (période avant les chaleurs) mais une diminution dans la résolution de ces tâches est observable. Cette période est caractérisée par une concentration en estradiol plus élevée que les autres phases (Frye, Rhodes, 2002). En contradiction avec les études précédentes, certaines études suggèrent qu’une réduction de la concentration en estradiol entraine une diminution dans les fonctions cognitives (Acosta, et al., 2009). Chez l’Homme, il en est de même pour ce qui est des fluctuations des performances de l’organisation spatiale et la planification stratégique influencées par les concentrations d’œstrogènes. Des modifications des performances ont été également identifiées en fonction du cycle menstruel. Il a été remarqué que la performance dite de fluidité verbale était corrélée encore une fois avec la concentration de l’estradiol. Ainsi, une faible concentration de cette hormone accroissait les performances. Le vieillissement et la ménopause sont des facteurs à prendre en considération sur le plan de la cognition. Parallèlement, d’autres études ont montré un fléchissement de la cognition de la femme en fonction de son âge. Cependant, afin de contrebalancer ces facteurs, la possibilité d’une compensation physiologique n’est pas à écarter. L’hormone de substitution thérapeutique (Hormone Replacement Therapy –HRT) est l’une des possibilités, proposées par les scientifiques, afin d’amélioration le déclin de la cognition au moment de la ménopause (Maki, Rich, Rosenbaum, 2002). Néanmoins, quand la concentration en estradiol endogène s’accroit ou après une injection de cette hormone chez des rats ovariectomisées, il y a une augmentation de la densité des dendrites dans l’hippocampe (MacLusky, Hajszan, Leranth, 2005). De plus, les risques d’apparition de la maladie d’Alzheimer et la schizophrénie ainsi que leur progression respective décroissent selon l’exposition aux œstrogènes. Ces hormones peuvent également jouer un rôle dans la guérison des 15 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 blessures traumatiques d’origines neuronales comme les accidents vasculaires cérébraux par exemple (GarciaSegura, Azcoitia, DonCarlos, 2001). 3 – Implication de l’aromatase Contrairement à ce qui a été proposé dans d’autres études, Shah et son équipe ont montré que la cognition est l’une des fonctions régie par l’activité de l’aromatase. Son inhibition permettrait d’augmenter les capacités de mémoire verbale associée à l’activité de la testostérone sur le cerveau (Shah, et al., 2006). Leranth et ses collègues ont montré des indices montrant la place qu’a l’aromatase dans la régulation de la plasticité synaptique dans l’hippocampe. Ils ont remarqué que la testostérone qui est une molécule aromatisée induit une augmentation du nombre de synapses dans les dendrites des cellules pyramidales CA1. L’inhibition de l’aromatase par le letrozole chez des rats femelles ovariectomisées réduit de façon prononcée les effets de la testostérone sur ces dendrites. L’effet de la testostérone intervient par le biais de sa transformation en Estradiol (Leranth, Hajszan, Maclusky, 2006). Ishunina et son équipe ont découvert en 2005 une réaction auto-immune de l’aromatase dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer (Ishunina, et al., 2005). De plus, le risque d’avoir cette maladie augmente avec le pourcentage de variations génétiques dans le gène responsable de la synthèse de l’aromatase (Livonen, et al., 2004). D’autres facteurs peuvent canaliser cette modulation de la cognition en parallèle avec la concentration en estradiol. La mémorisation et l’apprentissage qui dépend de l’hippocampe fluctuent selon l’âge mais aussi via le système cholinergique (Savonenko, Markowska, 2003). IV - Neuroprotection 1 – Implication de l’estradiol Il a été démontré qu’après des lésions tissulaires dans le cerveau, une augmentation de l’expression de l’ensemble des stéroïdes pouvait être observée. Les concentrations de ces stéroïdes et de l’aromatase augmentant, il est logique que 16 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 l’estradiol soit également synthétisé proportionnellement. L’ensemble des mécanismes permet de faire face à la neurodégénération des tissus du cerveau (Azcoitia, et al., 2005). Une neuroprotection cérébrale significative est le résultat d’une administration d’estradiol exogène dans le cas de nombreux modèles de maladies neurologiques. De plus, les deux sexes bénéficient d’une efficacité comparable (Hurn, Macrae, 2000). L’implication de l’estradiol de source externe aux gonades a été prouvée lors d’une étude. Son rôle dans la protection des neurones de l’hippocampe fût identifiée chez les rongeurs quel que soit le sexe (Veiga, Azcoitia, Garcia-Segura, 2005). L’estradiol exogène aurait la capacité de réduire le risque ischémique dans le cerveau, même chez des animaux ayant des comorbidités comme de l’hypertension, du diabète, une prédisposition génétique à risque et le vieillissement (Alkayed, et al., 1998 ; Toung, et al., 2000 ; Alkayed, et al., 2000). Suite à un dommage ischémique (diminution d’apport sanguin artériel à un organe), il est possible d’observer une perte d’activité de l’aromatase plus important chez les souris témoins face aux souris ovariectomisées. Cela suggère que l’estradiol de source externe aux gonades joue un rôle fondamental dans la protection (McCullough, et al. 2003). Un des paramètres dans la neuroprotection et/ou dans la guérison de certains neurones après un dommage est la dégénération apoptotique (Azcoitia, Sierra, Garcia-Segura, 2003). L’estradiol va permettre de réduire les risques d’apoptose dans l’hippocampe suite à une lésion cérébrale. Pour se faire, l’estradiol va interagir avec le récepteur ERα et également moduler la protéine Bcl-2 qui est une molécule anti-apoptose (Pike, 1999). 2 –Implication de l’aromatase Dans les astrocytes, les concentrations en estradiol dans le cerveau sont proportionnelles avec l’activité de l’aromatase et donc de l’expression de cette enzyme (Saleh, et al., 2005). Ceci est visible après d’une lésion cérébrale, quel que soit le sexe et la zone du cerveau incluant le cortex, le corps calleux, le striatum, l’hippocampe, le thalamus et l’hypothalamus (Garcia-Segura, et al., 1999). Après une lésion du cerveau ou une ischémie, les astrocytes ont la capacité d’exprimer de l’aromatase in vitro (GarciaSegura, et al., 1999). Cette synthèse d’aromatase va combler les aires endommagées par gliose (prolifération de cellules gliales) et mène le plus souvent à une cicatrice de type gliale (Wynne, et al., 2008). 17 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 Dans le cas d’une ischémie, le cerveau des femelles présente une dépendance plus grande vis-à-vis de la production d’estradiol. Afin de prouver cette hypothèse, une opération a été réalisée sur des souris. L’ensemble des cobayes ont subi une délétion du gène CYP19 qui est responsable de l’expression de l’aromatase, les souris seront dîtes ArKO. Une ischémie a été ensuite pratiquée sur elles. Les résultats montrent que les ArKO des deux sexes ont un phénotype reproductif anormal. Ils ont une concentration d’estradiol dans le plasma plus faible et à l’inverse, une concentration en testostérone et gonadotrophine plus élevée que les souris témoins. Une malformation des os a également été observée sur les ArKO, du début à la fin de leur vie. De plus, elles ont une accumulation de tissus adipeux importante (McCullough, et al. 2003). Parallèlement, il a été démontré que les astrocytes des femelles étaient plus résistants à la dépravation d’oxygène et de glucose que ceux des mâles. Il a été montré que cette différence est en lien avec la concentration en ARNm de l’aromatase et une activité enzymatique plus élevées dans les cellules de femelles subissant un stress ischémique (Liu, et al., 2007). Cette différence sexuelle disparait quand les cellules sollicitées proviennent de souris ArKO (délétion du gène responsable de l’expression de l’aromatase). Ainsi, les ArKO femelles et mâles arrivent à une mort cellulaire équivalente en cas de dépravation d’oxygène et de glucose (Liu, et al., 2008). L’activité neuro-protectrice de l’aromatase conduit à différentes issues. Après une lésion/blessure mécanique ou différentes formes de neuro-toxicité dans le cerveau, les Taeniopygia guttata (diamant mandarin), les rats et les souris qui ont subi l’expérience, ont tous provoqué une réversion de l’occlusion de l’artère cérébrale en augmentant l’activité de l’aromatase. Cela a induit une nouvelle expression de cette enzyme dans les cellules gliales (Garcia-Segura, et al., 1999 ; Perterson, Saldanha, Schlinger, 2001 ; Carswell, et al., 2005). Afin de confirmer la place qu’a l’aromatase dans la neuroprotection, des chercheurs ont injecté des inhibiteurs de l’aromatase et des enzymes aromatase-like déficientes après une lésion du cerveau de souris. Les résultats montrent une vulnérabilité des neurones de l’hippocampe quand les souris ont des inhibiteurs de l’aromatase (fadrozole par exemple) ou quand elles présentent un dysfonctionnement de la production de l’aromatase (Garcia-Segura, et al. 2001). Le blocage de l’aromatase via fadrozole provoque une augmentation de la mort neuronale chez des rats femelles ovariectomisées. Cela laisse sous-entendre que l’aromatase d’origine extra-ovarienne est également impliquée dans la neuroprotection (Azcoitia, et al., 2001 ; Veiga, Azcoitia, Garcia-Segura, 2005). L’administration d’estradiol permet de contrebalancer les effets de neuro-dégénération suite à une déficience de l’efficacité de l’aromatase. Finalement, cela suggère que les propriétés neuro-protectives de cette enzyme sont liées à sa capacité à synthétiser de l’estradiol (McCullough, et al., 2003). 18 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 Conclusion Avec le vieillissement des populations, les maladies neuro-dégénératives sont de plus en plus fréquentes. Alzheimer et Parkinson sont les conséquences d’un dysfonctionnement physiologique souvent entrainé par un taux de nécrose neuronale considérable en comparaison à une population saine. Hélas, l’origine de ces maladies est très complexe. Trouver un traitement efficace fait partie des défis que les scientifiques se sont lancés. Un des axes de recherches envisagées actuellement est la neurogenèse adulte. C’est pendant le développement embryonnaire que la neurogenèse est un évènement fondamental chez les animaux. Ce mécanisme permet de construire le système neuronal fonctionnel. La genèse des nouveaux neurones résulte de cellules appelées cellules gliales radiaires. A l’âge adulte chez les mammifères, une majorité de ces cellules se sont transformées en astrocytes perdant leur capacité à produire des neurones. Pourtant, dans certaines zones du cerveau spécifique, il est possible de constater une neurogenèse adulte. Grâce à la présence de cellules pro-génératrices et sous l’impulsion de différents facteurs, il continu de synthétiser des cellules qui seront intégrées dans le système neuronal préexistant. Chez les poissons, les cellules gliales radiaires restent en place. Ce sont elles qui jouent le rôle de cellules pro-génératrices. De nombreux paramètres régissent ce processus mais une hormone semble se démarquer en le stimulant de façon conséquente. L’estradiol, hormone stéroïdienne impliquée dans le développement des caractères secondaires sexuels et dans la reproduction, a été étudié par de nombreux scientifiques. Leurs observations ont révélé qu’elle, ainsi que son enzyme de synthèse, l’aromatase, jouaient un rôle de façon importante dans deux étapes de la neurogenèse adulte, la prolifération cellulaire et la survie des nouveaux neurones. Possédant un rôle dans la neurogenèse, la plasticité neuronale, la cognition et la neuroprotection, la synthèse d’estradiol local via l’aromatase jouent un rôle fondamental dans le système nerveux central. Si les futures études le montrent, cette hormone pourra, par la suite, répondre aux exigences d’un traitement efficace contre les maladies neuro-dégénératives afin de maintenir voir améliorer le système nerveux des patients (figure 7). 19 Master Biologie Gestion & Marketing – Université de Rennes 1 Synthèse Bibliographie en Biologie et Biotechnologie L’estradiol et la neurogenèse adulte Romain Marcadé - Mars 2012 Figure 7 : Schéma bilan sur les effets de l’estradiol sur différentes cellules localisées dans le cerveau Bibliographie Roselli, Liu, Hurn, 2009 Support papier ACOSTA J.I., MAYER L., TALBOOM J.S., ZAY C., SCHELDRUP M., CASTILLO J., DEMERS L.M., ENDERS C.K., BIMONTE-NELSON H.A., Premarin improves memory, prevents scopolamine-induced amnesia and increases number of basal forebrain choline acetyltransferase positive cells in middle-aged surgically menopausal rats. Horm. Behav., 2009, 55, 454-464. 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