Les Cancers du sein « Basal Like »

Les Cancers du sein « Basal Like »
Dr Campone Mario, Dr Loussouarn Delphine, Dr Juin Philippe &
Groupe ORPHEO
Institut Régional de Cancérologie Nantes Atlantique
CLCC René Gauducheau
Centre de Recherche en Cancérologie : Unité INSERM 892
Introduction
Depuis qu’avons nous appris?
Définition des Cancer du sein
« Basal like »
Il s’agit d’une classification moléculaire
Gènes
Expression
Fonction
Metallothionein 1X, fatty acid binding
protein 7, FOXC2, activating
transcription factor 3, KRT5 (CK5),
KRT17 (CK17), and P-cadherin

Constituant des éléments
basal et myoépithéliale
α6β4 integrin, several subunits of
laminin-5, MMP14, and collagen type
XVII alpha-1

Adhésion/invasion
MEK, ERK and PI3 kinases, AKT
kinases, p38, MRAS, CDCA7 and
NF-κB

Transduction du signal
cyclin E1, BUB1, MYBL2, TTK,
topoisomerase II α, MCM2, MAD2L1,
STK6, CDC2, CDCA3, CDCA5, and
PCNA

Cycle cellulaire
factors c-KIT, EGFR, caveolin 1 and 2,
hepatocyte growth factor, Pleiotrophin, cfos, and c-jun

Récepteur et facteur de
transcription
αβ-crystallin and Hsp27

Protéines du choc
thermique
Peut-on définir une définition
phénotypique ?
Il n’existe pas de consensus
International
• Définition selon Nielsen et al:
o ER- , HER2-, et CK5/6+ou HER1+
• Définition selon Carey et al :
o ER- , HER2-, PR- et CK5/6+ ou HER1+
• Définition selon le Groupe Ellis
o CK5/6+
• Donc : Basal Like =Triple Négatif
Cependant :
o 15 à 45 % des Cancer Basal Like sont ER+
ou HER2+
o 85 % des cancers ER-/HER2- sont Basal Like
o Certains cancers du sein triple négatif sont
« normal like breast cancer »
Donc pas de corrélation parfaite entre
« basal like » et triple négatif
Description clinico-pathologique
Présentation clinique
• Incidence :
o 16 à 37% des cancers du sein sont Basal like
o 12 à 20% des cancers du sein sont Triple
négatif
• Présentation clinique :
– Femme jeune ?
– Forme agressive mauvais pronostic en terme
de rechute et de décès
– Evolution métastatique préférentielle
cérébrale et pulmonaire
• The Carolina Breast Cancer study: 496 patientes étude
en IHC
• Résultats:
• 40% de la population Noire Américaine non
ménopausée présente un cancer du sein de type « basal
like » contre 16% en ménopause (14% population non
Noire)
2492 JAMA, June 7, 2006—Vol 295, No. 21
Copyright ©2003 by the National Academy of Sciences
The Carolina Breast Cancer study
2492 JAMA, June 7, 2006—Vol 295, No. 21
Dent, R. et al. Clin Cancer Res 2007;13:4429-4434
Présentation morphologique
•
•
•
•
•
•
Index mitotique élevé > 25 / 10 champs à fort grossissement
Atypies nucléaires et nucléoles
Nécrose en carte de géographie
« Pushing bordure »
Aspect de « carcinome médullaire atypique »
Stroma lymphoïde
Les implications
Thérapeutiques
Chimiosensibilité ?
Paclitaxel hebdomadaire, 12w
FAC, 4 cycle
AC, 4 cycles (n=107)
Taxane
Breast Adenocarcimona
T2-4, N any, M0, >3cm
Ixabépilone
Pre-treatment core biopsy of tumor
Ixabepilone
40 mg/m2
q 3 wk x 4
Acceptable toxicity,
Stable or
Responding
Complete
Neoadjuvan
t
therapy
>2 week delay for
toxicity or
G3 neurotoxicity
or Progressive
Disease
Surgical Resection
Sample for RNA profiling
Discontinue
or switch to
anthracycline
combination
Radiation/
Adjuvant anthracycline
combination
Phase II, Multi-center study in 14 sites in Spain, Russia, Austria, Italy, UK,
Sweden. 164 patients enrolled. Preliminary data available for 96 patients
Basal like: n=42
Non basal like:
n=119
ORR , n, (%)
27 (64)
71 (60)
pCR breast, n (%)
11 (26)
18 (15)
pCR breast+ lymph
nodes, n (%)
8 (16)
9 (8)
Les Cancers du sein « Basal Like »:
Modèle de L’altération de la
réparation de l’ADN
DNA repair
Deficient
Homologous Recombination: HR
Non homologous end joigning: NHEJ
Mismatch repair: MMR
Translation synthesis: TLS
Base Excision Repair : BER
Nucleotide Excision Repair : NER
Ashworth, A. J Clin Oncol; 26:3785-3790 2008
Les arguments moléculaires
• Les données de CGH array démontrent :
une instabilité génomique importante
• Perte chromosomique :
– 16p,19q,
– 17q : BCRA1
– 5q11: gène suppresseur impliqué dans le
check point ADN repair :
MSH3,RAD17,APC,RAD 50, XRCC4
– Xp
BCRA1 et Cancer Basal Like
• Similitude morphologique et IHC :
o TN,CK5/6+,HER1+,CycleE+,p53 mutation, Xp
• 69,6% des cancers du sein BCRA1 sont
Basal Like
• Pas de mutation somatique de BCRA1
mais  ARNm : méthylation du site
promoteur de BCRA1 par surexpression
de ID4
• FA complexe: mutation ou méthylation
gène promoteur ?
Les arguments cliniques :
Sensibilité aux agents
induisant des cassures double
brin de l’ADN :
les agents alkylants
Nb Patients
Situation
clinique
Schéma
thérapeutique
résultats
Réf:
28
Néoadjuvant
Phase II
CCDP x4
22%pCR
cCR=18%
Garber ,e tal
SABCS,2006,
3074
30
Néoadjuvant
Phase II
EpCF->Pw/EM
pCR=40%
Toressi e tal
Cancer
Chemo
Pharmaco,200
7
TN (Nbre de Ptes)
noTN (nbre de Ptes)
N=17
N=77
88%
51% *
Adjuvant/Néoadjuvant
OS à 5 ans(%)
DFS à (ans (%)
N=28
64%
57%
N=155
85%
72%
M+
N=3
41%
6 mois
11 mois
N=121
31%
4*
7 mois
Néoadjuvant :
cCR
RO
PFS
OS
Sirohi et al, Annals of oncology, 2008
Comment améliorer les
résultats ?
les inhibiteurs DNA Repairs




PARP inhibiteur
MGNT inhibiteur
DNA-PK inhibiteur
ATM inhibiteur
Autres cibles potentielles
• Sont déterminés à partir des caractéristiques
moléculaires des cancer Basal Like
Gènes
Metallothionein 1X, fatty acid binding protein 7, FOXC2, activating transcription
factor 3, KRT5 (CK5), KRT17 (CK17), and P-cadherin
α6β4 integrin, several subunits of laminin-5, MMP14, and collagen type XVII alpha1
MEK, ERK and PI3 kinases, AKT kinases, p38, MRAS, CDCA7 and NF-κB
cyclin E1, BUB1, MYBL2, TTK, topoisomerase II α, MCM2, MAD2L1, STK6, CDC2,
CDCA3, CDCA5, and PCNA
factors c-KIT, EGFR, caveolin 1 and 2, hepatocyte growth factor, Pleiotrophin, c-fos, and c-jun
αβ-crystallin and Hsp27
TGFβ2
C-Kit et HER1
Nombre de
Ptes
Population de Schéma
l’étude
d’étude
Résultats
Réf
21
M+
HER1
Cetuximab vs
Cetuximab+
Carbo w
1PR et 4 SD
28%PR sur
les 14
patientes qui
ont pu
continuer
Carey La,
SABC,
2007,A307
163
M+
HER1
A: CPT11+Car
vs
B:
CPT11+Car+
cetuximab
A: RO=19%
O’Shaughessy
J, SABC,2007
A308
Imatinib
RO=0
13
M+
C-Kit
B: RO=39%
Cristofanilli,
Annals of
Oncology,
2008
Conclusion
• Le cancer du sein basal like est déterminé
par un profil moléculaire particulier
• Il n’existe pas de définition IHC
consensuelle
• Caractéristiques morphologiques
• Modèle de carcinogenèse des voies
impliquées dans la réparation de l’ADN
• Conséquence en thérapeutique
o Agents alkylant et Inhibiteur DNA Repair