CARDIOTOXICITE DES MEDICAMENTS ANTICANCEREUX Eric Gremillet Centre d’Imagerie Nucléaire Hôpital Privé de la Loire Saint-Etienne Aucun conflit d’intérêt Remerciements au Dr Jean-Philippe Jacquin pour ses conseils Quels sont les médicaments concernés? Mécanismes de la cardiotoxicité Prévention et surveillance QUELS SONT LES TRAITEMENTS CONCERNÉS? QUELS SONT LES MÉDICAMENTS CONCERNÉS? La fréquence de leur utilisation en oncologie et la fréquence de leurs effets cardiaques délétères font que deux produits sont « au cœur » de l’attention: Un cytotoxique: la doxorubicine (Adriblastine®) Un Ac monoclonal: le trastuzumab (Herceptin®) DOXORUBICINE Anthracycline: agent cytotoxique de type intercalant. Utilisation: lymphomes (le H de CHOP), leucémies, sarcomes, Provoque un stress oxydatif aux myocytes cardiaques. Kc sein, … DOXORUBICINE Les dégâts cellulaires surviennent dès la première dose (troponine). La dysfonction cardiaque est IRREVERSIBLE mais ne se manifeste que lorsqu’un nombre suffisant de myocytes est lésé. EFFET CUMULATIF DES DOSES : 5% d’IC à 400mg/m² → 48% à 700mg/m². La sensibilité individuelle est très variable. DOXORUBICINE Facteurs de risque de dysfonction cardiaque: Dose cumulée Sexe féminin Age >65a ou <18a Insuffisance rénale Radiothérapie thoracique préalable ou concomitante Traitement anticancéreux associé (cytotoxique, immunothérapie, thérapie ciblée) Pathologie cardiaque préexistante, HTA Facteurs génétiques… TRASTUZUMAB Anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la part extra-cellulaire du récepteur HER2/neu (ou ErbB-2) qui est un activateur d’une tyrosine-kinase. 20 à 25% des cancers du sein sont HER2 positifs. ErbB-2 est aussi présent dans les myocytes cardiaques: rôles multiples allant tous dans le sens d’une protection cellulaire. TRASTUZUMAB Entraine une dysfonction des myocytes, pratiquement sans anomalies microstructurales. La dysfonction cardiaque est REVERSIBLE après arrêt du traitement. Elle ne réapparait pas forcément à la réintroduction du traitement. Il n’y a PAS D’EFFET CUMULATIF des doses. TRASTUZUMAB Facteurs de risque de dysfonction cardiaque: Traitement préalable ou concomitant par anthracycline Age >65a IMC >30 Radiothérapie thoracique préalable ou concomitante Pathologie cardiaque préexistante Facteurs génétiques… DEUX TYPES DE CARDIOTOXICITE SURVEILLANCE d’après MS Ewer, SM Ewer 2015 But: détection précoce des signes annonciateurs de la dysfonction cardiaque →Contrôle régulier de la Fraction d’Ejection du Ventricule Gauche: FE = Volume d’éjection / Volume télédiastolique FE = Un impératif: la REPRODUCTIBILITE 𝑉𝑇𝐷 −𝑉𝑇𝑆 𝑉𝑇𝐷 ECHOCARDIOGRAPHIE Délimitation du contour endocardique du VG en diastole et en systole, sous deux incidences. Calcul des VTD et VTS par méthode de Simpson: « En intégrant les reproductibilités: - intra-observateur, - inter-examens, - inter-observateurs, le seuil de significativité d’une baisse de la FE est à -8.5pts » VENTRICULOGRAPHIE ISOTOPIQUE Hématies du patient marquées au 99mTc: visualisation du pool sanguin. Synchronisation à l’ECG: sommation de quelques centaines de cycles cardiaques (5 à 6 minutes d’enregistrement). Image planaire, incidence OAG. Appréciation pauvre de la cinétique segmentaire. Proportionnalité entre la valeur des pixels dans une région d’intérêt et la quantité de radioactivité (donc de sang) en regard de cette région. La surface de la région tracée n’intervient pas dans le calcul. LA FE ISOTOPIQUE EST TRÈS PEU DÉPENDANTE DU TRACÉ DES RÉGIONS D’INTÉRÊTS VENTRICULOGRAPHIE ISOTOPIQUE ECHOCARDIOGRAPHIE Cinétique segmentaire, valves, péricarde, etc. Uniquement FEVG cinétique segmentaire limitée Non irradiant Irradiant (~1/10000 radiothérapie) « The main limitation of 2D echocardiography is its relatively moderate reproducibility » * « Nuclear cardiac imaging has been used for years with good accuracy and reproducibility and few technical limitations » * * EN PRATIQUE Evaluation initiale échocardio ou ventriculo isotopique. Contrôles avec la même méthode, et si c’est en écho par le même opérateur. Avec le Trastuzumab: contrôle tous les 3 mois (en adjuvant et au long cours). Avec la Doxorubicine: contrôle à 300mg/m² puis à chaque cycle (on ne dépasse pas 500mg/m²). Si la FE baisse de 10pts ou plus, mais reste >50%, alors surveillance à chaque cycle. Si la FE baisse de 10pts ou plus, pour passer en-dessous de 50%, alors arrêt du médicament cardiotoxique et/ou IEC, Béta-, etc.