Prédispositions génétiques aux cancers et facteurs de risques
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23.09.2011 UE.2.9.S5 Prédispositions génétiques aux cancers et facteurs de risques Le cancer : qqs chiffres - 270 000 nvx cas/an en France 1 personne sur 4 1 personne sur 3 La survenue d’un cancer suscite la question de son origine : - Alcool Pollution Tchernobyl Hérédité Stress Cause mystique Tabac Alimentation Environnement = mutagènes Terrain = hérédité Hasard = évènements aléatoires Mode de transmission des terrains de prédisposition aux tumeurs : le terrain est présent chez un des parents. Ce mode de transmission est dit autosomique dominant. Il est monogénique, supporté par un seul allèle d’un seul gène. Cet allèle est porteur d’une mutation dite germinale. C'est-à-dire présente à l’état hétérozygote dans toutes les cellules de l’individu porteur. On entend par mutation une variation dans la séquence d’un gène dont les conséquences sont délétères au niveau de la protéine pour laquelle code ce gène. 1 23.09.2011 UE.2.9.S5 Ex de mutations - Mutation faux-sens : elle modifie un codon et remplace un acide aminé par un autre Mutation non-sens : elle remplace un codon par un codon stop Décalage du cadre de lecture (=frame shift) Insertion Délétion Mutation des sites d’épissage Mutation du promoteur A l’inverse un polymorphisme est une variation de la séquence d’un gène sans conséquence au niveau de la fonction de la protéine. Problème des variantes de signification inconnue. Modèle de KNUDSON 1er coup - 2ème coup - 1 gamète (haploïde) avec mutation dans un gène de prédisposition un individu avec mutation d'un allèle de ce gène dans toutes ses cellules (mutation germinale), l'autre allèle est fonctionnel et suffit (récessivité à l’échelle de la cellule) Perte de l'allèle sain restant dans certaines cellules, par délétion le plus souvent : perte de la fonction assurée par ce gène Transmission aux cellules filles Autres évènements cancer Demandes formulées au sein des familles concernées par un risque héréditaire de cancer : - Evaluation des risques Moyens d’y faire face Prise en charge des apparentés 2 23.09.2011 UE.2.9.S5 Evaluation des risques - Approche statistique Abaques ou programmes informatiques Risque moyen compte tenu de l’histoire personnelle et familiale. - Approche génétique Test génétique Deux issues possibles : - Une mutation dans un gène de prédisposition est identifiée Aucune anomalie n’est détectée Résultat négatif : Pas de terrain de prédisposition ? Mutation dans un autre gène que celui analysé? Mutation dans un gène encore inconnu ? Mutation indétectable ? Le doute est maintenu Retour à l’approche statistique Conservation des échantillons 3 23.09.2011 UE.2.9.S5 Résultat positif : L’histoire de la famille est élucidée Un diagnostic prédictif est possible chez les apparentés majeurs et qui le souhaitent Les mesures de prévention sont centrées sur les apparentés réellement à risque Les apparentés ne partageant pas le terrain prédisposant sont rassurés Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l’ovaire - Ces cancers sont fréquents (42 000 cancers du sein et 4700 cancers de l’ovaire par an en France), 1 femme sur 10 et 1 sur100 respectivement 5 à …% des cas seraient liés à un terrain génétique prédisposant Arguments en faveur : - Plusieurs cas dans une famille sur plusieurs générations Ages de diagnostic jeunes (<40-50) mais pas forcément cancers du sein bilatéraux ou multifocaux Association cancer du sein et cancer de l'ovaire dans une même famille et surtout chez une même personne Les gènes - BRCA1 et BRCA2 : gènes codant pour des protéines impliquées dans la réparation de l ’ADN et dans la différentiation de la glande mammaire Spectre des tumeurs BRCA - Sein Ovaire Sein chez l’homme Trompe de Fallope Pancréas, surtout BRCA2 Prostate Colon 4 23.09.2011 UE.2.9.S5 Les risques - Risque moyen de cancer du sein : 50% à 50 ans, 70% à 70 ans Risque moyen de cancer de l'ovaire : 10 à 30% sur la durée de l'existence. Variable selon les familles Prévention du cancer du sein Surveillance sénologique : - Contexte: Femmes jeunes Seins denses Radio-sensibilité ? Tumeurs médullaires peu spiculées, peu denses - Moyens à disposition Examen clinique des seins Mammographie Echographie IRM Analyse cytologique des images anormales - - Surveillance sénologique Mammographies annuelles, face et oblique externe, double lecture comparative, numérique si possible, complétées par une échographie A partir de 30 ans et jusqu’à une espérance de vie < à 5-10 ans Examen clinique des seins dans l’intervalle à 6 mois Intérêt émergeant de l ’IRM mammaire, à préférer si un examen est nécessaire avant 30 ans (+écho) Bilan avant et après une grossesse. Chirurgie prophylactique Indication à priori que si risque de cancer du sein important : mutation présente ou risque statistique (pas recommandé si <20%) Technique : mastectomie totale avec conservation de l’étui cutané (SSM) et exérèse (discutée et à discuter) de la plaque aréolo-mamelonnaire (PAM) Reconstruction immédiate Analyse histologique Peu justifié avant trente ans Consultation psychologique, délai de réflexion, CCP, Suivi médical et psychologique IRM avant et après Efficacité >95% Satisfaction >70% Décision individuelle 5 23.09.2011 UE.2.9.S5 Prévention du cancer de l’ovaire - - Surveillance : intérêt très discuté Peu sensible, peu spécifique, cancers d’intervalle Examen clinique, échographie pelvienne par voie vaginale, doppler couleur CA125 « A défaut de mieux… » Avancées attendues : analyse plasmatiques Chirurgie préventive Annexectomie bilatérale sous cœlioscopie Cytologie du Douglas +/- lavage Extraction protégée Histologie Pas d’indication d’hystérectomie sauf utérus pathologique Recommandée pour toute femme porteuse d’une mutation BRCA ou à risque élevé de cancer de l’ovaire Non justifiée avant 35 ans TSH éventuel jusqu’à 50 ans Suivi clinique et psychologique Validation par un CCP Persistance d'un risque de cancer du péritoine: 1-3% Intérêt supplémentaire : réduction d’environ 50% du risque de cancer du sein même en postménopause. Contraception orale : a priori pas de contre-indication, mais envisager aussi les autres moyens. Possible augmentation du risque de cancer du sein (si pris tôt, longtemps, etc..) mais réduction du risque de cancer de l’ovaire. TSH : augmentation du risque non démontrée mais probable chez les femmes à risque... d’où prudence, surtout si risque de cancer du sein > 30 %. Stimulations ovariennes : pas de contre-indication formelle mais prudence et considérer ovariectomie ultérieurement si risque de cancer de l’ovaire. Traitements oncologiques identiques: - Chimiothérapie Hormonothérapie Chirurgie Prise en compte du risque de second cancer Attention, une carcinomatose péritonéale peut être primitive même s’il y a déjà un ATCD néoplasique. 6 23.09.2011 UE.2.9.S5 Hommes avec une mutation de BRCA - Pas de recommandation de dépistage mammaire mais vigilance Prostate : si dépistage : PSA annuel Points divers : - Pas de dépistage anténatal (a priori) Pas de contre-indication au don du sang Don de moelle non contre-indiqué Don de gamètes ou d’embryons déconseillé Le syndrome de Lynch (HNPCC) - Polypes du colon en nombre variable surtout à droite Cancers du colon surtout à droite et apparaissant à un âge précoce Présence d'autres tumeurs, surtout des adénocarcinomes : endomètre, estomac, ovaire, voies urinaires, voies biliaires... Suivi dans les syndromes de Lynch - Coloscopie tous les 2 ans à partir de 20-25 ans Echographie endovaginale de l'endomètre à partir de 30 ans une fois par an, Cytologie, hystéroscopie si doute La consultation de génétique oncologique - Recueil de données Vérification des informations Analyse en terme de syndrome Collecte et conditionnement de matériel génétique en vue de l’analyse moléculaire Organisation des actions de prévention et de dépistage PEC psycho 7 23.09.2011 UE.2.9.S5 Aspects éthiques - Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille Notification d'un risque de maladie grave Usage détourné des informations : ségrégation sociale, professionnelle, assurances Diagnostic anté-natal et avortement thérapeutique Responsabilité médico-légales Perspectives - Nouvelles techniques de recherche de mutation Identification de nouveaux syndromes Clonage de nouveaux gènes de prédisposition Précision accrue dans la quantification des risques Prise en compte de facteurs environnementaux optimisation du conseil 8
