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Aspects tomodensitométriques des carcinomes bronchiques avec mutation du récepteur à l’EGF Ce que les radiologues doivent savoir C BORDONNE*, P ROUSSET*, H BLONS°, MP REVEL* , *Hôtel DIEU, Paris °HEGP, Paris Objectifs Objectifs • 1- Rappeler les voies d’oncogenèse mettant en jeu le rôle de l’EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor) dans la genèse du carcinome bronchique • 2- Rappeler les éléments cliniques suggérant une mutation • 3- Présenter les aspects tomodensitométriques des carcinomes bronchiques mutés Objectifs Position du problème • Le cancer du poumon représente 9,8 % de l’ensemble des cancers incidents (34 185 nouveaux cas en 2009) – au 2e rang de fréquence chez l’homme – Au 3e rang de fréquence chez la femme. • Il représente la première cause de mortalité par cancer. (28 380 décès par an, InVS 2009). • Pourquoi cette gravité? Plus de 3 patients sur 4 se présentent d’emblée à un stade localement avancé ou métastatique, non chirurgical. La survie à 5 ans est alors de moins de 10 %. Blanchon F, J. Rev Mal Respir. 2002 Objectifs Position du problème • Un groupe distinct de patients a pu être récemment individualisé sur le plan clinique et moléculaire : – il s’agit de patients non-fumeurs dont la tumeur présente une mutation du récepteur à l’Epithelial Growth Factor (EGFR). • La fréquence est estimée à 10-15 % des cas •W. Pao, journal of clinical oncology, vol23, num11, apr10 2005. Objectifs Position du problème • Les mutations du récepteur à l’EGF (EGFR) sont des mutations somatiques, c’est-à-dire acquises par les cellules cancéreuses au cours du développement tumoral. • L’acquisition par la cellule d’une mutation est probablement un évènement causal dans la survenue de la maladie, le récepteur muté activant des voies de signalisation qui sont à l’origine d’une prolifération cellulaire accrue. Objectifs Position du problème • En cas de mutation, qui concerne esentiellement le sous groupe des adénocarcinomes bronchiques, on observe une bonne réponse thérapeutique aux inhibiteurs de la tyrosine kinase: TKI (tyrosine kinase inhibitors) Erlotinib (Tarceva*) Gefitinib (Iressa*) • Les TKI sont des thérapeutiques ciblées Plan Plan • • • • • • • • Mutation de L’EGFR : description Caractéristiques cliniques Caractéristiques histologiques Principales présentations radiologiques Synthèse : Quand évoquer une mutation? Thérapeutiques ciblées Cas cliniques Conclusion et perspectives Mutation EGFR Plan • • • • • • • • Mutation de l’EGFR : description Caractéristiques cliniques Caractéristiques histologiques Principales présentations radiologiques Synthèse : Quand évoquer une mutation ? Thérapeutiques ciblées Cas cliniques Conclusion et perspectives Mutation EGFR Rappel sur les voies de cancérogénèse • Il est important de rappeler qu’il s’agit d’une mutation acquise qui n’est pas présente dans toutes les cellules du patient : c’est une MUTATION DE NOVO OBSERVEE UNIQUEMENT DANS LES CELLULES TUMORALES • Dans les cellules tumorales, l’activité biologique de l’EGFR peut être dérégulée par deux mécanismes principaux : – Mutations activatrices du gène EGFR (le récepteur s’autonomise), – Mutations amplificatrices du gène EGFR (surexpression de la protéine EGFR par augmentation du nombre de copies du gène). • Cette dérégulation conduit à une survie accrue des cellules tumorales, à leur prolifération et migration métastatique Mutation EGFR • Le gène qui code l’EGFR est localisé sur le bras court du chromosome 7, les mutations sont identifiées au sein des exons 18 à 21, dans une région qui contrôle l’activité tyrosine kinase (TK). Mutation EGFR Mutation du récepteur à l’EGF • Certaines confèrent une résistance, d’autres une sensibilité aux TKI Gène EGFR Résistance aux TKI Sensibilité aux TKI domaine tyrosine kinase Les délétions au sein de l’exon 19 et la mutation ponctuelle L858R, située dans l’exon 21, représentent à elles seules 85 % des mutations de l’EGFR et confèrent une grande sensibilité des cellules aux TKI Inca ecancer 2010 ; ikeda, j thorax oncol 2008 Mutation EGFR Mutation du récepteur à l’EGF : historique • 1962- Stanley Cohen découvre l’EGF chez les souris • 1981 – L’EGFR est proposé comme cible anticancéreuse • 1990 – 1er essai clinique d’agents anti-EGFR (anticorps monoclonaux ) • 2002 – Le Gefitinib est approuvé pour le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules au Japon • 2004 – Découverte du lien entre mutations de l’EGFR (exon 18-21) & sensibilité au Gefitinib Mutation EGFR Nature de l’EGFR • Le récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) est une glycoprotéine transmembranaire. • Il appartient à la famille des récepteurs ayant un domaine tyrosine kinase (TK) qui joue un rôle majeur dans la transduction du signal cellulaire. • L’activation du récepteur passe par une étape d’autophosphorylation, permise par la TK et dépendante de l’ATP Mutation EGFR L’activation du récepteur (auto-phosphorylation) entraîne une cascade d’évènements, avec différentes voies. Par exemple la voie mTOR déclenche la synthèse protéique, la voie Ras contrôle la survie cellulaire. Mutation EGFR Activation de l’EGFR • Dans les cellules normales, cette activation est déclenchée par la fixation de son ligand (l’EGF), elle entraîne la prolifération cellulaire et une diminution de l’apoptose. • Dans les cellules tumorales mutées, l’activation du domaine kinase du récepteur ne nécessite plus la présence du ligand. On dit que la mutation est activatrice. Mutation EGFR Données d’analyse moléculaire • On a décrit dans le carcinome bronchique, deux types d’anomalies dans le signal de transduction de l’EGF – Mutation EGFR: chez les non-fumeurs – Mutation Kras: chez les fumeurs • Ces deux mutations s’excluent l’une l’autre Caractéristiques cliniques Plan • • • • • • • • Mutation de l’EGFR : description Caractéristiques cliniques Caractéristiques histologiques Principales présentations radiologiques Synthèse : quand évoquer une mutation ? Thérapeutiques ciblées Cas cliniques Conclusion et perspectives Caractéristiques cliniques Caractéristiques cliniques • Les mutations de l’EGFR ne sont pas trouvées avec la même fréquence selon les groupes de patients. • Elles sont plus fréquentes – – – – chez les non fumeurs chez les femmes chez les personnes d’origine asiatique Dans les adénocarcinomes Yatabe, Cancer Metastasis Rev (2010) 29:23–36 Caractéristiques histologiques Plan • • • • • • • • Mutation de l’EGFR : description Caractéristiques cliniques Caractéristiques histologiques Principales présentations radiologiques Synthèse : quand évoquer une mutation ? Thérapeutiques ciblées Cas cliniques Conclusion et perspectives Caractéristiques histologiques Caractéristiques histologiques Qu’est ce que le TTF1 ? • Exprimé dans la thyroïde, le poumon et le diencéphale, le facteur de transcription TTF-1 (thyroidtranscription factor-1) régule la transcription de gènes spécifiques de ces organes. • Dans les poumons, TTF-1 est présent dans les cellules épithéliales (cellules alvéolaires de type II et cellules bronchiques) et régule notamment l’expression des protéines du surfactant. • Son expression immuno histochimique est généralement utilisée comme marqueur des cellules épithéliales dans les cancers pulmonaires. Marie Gilbert-Sirieix, médecine/sciences 2011 Caractéristiques histologiques Qu’est ce que le TTF1 ? • Son expression est corrélée au degré de différenciation cellulaire dans les carcinomes pulmonaires non à petites cellules ( NPC) • TTF-1 est fortement exprimé dans les adénocarcinomes pulmonaires. Il est en revanche absent dans les adénocarcinomes développés dans d’autres organes • Il peut être exprimé dans les autres types de cancer du poumon. Caractéristiques histologiques Qu’est ce que le TTF1 ? • TTF-1 est donc un bon marqueur diagnostique dans les cancers pulmonaires, il permet de discriminer adénocarcinome bronchique primitif et d’autre origine (sein, colon, ….). Caractéristiques histologiques Les adénocarcinomes pulmonaires • Les adénocarcinomes se développent dans les voies aériennes périphériques (épithélium glandulaire) • Ils sont la résultante de plusieurs événements successifs (mutations, amplifications) conduisant d’abord – à l’Hyperplasie Adénomateuse Atypique(HAA), – puis à l’Adénocarcinome In Situ (=bronchioloalvéolaire), – et finalement à l’Adénocarcinome Invasif. Koei Ikeda et Al, Journal of thoracic oncology, Vol3, Num 5, May 2008 Caractéristiques histologiques Normal Hyperplasie Adénomateuse Atypique MUTATION EGFR Adéno carcinome In Situ = Bronchiolo alvéolaire Adéno carcinome invasif AMPLIFICATION EGFR Yasushi Yatabe, Cancer Metastasis Rev (2010) 29:23–36 Présentations radiologiques Plan • • • • • • • • Mutation de l’EGFR : description Caractéristiques cliniques Caractéristiques histologiques Principales présentations radiologiques Synthèse : quand évoquer une mutation ? Thérapeutiques ciblées Cas cliniques Conclusion et perspectives Présentations radiologiques Principales présentations radiologiques Les aspects rencontrés sont ceux des adénocarcinomes bronchiques primitifs, sans spécificité – Siège plutôt périphérique que central – Séméiologie alvéolaire • Bronchogramme • Clartés aériques (« bubble-like lucencies ») • Composante en verre dépoli – Ou caractère spiculé homogène non spécifique Glynn et al, J Thorac Oncol. 2010 Mar;5(3):344-8 Présentations radiologiques Sémiologie Alvéolaire Bronchogramme Présentations radiologiques Bubble -like lucencies Clartés aériques = bubble like lucencies au sein d’une Lésion de densité mixte Présentations radiologiques Verre dépoli pur Présentations radiologiques Masse solide spiculée Présentations radiologiques Masse homogène Présentations radiologiques Principales présentations radiologiques – Les tumeurs mutées peuvent aussi se présenter sous la forme d’une pleurésie tumorale Présentations radiologiques Principales présentations radiologiques Toutefois, un aspect évocateur de mutation pourrait être l’aspect multinodulaire profus initial, inhabituel dans les autres formes de carcinome bronchique primitif Présentations radiologiques Aspect multinodulaire profus initial Aspect miliaire profus Présentations radiologiques Présentations radiologiques Qu’en est-il de l’aspect en verre dépoli? • Glynn et al: – Analyse de l’imagerie d’adénocarcinomes avec composante in situ (ex bronchioloalvéolaire) ayant un status connu pour la mutation egfr ou kras • • • • 77 21 23 20 lésions chez 64 patients EGFR mutés EGFR sauvages mutations KRAS • La proportion de GGO n’est pas significativement corrélée à la mutation EGFR ni à la mutation KRAS Glynn et al, J Thorac Oncol. 2010 Mar;5(3):344-8 Présentations radiologiques Qu’en est il de l’aspect en verre dépoli? Données contradictoires? • Yano et al – 38 patients ayant un adénocarcinome périphérique muté, comparés à 42 adénocarcinomes non mutés • La présence de verre dépoli est plus fréquente dans les formes mutées, mais la différence n’est pas significative Yano et al, Journal of Thoracic Oncology , June 2006 Présentations radiologiques Les formes micronodulaires diffuses (miliaires) • La présence de lésions pulmonaires micronodulaires diffuses a été proposée comme nouvel élément prédictif de mutation par Kobayashi en 2006, à la suite de 2 observations. Ces deux hommes présentaient une atteinte miliaire et ont eu une amélioration spectaculaire après instauration de Gefitinib. Kobayashi et al, Anticancer Res. 2006 Mar-Apr;26(2B):1621-6 Présentations radiologiques Les formes micronodulaires diffuses (miliaires) • La présence de lésions pulmonaires micronodulaires diffuses est significativement plus fréquente en cas de mutation (11/22 vs 4/33, p=0.0043) dans une étude japonaise rétrospective publiée en 2011, incluant 55 patients ayant une atteinte multinodulaire parmi 163 patients à tumeur non réséquable Togashi et al Cancer. 2011 Feb 15;117(4):819-25 Présentations radiologiques Facteurs associés à la mutation (Togashi 20.. Analyse univariée Odd ratio p Age (<70/≥70) 1.06(0.36-3.24) .91 Sexe (F/H) 2.28(0.75-7.34) .15 Performance status 1.13(0.25-6.04) .88 Paquets-année (<10/≥10) 5.23(1.63-19.23) .0.0077 Aspect miliaire 7.25(2.03-30.90) .0037 Micronodules centrolobulaires 1.69(0.41-9.09) .48 Présentations radiologiques Facteurs associés à la mutation (tiré de Togashi et al) Analyse multivariée Paquets-année (<10/≥10) 4.4(1.25-17.61) .026 Aspect miliaire (Oui/Non) 6.12(1.58-27.97) .012 Présentations radiologiques Facteurs associés à la mutation (Togashi et al) • Commentaire: L’aspect miliaire, comme le faible tabagisme, ressort donc comme un facteur significativement associé à la présence d’une mutation que ce soit en analyse uni ou multi-variée Présentations radiologiques Autres données publiées • Etude sur 162 patients avec un adénocarcinome stade I incluant des nodules en verre dépoli pur, mixtes et solides. • La mutation est plus souvent trouvée dans la portion solide invasive et moins souvent dans les zones de verre dépoli pur. • Dans le poumon sain adjacent, on retrouve une mutation de l’EGFR chez 5 des 32 patients ( 15.6%), alors qu’aucune mutation du poumon sain n’est été détectée chez les patients porteurs de tumeurs non mutées. Hsu et al. J Thorac Oncol. 2011 Jun;6(6):1066-72 Synthèse Plan • • • • • • • • Mutation de l’EGFR : description Caractéristiques cliniques Caractéristiques histologiques Principales présentations radiologiques Synthèse : quand évoquer une mutation ? Thérapeutiques ciblées Cas cliniques Conclusion et perspectives Synthèse Synthèse : Quand évoquer une mutation? • Penser à évoquer une mutation de l’EGFR si – Forme radiologique évocatrice d’adénocarcinome – Sexe féminin – Faible tabagisme – Origine asiatique Pircher et Al, Anticancer Res. 2011 Sep Prise en charge Plan • • • • • • • • Mutation de l’EGFR Caractéristiques cliniques Caractéristiques histologiques Principales présentations radiologiques Synthèse : quand évoquer une mutation ? Thérapeutiques ciblées Cas cliniques Conclusion et perspectives Thérapeutiques ciblées Impact sur la prise en charge • Plusieurs méta-analyses ont montré en cas de mutation EGFR un bénéfice accru des TKI en termes de – taux de réponse, – durée de survie sans progression, – survie globale Jackman, Clin Cancer Res 2009 ; Morita, Clin Cancer Res 2009 ; Sequist J Clin Oncology 2008 ; Tamura British J Cancer 2008 Thérapeutiques ciblées Impact sur la prise en charge • Mok et al ont montré la supériorité du traitement par Iressa (ge ou er) par rapport à l’association carboplatine-taxol chez les patients mutés en terme de survie sans progression T. Mok et al, N England Journ of M, september 3, 2009 vol. 361 no. 10 Thérapeutiques ciblées Synthèse : prise en charge • L’Iressa* est actuellement validé en chimiothérapie de première intention dans les formes mutées • L’Iressa* et le Tarceva* sont utilisés en 2e et 3e lignes de chimiothérapie, mais sont efficaces surtout sur les formes mutées Thérapeutiques ciblées Evolution sous traitement • L’évolution sous traitement peut être spectaculaire dès 4 à 6 semaines de traitement, notamment dans les formes profuses miliaires Evolution sous traitement Patient N°1 : Apres 6 semaines de traitement par Gefitinib ( Iressa®) • Patient Disparition des nodules Evolution sous traitement Patient N°2 après traitement par Gefitinib Thérapeutiques ciblées Survie sans progression Survie globale • Pour les patients mutés, la survie sans progression est significativement plus longue avec Gefitinib* qu’avec chimiothérapie classique. • Il n’y a pas pour l’instant de différence significative sur la survie globale. Ceci s’explique par le développement de résistance secondaire aux TKI, liée le plus souvent à l’apparition de nouvelles mutations dans ces tumeurs. Mok 2009, etude IPASS, NEJM, september 3, 2009 vol. 361 no. 10 Cas cliniques Plan • • • • • • • • Mutation de l’EGFR : description Caractéristiques cliniques Caractéristiques histologiques Principales présentations radiologiques Synthèse : quand évoquer une mutation ? Thérapeutiques ciblées Cas cliniques Conclusion et perspectives Cas cliniques Cas 1: forme nodulaire profuse d’emblée • Femme de 55 ans, non tabagique • Découverte en mai 2006 d’ un adénocarcinome TTF1 + localisé au thorax (biopsie trans-bronchique) Cas cliniques Masse de 47 mm dans le LSD (flèche), associée à de multiples micronodules de topographie aléatoire (miliaire) Cas cliniques Cas cliniques Réponse après 2 mois de traitement(ttt) par Iressa* Avant Après ttt Avant Après ttt Cas cliniques Cas 2, Homme de 50 ans, 25 PA Forme multinodulaire, sans lésion dominante, pseudo métastatique. Caractère excavé de certains nodules Cas 3 Femme de 81 ans, non fumeuse Cas cliniques Poumon droit atélectasié Epanchement pleural Nodule pleural tumoral Découverte en mars 2010 d’un épanchement pleural tumoral, devant des douleurs thoraciques Epanchement pleural Nodule pleural tumoral Cas cliniques Cas 4 Femme de 68 ans non fumeuse Forme alvéolaire multifocale. Lésion dominante apicale droite. Lésion alvéolaire centimétrique lobaire inférieure droite Présentations radiologiques Lésion alvéolaire principale avec bubble like lucencies Cas 5 : Femme de 51 ans, peu fumeuse (5PA). Atteinte multi-nodulaire profuse. Conclusion Conclusion Plan • • • • • • • • Mutation de l’EGFR Caractéristiques cliniques Caractéristiques histologiques Principales présentations radiologiques Synthèse : quand évoquer une mutation ? Thérapeutiques ciblées Cas cliniques Conclusion et perspectives COnclusion Conclusion et perspectives • L’aspect TDM des carcinomes bronchiques mutés est celui des adénocarcinomes en général • Un aspect floride micronodulaire profus lors de la présentation initiale doit faire suspecter une mutation EGFR • Dans ces cas une réponse spectaculaire peut être observée, dès 4 – 6 semaines après instauration d’un TTT par TKI COnclusion Conclusion et perspectives • L’étude des mutations permet de réaliser des thérapeutiques ciblées, à même d’améliorer la survie sans progression • Des recherches sont en cours pour trouver de nouvelles armes thérapeutiques en cas de résistance acquise aux TKI Conclusion Perspectives : imagerie moléculaire • Le TEP utilisant des traceurs autres que le classique 18FDG est en cours d’évaluation pour détecter de façon non invasive la présence d’une mutation d’EGFR et prédire une bonne réponse aux TKI • Ces traceurs sont des biomarqueurs de l’EGFR Perspectives : imagerie moléculaire • Exemple de traceurs: • 11C-PD153035: biomarqueur d’EGFR (dont le nombre augmente en cas de mutation). On a montré que la captation de ce traceur, mesurée par le SUV (standard-uptake-value) est très fortement corrélée à la survie globale et la survie sans progression sous Erlotinib, ce quelle que soit l’histologie • [18F]F-PEG6-IPQA: radiotraceur se fixant au domaine kinase des EGFR présentant la mutation L585R qui confère une sensibilité aux TKI, et ne se fixant pas au domaine kinase en cas de double mutation L858R/T790M, qui confère une résistance aux TKI. (Etude chez la souris , Yeh et al PNAS 2011) Meng, J Nucl Med 2011 Bibliographie Bibliographie • • • • • F Blanchon, Grivaux M, Collon T, Zureik M, Barbieux H, BénichouFlurin M, Breton JL, Coëtmeur D, Delclaux B, Asselain B, Piquet J. Rev Mal Respir. 2002 Dec;19(6):727-34. Epidemiologic of primary bronchial carcinoma management in the general French hospital centers W. 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