Bien Etre – Avril 2016- intestin
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L’INTESTIN, NOTRE 2ÈME CERVEAU… DR JACQUES BASSIER MÉDECIN NUTRITIONNISTE - MARSEILLE L’INTESTIN, NOTRE 2ÈME CERVEAU… DR JACQUES BASSIER MÉDECIN NUTRITIONNISTE - MARSEILLE L’INTESTIN, NOTRE 2ÈME CERVEAU …, NOTION DE MICROBIOTE • Qu’ils soient utilisés depuis des milliers d’années pour la transformation de produits alimentaires, employés dans les domaines de la santé ou de l’industrie ou tout simplement présent dans l’environnement, les micro-organismes sont partout autour de nous mais aussi en nous. • Organisés en écosystèmes dits microbiotes, ils jouent un rôle majeur tant au niveau physiologique que physiopathologique, certains experts les considérant même comme un « organe » à part entière. ASSOCIATIONS DE MICROBIOTES HUMAINS BACTÉRIES DANS LA BOUCHE ŒSOPHAGE DISTAL 1010 (900 clones) PLAQUE SUBGINGIVALE (2522 clones) CELLULES PARENCHYMATEUSE S 1012 BACTÉRIES SUR LA PEAU 1012 INTESTIN DISTAL ESTOMAC (11831 clones) (1833 clones) BACTÉRIES DANS L’INTESTIN 1014 (1,5 kg) 4 Harris et al. 2011 L’INTESTIN, NOTRE 2ÈME CERVEAU …, LES MICROBIOTES • Si l’étude des microbiotes reste récente dans l’histoire de la médecine et conserve encore une part de mystère, bien des données sont d’ores et déjà établies et publiées. • C’est pourquoi de plus en plus de chercheurs et de médecins, qu’ils soient gastro-entérologues, microbiologistes, allergologues, gynécologues, pédiatres, hépatologues, immunologistes, endocrinologues, cardiologues, neurologues, etc, considèrent les microbiotes comme un nouvel élément à prendre en compte. CROISSANCE EXPONENTIELLE DES PUBLICATIONS SUR LE MICROBIOTE INTESTINAL 6 Collison et al. 2012 RELATION « SYMBIOTIQUE » ENTRE L’INTESTIN ET LE MICROBIOTE Gite et couvert Fonctions de protection • • • • • • • 800 à 1000 espèces bactériennes différentes 1014 bactéries par kg de selles (1à 2 Kg - 40% du poids des selles) 100 000 milliards de bactéries 10 fois le nombre de cellules de notre corps Répertoire génétique : 100 x génome humain Vivent en symbiose avec le tube digestif Rôle clé dans l’immunité, la digestion et notre caractère ???? RELATION « SYMBIOTIQUE » ENTRE L’INTESTIN ET LE MICROBIOTE FACTEURS INFLUENÇANT LE DÉVELOPPEMENT ET LA STABILITÉ DU MICROBIOTE EVOLUTION DE LA FLORE AVEC L'ÂGE LE MÉTAGÉNOME INTESTINAL UN VÉRITABLE GÉNOME PERSONNALISÉ… Métagénome = premier catalogue des séquences génétiques des bactéries intestinales humaines (Nature, 4 mars 2010). COMPOSITION DU MICROBIOTE A l’image des groupes sanguins, chaque individu héberge une composition bactérienne intestinale particulière, les entérotypes L’entérotype 1 est dominé par Bacteroïdes. Il tire principalement son énergie à partir de la fermentation des sucres. Ce genre est riche en gènes codant pour la synthèse de la biotine. L’entérotype 2 est dominé par Prevotella. Il est riche en gènes codant pour la synthèse de la thiamine. Ce genre tire son énergie à partir de la biodégradation des glycoprotéines de mucines. L’entérotype 3 est dominé par Ruminococcus. Il est riche en gènes codant pour l’hème et est également capable de dégrader les mucines. COMPOSITION DU MICROBIOTE LES THÉORIES HYGIÉNISTES Les théories hygiénistes sont notamment soutenues par l’observation d’une augmentation de l’incidence des maladies allergiques et auto-immunes concomitante avec celle des niveaux d’hygiène INTESTIN ET MALADIES AUTO-IMMUNES Bach J.F., New Engl. J. Med., 2002. LE MICROBIOTE COMMANDE NOS DÉFENSES NATURELLES La prise d’une bactérie intestinale (bacteroides fragilis) par des souris sans microbiote la production de cellules immunitaires régulatrices S mazmanian, cell, 2005 INTESTIN AU CŒUR DE NOTRE SANTÉ Le mucus de protection : IgaS + Flore intestinale La barrière intestinale : Cohésion des entérocytes Flore intestinale BEI Lamina propria Le système immunitaire 60 à 70% de nos cellules immunitaires Cellule dendritique Système nerveux entérique Vaisseau sanguin L'écosystème intestinal : Microbiote + Mucus = 1ère barrière Epithélium = 2ème barrière Muqueuse = 3ème barrière Plasm ocyte INTESTIN AU CŒUR DE NOTRE SANTÉ MICROBIOTE En DYSBIOSE ► Génétique et épigénétique ► Empreinte bactérienne ► Infections digestives ► Alimentation inadaptée INFLAMMATION ► Stress, médicaments… DE LA SYSTÈME MUQUEUSE DIGESTIVE 100.000 milliards de bactéries IMMUNITAIRE INTESTINAL Surface: 300 m² 60 à 70% des cellules immuno-compétentes proviennent de l’intestin HYPERPERMÉABILITÉ INTESTINALE HYPERPERMÉABILITÉ INTESTINALE Situation normale : HPI ou Leaky Gut Syndrome • passage des micronutriments • blocage des grosses molécules • passage des grosses molécules Cellules intestinales Circulation sanguine passage de protéines alimentaires (sous forme non tolérée) passage de morceaux bactéries de la flore intestinale passage de bactéries ou de virus pathogènes passage de peptides alimentaires actifs CONSÉQUENCES D’UNE HPI Cellules intestinales Circulation sanguine passage de protéines alimentaires sous forme non tolérée Intolérance alimentaires passage de morceaux de bactéries de la flore intestinale Inflammation de bas grade passage de bactéries ou de virus pathogènes passage de peptides alimentaires actifs Dysimmunité Troubles du comportement CAUSES D’UNE HPI Stress Excès alimentaires Obésité (Sucres, gras…) Intolérance alimentaire Médicaments Antibiotiques Dysbiose Métaux lourds Ischémie. sport infections Pathologies Inflammatoires SYSTÈME IMMUNITAIRE INTESTINAL Se défendre contre les dangers (organismes entéro-pathogènes) EMPECHER Ne pas développer de réponses immunes contres les antigènes alimentaires et les composants bactériens de la flore intestinale TOLERER Santé de l’intestin ou Homéostasie intestinale = maintien d’un état non inflammatoire! INTESTIN AU CŒUR DE NOTRE SANTÉ Le mucus de protection : IgaS + Flore intestinale La barrière intestinale : Cohésion des entérocytes Flore intestinale BEI Lamina propria Le système immunitaire 60 à 70% de nos cellules immunitaires Cellule dendritique Système nerveux entérique Vaisseau sanguin L'écosystème intestinal : Microbiote + Mucus = 1ère barrière Epithélium = 2ème barrière Muqueuse = 3ème barrière Plasm ocyte EFFETS BÉNÉFIQUES DE LA FLORE INTESTINALE Biosynthèse de vitamines (K..) Régulation des gènes de l’hôte Développement de la muqueuse intestinale Digestion des fibres LE MICROBIOTE INTESTINAL Maturation du système immunitaire 24 Conversion de nombreux constituants alimentaires Modulation de la synaptogenèse Protection contre les pathogènes extérieurs LES PROBIOTIQUES MÉCANISMES D’ACTION Production de substances anti-microbiennes Pathogènes Production de neuro-transmetteurs Production d’acides organiques Production d’enzymes (ex: b-galactosidase, …) Production d’IgA Lumière intestinale Immunorégulation Couche de mucus Probiotiques Cellule épithéliale Cellules M EAF Membrane basale (TLR, NOD2) Cellule dendritique (TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, NOD2, TLR) DSE Lymphocytes (Th1, Th2, Th17, B) 25 Lamina propria ACTIONS DU MICROBIOTE Le microbiote intestinal DE L’EUBIOSE À LA DYSBIOSE GÉNÉTIQUE DE L’HÔTE Mutations de NOD2, IL23R, ATG16L et IGRM STYLE DE VIE Alimentation Stress COLONISATION PRÉCOCE Naissance en hôpitaux Expositions altérées aux microbes PRATIQUES MÉDICALES Vaccination Antibiotiques Hygiène Round et Mazmanian, 2009 Microbiote « équilibré » Microbiote « déséquilibré » ou ou Eubiose Dysbiose Etat de santé Etat pathologique La dysbiose se définit comme un déséquilibre qualitatif et/ou quantitatif du microbiote intestinal. PRINCIPALES CAUSES DE DYSBIOSES DYSBIOSE ET LA COLOPATHIE,… OU LES TFI,…OU LE SII 1) Douleurs 2) Troubles du transit 3) Ballonnements 1/3 Constipation 1/3 Diarrhée 1/3 Alternance D/C « Douleur ou inconfort abdominal récurrent présent au moins 3 jours par mois au cours des 3 derniers mois, associés à au moins 2 des 3 caractéristiques suivantes : ► ► SII amélioré par la défécation Critères début associé à une modification de la fréquence des selles de ROME 3 ► début associé à une modification de la forme des selles 29 » LES CAUSES DU SII… AUJOURD’HUI DYSBIOSE ? INFLAMMATION DE BAS-GRADE ? +/PATHOLOGIES ASSOCIÉES ? Douleur HYPERPERMÉABILITÉ INTESTINALE ? Pôle apical Espace paracellulaire Dépression Ballonnements Diarrhée Constipation Anxiété Migraine Jonctions serrées Membrane plasmique Arthralgies Pôle basal 30 Fatigue ON DOIT S’EN INQUIÉTER LE MICROBIOTE EN DYSBIOSE H AUJOURD’HUI… YPOTHÈSE GUT BRAIN 1. Autisme (↑ C. bolteae) 2. Humeur (dépression, anxiété) ASTHME/ATOPIE Réponse immunitaire innée exagérée, régulation + des cellules T après recapture des Ags par les DCs ↓ Bifidobactéries ↑ Clostridies CANCER DU COLON HYPERTENSION Régime riche en viande rouge et graisses animales Faible SCFA/butyrate, Taux élevés de graisses fécales, peu de vitamines, ↑ bactéries 7a déhydroxylantes, acide cholique → acide déoxycholique (cocarcinogène), ↓ bactéries métabolisant le H2S / Maladie cardiaque ischémique MALADIE BILIAIRE Ciculation entérohépatique altérée de la bile MÉTABOLISME ALTÉRÉ DES XÉNOBIOTIQUES/MÉDICAMENTS Par exple le métabolisme du paracétamol : ↑ du sulfate p-crésol urinaire : ↓ du sulfate d’acétaminophène urinaire : glucuronide d’acétaminophène. Production de p-crésol médiée par les bactéries et o-sulfonation compétiticve du p-crésol : ↓ capacité effective systémique en sulfonate d’acétaminophène MALADIE VASCULAIRE PÉRIPHÉRIQUE Résultant d’un syndrome métabolique / dépôts lipidiques / métabolisme OBÉSITÉ / SYNDROME MÉTABOLIQUE ↓ Bacteroidetes et ↑ Actinobactéries chez l’obèse Métabolisme énergétique/lipidique altéré Abondance relative d’hydrolases de glycosides, modules de liaison des carbohydrates, glycosyltranférases, polysaccharide lyases et carbohydrate estérases des Bacteroidetes MALADIE INFLAMMATOIRE DE L’INTESTIN Réponse immunitaire altérée (signalement TLR) Moins de diversité microbienne Activation d’espèces spécifiques, par exple Escherichia Kinross et al. 2011. INTESTIN ET OBÉSITÉ Rôle du microbiote intestinal ? FLORE INTESTINALE ET POIDS Travaux de l'équipe de Gordon aux Etats-Unis, publiés dans Science en 2005 LES ANTIBIOTIQUES COMME FACTEURS DE CROISSANCE • Les antibiotiques sont sans effet sur la prise d'aliments, ni sur les facteurs influençant la faim. • Les animaux recevant un traitement antibiotique à faible dose augmentent leur adiposité. • Ce traitement n’a pas d'effet sur le nombre total de bactéries mais modifie les proportions des espèces bactériennes. Le microbiote devient plus efficace pour extraire l'énergie du régime, avec accumulation d'acides gras. L’ANTIBIOTHÉRAPIE DANS LES PREMIERS MOIS DE LA VIE ENTRAINE UN SURPOIDS L’exposition de 11532 enfants à un traitement antibiotique dans les 6 premiers mois de la vie entraîne une augmentation de poids significative au 38e mois Trasande L . Infant antibiotic exposures and early-life body mass. Int J Obes (Lond). 2013. OBÉSITÉ : LE MICROBIOTE CONDITIONNERAIT LES ANOMALIES MÉTABOLIQUES E. Le Chatelier et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature, 29 Aug 2013. Etude MetaHIT (METAgenomics of the Human Intestinal Tract) programme de recherche européen, coordonné par l'Inra. L’étude : cohorte de 292 adultes danois comprenant 123 personnes nonobèses et 169 obèses. Analyse du génome bactérien intestinal des individus par métagénomique quantitative. • les personnes pauvres en bactéries intestinales ont un risque plus important que les personnes riches en bactéries de développer des complications liées à l’obésité : • diabète de type 2, • problèmes lipidiques, hépatiques, • cardiovasculaires et peut-être certains cancers… • L'inflammation chronique serait le médiateur le plus fréquente dans la population « pauvre ».. • Chez ces individus pauvres en bactéries, 8 espèces bactériennes spécifiques étaient en faible abondance, voire manquantes. OBÉSITÉ : LE MICROBIOTE CONDITIONNERAIT LES ANOMALIES MÉTABOLIQUES Cotillard et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature, 29 août 2013. La seconde étude, menée par le consortium français MicroObes, valide la première étude. L’étude des patients français a de plus porté sur l’impact d’un régime riche en protéine et en fibres, et pauvre en calories, sur la diversité génétique du microbiote intestinal. Après 6 semaines, • amélioration avec perte de poids et modifications des paramètres métaboliques) • de la richesse des communautés bactériennes intestinales initialement pauvres. Cependant, l’inflammation chronique n’a pu être corrigée par le régime chez les individus pauvres en espèces bactériennes . OBÉSITÉ : LE MICROBIOTE CONDITIONNERAIT LES ANOMALIES MÉTABOLIQUES L’équipe du Pr Patrice Cani a montré en 2013 que l’administration d’Akkermansia muciniphila vivante à des souris obèses et diabétiques permet • de le stockage de graisses • de mieux oxyder les graisses du tissus adipeux tout en protégeant les animaux du diabète et de l’inflammation. L’équipe du Pr Patrice Cani et l’équipe du Pr Karine Clément a montré également en 2015, un taux élevé d’Akkermansia muciniphila chez l’homme est associé à un meilleur statut métabolique et un meilleur impact sur la santé suite à un régime hypocalorique. DE LA DYSBIOSE INTESTINALE AUX MALADIES MÉTABOLIQUES Alimentation excessive Déséquilibrée (AG, sucre, sel) Activité physique faible, stress Risque cardiométaboliqu e Modification barrière Dysbiose intestinale Dysbiose buccale Translocation bactérienne Activation du système immunitaire Tissu adipeux sous cutané, viscérale et ectopiques (Stéatose) Diabète de type 2 Insulino-résistance Burcelin et al., 2013 Dysnutrition Régime riche en graisse = endotoxémi e MICROBIOTE ET INFLAMMATION MÉTABOLIQUE Dysbiose Substrats lipogéniques ↑rentabilité calorique de l’assiette ↑Synthèse d’AGS Fermentation des glucides non digestibles ↑ lipogenèse ↑ inflammation ↑ stéatose ↓ sensibilité à l’insuline Déséquilibre AGCC: Inflammation de bas grade ↓ régulation FIAF Acétate fast induced adipose factor Propionate ↑Inflammation ↓Sensibilité à l’insuline Butyrate 1-Utilisé comme carburant bruleur d’énergie 2- x Cellules L : GLP1 ↑ Activité de la LPL ↑ inflammation ↓ sensibilité à l’insuline Altérations de la LPS Inflammation barrière LPS intestinale Cytokines inflammatoires Perméabilit inflammation métabolique é Cascade inflammatoire ↑satiété Insulinorésistance MICROBIOTE ET OBÉSITÉ Les données actuelles montrent : prébiotiques ainsi que probiotiques permettent de l’adiposité, la stéatose, la glycémie, et l’endotoxémie. Les mécanismes moléculaires: • une amélioration de la fonction barrière de l’intestin, • une modulation de la fonction endocrine de l’intestin, • un changement de sensibilité à la leptine ou à l’insuline, • une modulation de l’expression de gènes clés régulateurs du métabolisme énergétique, de l’immunité et de la différentiation adipocytaire (PPARγ, système endocannabinoide,...) INFLUENCE DE L’ALIMENTATION SUR LE MICROBIOTE INTESTIN ET CERVEAU Rôle du microbiote intestinal ? L’INTESTIN, NOTRE 2ÈME CERVEAU …, LE MICROBIOTE • Un cerveau sous influence… c’est ainsi que nous vivons l’évolution des neurosciences depuis un peu plus de 10 ans. • Longtemps nous avons cru que le système nerveux central était enfermé, cloisonné derrière des barrières, notamment hémato-encéphalique, et peu perméable à toute influence extérieure. • La neurologie n’échappe pas à la règle des systèmes intégrés. • Le développement et la plasticité du cerveau sont éminemment dépendants de nombreux stimuli extrinsèques (environnement, exercice, relations sociales ect.) et intrinsèques (interdépendance des systèmes et des métabolismes, etc.). L’INTESTIN, NOTRE 2ÈME CERVEAU …, LE MICROBIOTE • Loin pourtant nous pouvions soupçonner l’influence directe des microbiotes, notamment du microbiote intestinal sur des pathologies neurologiques. • Au delà de « la peur au ventre » les preuves abondent et cette influence semble se faire via deux voies principales : soit sur le système neuroentérique, soit via des modifications significatives du système immunitaire. • Et si cela laissait entrevoir de nouvelles perspectives dans la prise en charge du stress, de l’anxiété, de la dépression, de l’autisme, de la maladie de Parkinson ou d’Azheimer, de la sclérose en plaques… L’INTESTIN, NOTRE 2ÈME CERVEAU… 3 entités: le système nerveux central, l’intestin et le microbiote LE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL L’HYPOTHALAMUS ET LE TRONC CÉRÉBRAL SONT SENSIBLES AUX INFORMATIONS DES ORGANES PÉRIPHÉRIQUES ET DE L’INTESTIN Hypothalamus Tronc Cérébral L’HYPOTHALAMUS ET LE TRONC CÉRÉBRAL SONT SENSIBLES AUX INFORMATIONS DES ORGANES PÉRIPHÉRIQUES ET DE L’INTESTIN • La connexion cerveau/intestin, système nerveux central/système nerveux entérique, se fait à travers le nerf vague créant une relation complexe entre les deux systèmes nerveux. • Structurellement et fonctionnellement, le système nerveux intestinal et le cerveau se ressemblent. • Le système nerveux entérique contient plus de 100 millions de neurones, sécrète au moins 20 neurotransmetteurs identiques à ceux que l’on trouve dans le cerveau LE SYSTÈME NERVEUX ENTÉRIQUE INTESTIN, 2ÈME CERVEAU • Notre intestin contient plus de 100 Millions de neurones = cerveau d’un chien ou d’un chat. • Si le stress influence notre intestin, on découvre aujourd’hui que l’inverse est vrai 90% de notre sérotonine est synthétisée au niveau de l’intestin (une petite partie passe dans la circulation sanguine puis à travers la barrière hémato-méningée dans le cerveau) • Notre 2ème cerveau joue avec nos émotions, et peut-être notre personnalité et nos choix? • Il existe une conversation secrète entre l’intestin et le cerveau. Asthme allergique Otites 51 MICROBIOTE ET SYSTÈME NERVEUX 52 52 CHANGER LE CARACTÈRE Des souris calmes recevant les bactéries de souris stressées le sont devenus, et inversement. Source current op.microbio , 2013 LE MICROBIOTE RÉGULE NOTRE SOMMEIL L’évolution de la concentration sur 24 H d’une bactérie (lactobacillus reuteri) montre que le microbiote et l’horloge biologique suivent le même rythme. cell 2005 LE MICROBIOTE INFLUE NOTRE VIVACITÉ D’ESPRIT ET NOTRE MÉMOIRE La modification du régime alimentaire altère la composition du microbiote des souris ( clostridies et bacteroïdes) Soumises à des régimes riches en gras et en sucres, elles ont plus de mal à réussir un test de mémoire. neuroscience 2015 MICROBIOTE ET DÉPRESSION Plusieurs travaux ont montré une modification du microbiote intestinal chez les rongeurs présentant un comportement de type dépressif. À l’inverse, l’effet favorable des probiotiques à été observé sur les modèles animaux de dépression. INTESTIN ET TROUBLES NEURO-PSYCHIQUES • L’autisme Plusieurs travaux ont montré que le microbiote intestinal de l’enfant autiste présentait des différences avec celui d’enfants témoins. CANDIDOSE CHRONIQUE • Pratiquement inconnu il y a 50 ans • Liée au style de vie moderne : 1986 • stress, pollution, excès de sucre alimentaire, prise d’antibiotique… • En 1830 : consommation moyenne de sucre par habitant = 1 kg par an. • En 2013 = 70 kg par an. • Touche 40% de la population en moyenne. 2013 L’INTESTIN, NOTRE 2ÈME CERVEAU : EN RÉSUMÉ BILAN IMMUNO-INFLAMMATOIRE INTESTINAL ET AUSSI SUR DES TESTS GÉNÉTIQUES LA PRISE EN CHARGE LA PRISE EN CHARGE Rétablir l’équilibre de la flore intestinale • Les probiotiques • Un probiotique est un micro-organisme vivant qui, lorsqu’il est consommé en quantité adéquate, produit un bénéfice pour la santé de l’hôte. • Les prébiotiques • Ce sont des ingrédients alimentaires non digestibles qui stimulent de manière sélective au niveau du colon la croissance de nos propres bactéries intestinales et /ou l’activité d’une ou d’un nombre limité de groupes de bactéries susceptibles d’améliorer la physiologie de l’hôte. LA PRISE EN CHARGE Restaurer l’intégrité de la muqueuse de l’intestin grêle et réduire l’inflammation • Glutamine, zinc, curcuma, quercetine, gingembre, grenade,…par des complements nutritionnels naturels. HOMO-SAPIENS SÉDENTARUS… LA PYRAMIDE ALIMENTAIRE MÉDITERRANÉENNE L’ALIMENTATION MÉDITERRANÉENNE Le fait d’adopter une diète méditerranéenne aurait plusieurs bienfaits sur la santé. En effet, une méta-analyse effectuée en 2010 s’est intéressée à l’impact de la diète méditerranéenne sur la santé et la mortalité des individus. Cette méta-analyse rassemblait les résultats obtenus chez plus de deux millions d’individus participant à des études partout dans le monde. Les auteurs ont conclu que le fait de consommer une diète méditerranéenne diminuait significativement les risques de mortalité toutes causes confondues. De même, ce type d’alimentation réduirait les risques de mourir de maladies cardiovasculaires et de cancer et de souffrir de maladies neurodégénératives (comme l’Alzheimer). Sofi F., Abbaste R. et coll. Accruing evidence on benefits of adherence to the Mediterranean diet on health: an updated systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2010 L’ALIMENTAIRE MÉDITERRANÉENNE De même, en 2011, une autre méta-analyse rassemblant 50 études et plus de 500 000 participants concluait que la diète méditerranéenne protégeait contre le syndrome métabolique. Le syndrome métabolique est un ensemble de problèmes de santé qui augmentent les risques de développer le diabète de type 2, une maladie du cœur, une angine de poitrine, un infarctus ou un accident vasculaire cérébral (AVC). Les auteurs de cette méta-analyse déclaraient que la diète méditerranéenne pouvait protéger non seulement contre le syndrome métabolique, mais également contre plusieurs facteurs de risques qui y sont associés comme le tour de taille, le cholestérol sanguin, la pression artérielle et la glycémie. En résumé, les gens qui adoptent la diète méditerranéenne ont moins de risques de souffrir de maladies chroniques comme les maladies du cœur, le cancer, les maladies dégénératives et le diabète. Kastorini C-M., Milionis H. J. et coll. The effect of Mediterranean diet on metabolic syndrome and its components. Journal of the American College of Cardiology 2011 MERCI POUR VOTRE ATTENTION DES QUESTIONS ?...
