CEMO 2006 -N°4-APHP

Facteurs déterminant la non inclusion des
patients dans les essais thérapeutiques
Modèle de l’Hémato-Oncologie
Dr Vincent Lévy
Centre d’Investigations Cliniques et INSERM U717
Hôpital Saint Louis, Paris
Épidémiologie des essais thérapeutiques
• Pubmed
– “clinical trial” : 80000 ref (46 000 depuis 1994)
• En cancérologie
 400 composés nouveaux à tester chez l’Homme (2)
(1) Am Cancer Soc 2001
(2) Pharmaceutical research and manufacturer of America 2001
Rationnel des essais thérapeutiques (1)
•« Gold standard » de l’évaluation thérapeutique(1,2,3,4)
depuis la publication du premier ETR
Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis: a Medical
Research Council Investigation. BMJ 1948
Clinical trials generate the evidence based for decision making in all
areas of medicine and they can be especially important for patients with
serious or life threatening health condition that have limited treatments
options
(1) Byar NEJM 1976
(2) Feinstein Circulation 1984
(3) Schulz Jama 1995
(4) Abel JCE 1997
(US General Accounting Office 1999)
Rationnel des essais thérapeutiques (2)
•Objectif essai thérapeutique :
passer dans la pratique
mais +ieurs autres facteurs
– Confirmation par d’autres études
– Type d’information
– Moyens d’information
– Mais un bon essai  + de passage en pratique clinique
Rationnel des essais thérapeutiques (3)
• Accès des patients à des traitements
innovants(1)
•  QoCare (2)
•  Survie (3,4)
(1)
(2)
(3)
(4)
Friedman Cancer 1990
Bailes JCO 2000
Children’s oncology group
Sesso Controlled Clinical trials 2002
Etat des lieux (1)
• 75-80% ET = médicament
– 80% promotion industrielle
• Chirurgie 10%
• Matériel 5%(1)
(1) GAO 1999
Etat des lieux (2)
• < 3% des cancers les + fréquents sont inclus dans
des ET(1,2)
• 60% des enfants(3)
• 25% des participants > 65 ans(4)
– représentent > 60% de tous les cancers et > 70% de la
mortalité par cancer(5)
(1) Fisher JCO 1991
(2) Lara JCO 1999
(3) Peppercorn Lancet 2004
(4) Hutchins NEJM 1999
(5) Yanck Hematol Oncol Clin North Am 2000
Barrières
• Liées au patients
• Liées au clinicien
• Autres barrières
(1) Fisher JCO 1991
(2) Lara JCO 1999
(3) Peppercorn Lancet 2004
(4) Hutchins NEJM 1999
(5) Yanck Hematol Oncol Clin North Am 2000
Barrières liées aux patients(1)
• Demandes supplémentaires
–
–
–
–
 nombre de prélévements (1)
 nombre de RdV (1)
 dépenses (2)
 trajets et de leur coût(3)
(1) Henzlova Control Clin Trial 1994
(2) Simmel J Clin Epidemiol 1991
(3) Autret Developmental Pharm And Therap 1993
Barrières liées aux patients(2)
• Demandes Spécifiques du patient
– Préférence pour un traitement donné (ou pas
de traitement) (1)
• Pb récurrent du placebo
• Réticence sur la randomisation
– Inquiétude sur le résultat de l’essai(2)
(1)
(2)
(3)
Jack BMJ 1990
Jensen Eur J Cancer 1993
Deber Control Clin Trial 1990
Barrières liées aux patients(3)
Pbs liés au l’information et au consentement
+++(1)
– Les patients veulent + d’informations (2)
– Une information intelligible et complète (3)
– Intérêt de la combinaison de plusieurs moyens et
intervenant(4)
(1)
(2)
(3)
(4)
Deber Control Clin Trial 1990
Bevan Br J Pharmacol 1992
Fetting JCO 1990
Dunbar Control Clin trials 1989
Barrières liées aux patients(4)
• Le médecin comme facteur limitant
– Influence du clinicien comme facteur
favorisant ou limitant (1)
• Influence des proches (2)
(1)
(2)
Siminoff JCO 1989
Yehomans Cancer 1995
Barrières liées au médecin (1)
• Manque de temps
– 1ière barrière invoquée
• Lourdeur de la charge clinique(1,2)
• Temps pour le recrutement,l’inclusion, la
randomisation, le suivi (3,4)
– + récemment
• 2 études (UK) montrant l’influence négative des
réformes  la charge administrative des médecins
(1) Aaronson JCO 1996
(2) Smyth BMJ 1994
(3) Taylor NEJM 1985
(4) Benson JCO 1991
Barrières liées au médecin (2)
• Défaut de préparation et de formation
– absence ou faible préparation à la recherche
clinique(1,2)
– faible expérience(3)
– faible formation(4)
– absence de “staff” ou d’infirmières spécialisées(5)
(1) Rognoni BMJ 1991
(2) Taylor J Health Soc Behav 1987
(3) Dickinson JR Coll Physicians Lond
(4) Shea Controlled Clin Trial 1994
(5) Penn Controlled Clin Trials 1994
Barrières liées au médecin (3)
• Altération de la relation malade - médecin
– le médecin ne sait pas quel est le meilleur traitmt(1)
– conflit entre le rôle médecin et chercheur(2)
– donc barrière potentielle à l’inclusion(3)
(1) Taylor Cancer Treat Rep
(2) Siminoff JCO 1989
(3) Langley Control Clin Trials 1987
Barrières liées au médecin (4)
• Préoccupations pour le patient
– effets secondaires toxiques (1)
– fardeau de l’essai pour le patient (2)
• coût
• transport
– réticence à inclure les patients les plus
graves(3)
– sentiment de responsabilité si le patient ne
reçoit pas le traitement optimal(4)
(1) Foley J Cancer Educ 1991 (2) Antman JCO 1985
(3) Siminoff JCO 1989 (4) Taylor NEJM 1985
Barrières liées au médecin (5)
• Perte d’autonomie clinique
– indépendance(1)
– pas d’individualisation du soin(2)
– incompatibilité avec la pratique clinique
classique(3,4)
(1)
(2)
(3)
(4)
Taylor cancer 1987
Taylor JCO 1994
Penn Control Clin Trial 1990
Deber Control Clin trial 1990
Barrières liées au médecin (6)
• Consentement (1,2)
– Barrière « classique »
– Ignorance de l’intérêt du consentement
– Caractéristiques du consentement
• Divergence (chirurgical vs médical p.e)(3)
• Moment du consentement (pré-randomisation) (4)
(1)
(2)
(3)
(4)
Benson JCO 1991
Langley Controlled Clin Trials 1987
Plaiser World J Surg 1994
Gallo Lancet 1995
Barrières liées au médecin (7)
• Absence de « récompense »
– Données divergentes
– Importance pour la réputation (service institution)(1)
– Incitation économique(2)
(1)
(2)
Taylor Soc Sci Med 1992
Tognoni BMJ 1991
Barrières liées au médecin (8)
• Intérêt scientifique
– 2 Etudes mentionnent ce Pb (1,2)
– Probablement sous estimé
(1)
(2)
Foley J Cancer Educ
Tognoni BMJ 1991
Quelques barrières spécifiques
• Phase I versus phase II/III
– peu étudié spécifiquement(1,2)
– réticence des pts et des médecins
– problème éthique
• bénéfice individuel
• risques encourus...
• Phase III
– Actualisation de la clause d’équivalence...
(1)
(2)
Rodenhuis Eur J Cancer 1996
Schutta Oncol Nurs Forum 2000
Quelques barrières spécifiques (2)
• Pédiatrie(1)
– “peu” de médicaments AMM en pédiatrie
– incitation institutionelle (FDA)(2)
– qui consent(3) ?
(1)
Hoppu Pediatrics 1999
(2)
National Institute of Health.NIH policy and guidelines on the inclusion of children
as participants in research incolving human subjects. NI. 6-3-1998, available at
http://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/not98-0.24.htm 1998.
(3)
Caldwell J Pediat 2003
Quelques barrières spécifiques (3)
• Groupes particuliers
– Sévérité de la maladie
– Âge
– Niveau d’éducation
(1) Simon JCO 2004
Non clairement
documenté, mais
discuté(1)
Limites des études
• Biais
– Biais de publication
– Majorité des études
• USA
• Centrées sur l’Hôpital
Limites des essais thérapeutiques (1)
• Sur le plan santé publique
– Valeur ajoutée des essais thérapeutiques vs
études observationnelles ?(1, 2)
– Généralisation des résultats (« are these your
patients ? »)(3)
(1)
(2)
(3)
Concato NEJM 2003
Benson NEJM 2003
Storms J Allergy Clin Immunol 2003
Limites des essais thérapeutiques (2)
• Sur le plan santé publique
– Intérêts des « case reports et case series »(1)
• Description de nlles maladies
• Détection d’effets secondaires
• Étude des mécanismes d’une maladie
• Enseignement
• Découverte de manifestations rares de maladies
(1)
Vandenbroucke Annals Internal Medicine 2003
Limites des essais thérapeutiques (3)
• Sur le plan individuel
– bénéfice de l’inclusion discuté en terme de
pronostic(1)
– coût(2)
– Législation
(1) Peppercorn Lancet 2004
(2) Bennett JCO 2001
Projet de recherche
• PHRC Régional 2004
– Facteurs déterminant la non inclusion des patients
atteints de leucémie aiguë dans les essais thérapeutiques
– Étude prospective
– Participation : services d’Ile de France, adultes + enfants
– Analyse préparatoire publiée(1)
(1) Tournoux et al Cancer 2006
Conclusion
• Voies de recherche pour amélioration du recrutement
– Comprendre les pbs actuels
– Optimiser les structures, les organisations, les compétences
– Sélectionner les essais les plus compatibles avec une
véritable pratique clinique
– Poursuivre l’enquête sur les motivations patients /
cliniciens
Remerciements
Pr Fabien Calvo, CIC, Hôpital Saint Louis, Paris
Pr Sylvie Chevret, DBIM et INSERM U717, Hôpital Saint
Louis, Paris
Dr Bassompierre, DRRC, Paris
Collégiale des Hématologistes