UE Génétique médicale
Cours n° 17 – Pr Rochette – 06.02.2014 /12.02.2014
Typeur : HUNAUT Marine
Correcteur : JAAFAR Ali/ VILLANUEVA Jeanne
ÉVOLUTION GENOTYPIQUE
I. Sans Sélection
A. Effet fondateur
Évolution des génotypes par migration de population "goulot
d'étranglement".
o Un petit groupe d'individus parmi lesquels l'un
possède un allèle rare quitte la population.
o Ce petit groupe de migrants fonde ± loin de son lieu
d'origine une sous-population.
o Nécessairement, après quelques générations, cet
allèle rare s'amplifie.
B. Dérive génétique
o
o
o
o
o
Fluctuation au hasard des fréquences alléliques dans
une population.
Ces
variations
sont
la
conséquence
de
l'échantillonnage aléatoire des gamètes lors de la
fécondation.
Les fluctuations de fréquence seront d'autant plus grandes que la population est petite.
Le simple hasard de fécondation des gamètes explique les variations de fréquence de
certains allèles.
L'union au hasard des gamètes de 4 individus a modifié la fréquence génique des 2 allèles :
dérive génétique.
C. Conversion génique
1. Définitions
C’est une recombinaison donnant lieu à des ségrégations non symétriques.
S’il existe deux génotypes parentaux (soit deux gènes et deux allèles) et qu’on les croise, on aboutit
normalement à un rapport A/a=1 (cf schéma ci-dessous).
Or on ne retrouve pas ce résultat théorique mais un résultat différent (cf schéma ci-dessous) avec un
rapport A/a=2/6. La région du génome A/a est donc soumise à un mécanisme moléculaire.
1
2. Explications du phénomène
On se demande tout d’abord s’il s’agit d’une mutation ponctuelle A en a.
Or ce phénomène est fréquent, on peut donc éliminer une mutation ponctuelle.
On se demande alors s’il s’agit d’un crossing over. Ceci n’est pas possible car un crossing over change
la distribution géographique et non la fréquence allélique (car ici la fréquence allélique est modifiée).
L’hypothèse de la conversion est donc une cassure au sein de l’ADN sur l’un des chromosomes, par
un système enzymatique, qui aboutit à une réparation faussée (copiage sélectif).
 Conversion : copiage sélectif sans échange homologue
II. Avec Sélection
A. Sélection naturelle
-
C’est la capacité des organismes à laisser des descendants à la génération suivante.
Ex : du paludisme
C’est le phénotype qui est sélectionné (et pas vraiment les gènes).
Elle dépend :
- Du taux de survie des descendants.
- De la fécondité.
- De la reproduction.
- Du milieu dans lequel les populations évoluent (climat, alimentation…)
2
Au niveau phénotypique, elle peut être positive ou négative (prédisposition ou délétère), mais
également fonction du milieu (rôle important du milieu)
Au niveau génotypique, elle dépend de la fécondité.
Exemple de sélection de phénotype : poids à la naissance :
 Pic nouveau-né de 3.5kg à la naissance.
 La courbe de survie à 1 mois est superposable à la courbe de poids à la naissance : le plus
grand nombre d'enfant survivants à 1 mois correspond aux enfants faisant 3.5kg à la
naissance.
 le taux de survie dépend du poids de naissance (plus le poids est faible et plus il est élevé
moins le taux de survie est élevé)
B. Rôle du milieu :
1. Cas de l’hémochromatose
- hémochromatose = surcharge en fer par hyper-absorption intestinale
- Nombre d’homozygotes YY = 1/ 300.
- Nombre d’hétérozygotes = 1/ 11.
- Age de la mutation = 3000-4000 ans.
- Pourquoi observe-t-on autant cette mutation ?
o Impossible d’avoir une telle fréquence en si peu de temps sans sélection.
o L’un des deux a dû avoir un avantage à cette mutation au cours de l’évolution.
- Prime à l’homozygote Y/Y dès l’origine (protégés contre l’anémie).
- Prime à l’hétérozygote C/Y (effet moindre).
- Les individus porteurs de la mutation étaient moins atteints par la carence en fer (qui était
fréquente à l’époque : blessés, accouchements, alimentation …).
2. Sélection des hétérozygotes : cas de Drépanocytose / paludisme.
- La gravité dépend de l’endroit où l’on se trouve (Afrique).
- HbS β6 : Glu => Val.
- L’HbS polymérise à PO2 basse, déforme les hématies (anémie falciforme) et leur donne une
forme de faucille.
- Conséquences : Micro-trombi, stases (des GR déformés dans les vaisseaux), infections,
infarctus osseux avec douleurs +++.
- Les traitements sont peu efficaces.
3
-
Maladie récente (moins de 8000 ans). Beaucoup d’hétérozygotes : les dérives ou conversions
géniques n’expliquent pas une telle amplification en si peu de temps.
-
Sélection de l’HbS :
o Par l’agent du paludisme.
o Plasmodium falciparum ne peut se nourrir de l’HbS  Les individus atteints de la
drépanocytose sont ainsi protégé vis-à-vis du paludisme
o Les hétérozygotes HbA/HbS résistent à l’infection par le parasite (pas de paludisme
et pas de drépanocytose car la mutation est récessive).
o Les homozygotes sont aussi protégés contre le paludisme mais ils meurent de
drépanocytose.
Les cartes géographiques des zones impaludées et des porteurs d’HbS se superposent.
-
Autre ex : mucoviscidose (amplification de la maladie due à la multiplication de la mutation
du gène CFTR).
3. Maintien d’un gène muté à une fréquence élevée
Maintien d'un gène à une fréquence élevée par :
- Récurrence : Une mutation apparue une seule fois chez un individu peut apparaitre de
nombreuses fois dans les générations suivantes (descendance).
 Attention aux hotspots de mutations qui mutent plus souvent. On le voit quand des
parents non atteints donnent naissance à un enfant atteint.
- Sélection des hétérozygotes (et +/- homozygotes).
C. Sélection Génotypique
1. Avantage sélectif d’un génotype
Un génotype possède un avantage sélectif sur un autre lorsque les individus porteurs de ce génotype
ont un plus grand nombre de descendants.
-
Exemple de modèle à n chromosomes = Sélection génotypique :
o Soit 2 allèles A1 et A2.
o p = fréquence de A1.
o q = 1 – p = f(A2).
 w1 = valeur sélective de A1.
 w2= valeur sélective de A2.
 valeur sélective = fitness
 Après une génération de sélection A1 p=> p’.
̅
 Selon la relation : p’ = p w1 / 
̅ = p w1 + q w2.
 
̅ = valeur sélective moyenne de la population.
 
̅
 ∆p = (w1 – w2) pq / 

On définit l’avantage sélectif s(t) comme :


= ()
avec z = log e




1−
=  (1 − )
4


Si A1 possède un avantage sélectif constant de 1% sur A2 : s(t) = 0,01.
Combien de temps faut-il pour que la fréquence de l’allèle passe de 0,5% à
99,5 % ?
o Z = - 5,293 (pour p= 0,5%).
o Z’ = + 5,293 (pour p = 99,5%).
o
-


= ()= |10,586|
0,01
= 1058,6 générations soit 26 475 ans.
« La mutation propose, la sélection dispose ».
2. Théorie neutraliste de l’évolution
-
Kimura, 1960 – 1970.
-
La majorité des mutations sont sélectivement neutres et suivent les lois mathématiques du
hasard.
5