11-la-tuberculose

Tuberculose
Cours IFSI
6 Oct 2016
Dr SCHEPERS Kinda
Service de maladies
infectieuses et tropicales
La ligne du temps
2050 = ERADIQUER la TUBERCULOSE ?
Figure adaptée de Kaufmann et al, 2005
Tendance globale des taux de TB
Figure adaptée de Lienhardt et al, 2012
Répartition mondiale des cas de TB en 2012
Adaptée de WHO, 2013
Incidence TB en Europe
Incidence TB en France
Incidence TB en France par région
Nbre de souches de MDR et XDR
(CNR-MyRMA), 2006-2013, France
Agent pathogène
 Complexe Mycobacterium tuberculosis (MTBC)
comprend 7 espèces dont 3 sont responsables de
tuberculoses humaines : Mycobacterium
tuberculosis (Mtb), M. africanum et ( M. bovis)
Taxonomie : Ordre des Actinomycétales, Famille
des Mycobacteriaceae,
Morphologie :
 petits bacilles immobiles
 Acido-alcoolo-résistants (BAAR)
 Colorés par la fuchsine (Ziehl-Neelsen) et
l’auramine
Culture :
 Croissance lente : 20 à 50 jours pour M.
tuberculosis
 Milieux de Löwenstein-Jensen et de Coletsos
 Milieu aérobie strict
Phylogénie de Mycobacterium tuberculosis
Figure adaptée de Gagneux, 2012
Épidémiologie
•Homme = réservoir et agent de transmission
•Contamination :
oPar voie aérienne : microgouttelettes à partir d’un sujet bacillifère
oRisque contamination fonction de : intensité toux /expectoration/
durée de l’exposition et proximité
• 30 à 65 % (famille) 0,2% (contact peu étroit)
•Facteurs favorisants TB :
oDénutrition
oConditions socio-économiques défavorables (précarité, pauvreté,
milieu carcéral),
oSéjour ou émigration des zones à haute endémicité
oImmunodépression acquise lié à une maladie ou prise
d’immunosuppresseurs
•anti-TNFα,
•VIH/SIDA ,
•corticothérapie lg cours
Physiopathologie
CONTAGE
PRIMO-INFECTION




Développement bactérien dans les espaces alvéolaires
Stimulation de l’immunité
Formation d’une lésion granulomateuse avec nécrose (caséum)
Développement d’une hypersensibilité tissulaire => allergie tuberculinique
=> explorée par la positivité de l’IDR
Évolution naturelle :
 Guérison spontanée = TUBERCULOSE – INFECTION
90% cas
 Maladie = TUBERCULOSE - MALADIE
5%
cas
 Réactivation endogène possible si immunodépression
5%
Tuberculose - maladie
Atteinte pulmonaire préférentielle
Atteintes extra-thoraciques par diffusion lymphatique ou hématogène
Histoire naturelle de la tuberculose
Evolution naturelle de l’infection par Mtb
: Modèle dynamique
ACTIVE TB
Active Mtb infection
Bacterial replication maintained
at a subclinical level
LATENT TB
Quiescent Mtb infection
Persistance of a few non
replicating bacteria
Young D Trends Microbiol 2009
Elimination of the bacteria
Primo-infection (1)
 1er contact significatif de l’hôte avec M .
tuberculosis
 Au niveau des zones inf et moy : les +
ventilées
Cytokines
MP : macrophage alvéolaire
 Initiation infection : immunité innée
 Cible privilégiée : macrophages
alvéolaires
 Libération de cytokines, chémokines,...
 Recrutement de cellules inflammatoires
 Prolifération BK et diffusion locale
 Transport vers ADP locale, diffusion
hématogène
Diffusion BK
 Apex pulmonaires, foie, rate,
séreuses, os, méninges.
Primo-infection (2)
 Relais entre immunités innée et adaptative
 Immunité innée : présentation antigénique
 Immunité cellulaire (4 à 12 sem)
 Sélection/Expansion de cellules T spécifiques
 Recirculation des cellules effectrices spécifiques
 Constitution de GRANULOMES
 Hypersensibilité retardée : INTRADERMO PPD
Réponse
immunitaire
Efficace 90%
Granulome
Primo-infection (3)
•Clinique :
o Incubation : 1 à 3 mois
o Formes cliniques : asymptomatique
fièvre minime, AEG, sg évocateurs inconstants (érythème noueux,
kératoconjonctivite, pleurésie sérofibrineuse)
•Examens complémentaires :
o Positivation de l’IDR à la tuberculine ou test d’IFN-γ
o RP +/- scanner : ADP / nodule non visible / épanchement pleural rare
o BK jamais isolé dans l’expectoration
•Evolution :
o guérison spontanée 90 % cas
o Séquelles radiologiques : calcification du nodule et/ou du gg hilaire
•Complications :
o Troubles ventilatoires : bronchectasies
o Tuberculose-maladie :
• Tuberculose pulmonaire commune par dissémination bronchique
(fistulisation d’un ggl)
• Miliaire tuberculeuse, méningite, atteinte osseuse par dissémination
hématogène (immunodéprimé, nourrisson)
Tuberculose latente
 Après la primo-infection (>3 mois)
 Contrôle de la prolifération bactérienne
 Involution lésion primaire et foyers
métastatiques
90 %
Résolution
spontanée
 Latence = Règle chez immunocompétent
 Persistance de mycobactéries viables : où ?
5%
Evolution
en 2 ans
 Chez cobaye : Opie EL and Aronson (1927) :
tissu pulmonaire macroscopiquement sain !
 Chez humains ? Qq tissus mais viable ?
 Équilibre subtil entre hôte et organisme
 Co-évolution étroite homme/Mtb
 Adaptation hôte/pathogène
 Aucun signe clinique ni microbiologique de
maladie
granulome
 Immunité suffisante pour la vie dans 90 % des
cas
Identification de la TB latente
•
« Intradermo positive » : quels méchanismes ?
o
o
o
o
Hypersensibilité retardée, type IV
Médiation cellulaire cf granulomes
(+) 4-12 semaines après infection
(+) 48-72 heures après injection tuberculine
48-72H
Interprétation TB latente
IGRA : QuantiFERON-TB Gold IT
Remplacer l’IDR qui existe depuis 100 ans ?
o 2 visites : Perdus de vues ( 20%)
o Grande sensibilité mais variable 75 à 90 % diagnostic TB maladie
et specif de 60 à 70% selon population étudiées … pour latente
nécessite d’algorithme complexe
o Risque de faux (+) affecte la spécificité
o NTM
o Vaccination BCG enfants BCG+ IDR 3 à 19mm pls mois après
et >10 ans diminution signif
o Risque de faux (-) 10 à 25% affecte sensibilité
o Immunosuppression,...
o une erreur technique à l’administration/l’interprétation
o Production et standardisation de tuberculine
o Effet « amplificateur » surtout si BCG+, infection ancienne ou
NTM Menzies D et al AJRCCM 99
o Injection de matériel et réaction au site injection
Les avantages potentiels des IGRAs
o
o
o
o
o
o
o
o
Test en un seul temps
Valeurs objectives
Indépendantes de l’observateur
Minimum Faux + lié à BCG et MNT
Pas de réaction cutanée grave
Standardisation procédure
CTRL Neg et Pos
Pas d’effet amplificateur
Similitudes IDR/IGRA
o Tests immunodiagnostics mettent en évidence une réponse immunitaire
adaptative aux antigènes de Mtb >< Mtb viable ?
o Aspects différents de la réponse immunitaire, Ag différents, critères
d’interprétation différents  discordances
o Pas de distinction entre LTBI et TB active
o Résultats dépendent du statut immunitaire du sujet.
o IGRA : sensibilité de 75 % à 90 % ; QFT (de ~75 % à 80 %) < TSPOT.TB (~90 %). L’IDR a une sensibilité équivalente. Sester M et al Eur
Respir J 2010
o VPP de progresser vers TB active lors IGRA positif semble être
équivalent à IDR mais variabilité ….
o Dépistage de LTBI par tests IGRA ou IDR = intention de la
traiter.
Caractéristiques
TCT
IGRA
Sensibilité (TBC maladie lors diagnostic)
70-80% (moindre si
immunodéficience)
75-90% (moindre si
immunodéficience)
Sensibilité (TBC maladie traitée)
93-95%
Pas d’études
Spécificité (individu sain sans exposition
ou TBC maladie)
98% pas de BCG,
90-98% si BCG naissance,
60-80% si BCG âge >1an
93-98%
Réaction croisée avec BCG
Oui
Non
Réaction croisée avec MNT
Oui mais effet modeste
Probablement pas sauf 4 MNT (M.
flavescens, M. marinum, M. kansasii
et M. szulgai)
Association d’un test + et risque de
développer TBC dans le suivi
Association modérée à forte
Très peu d’évidence
Corrélation avec f. expositions M.
tuberculosis
Oui
Oui > TCT
Bénéfice de traiter test +
Plusieurs études
Peu d’études
Reproductibilité
Bon test-retest (SD=2.5mm)
Étude limitée. Variabilité ++ des tests
en série
Boosting (effet amplificateur)
Oui
Non (sauf si TCT suivi d’un IGRA)
Conversions/reversions
Oui mais limité
Oui mais > TCT
Effets secondaires
Rares
Aucun
Coût matériel
Bas
Modéré à élevé
Visite patient
Deux
Une
Infrastructure de labo nécessaire
Non
Oui
Combien de jours pour avoir le résultat
2 à 5 jours
2 jours parfois plus
Personnel entrainé nécessaire
Oui
Oui
Interprétation des résultats
Différent seuils selon les
facteurs de risque etc
Résultat dichotomique
Mais «zone grise» à définir pour QFT
Phase ante-allergique après
contamination
6-8 semaines en moyenne
(2-12 semaines)
Peu d’études sur le sujet. En
moyenne 4-7 semaines (2-22
semaines).
Recommandations sur les indications
des tests immunologiques TBl
Tuberculose active
5%
Reactivation
> 2 ans
•
Réactivation de foyers infectieux
o < altération du contrôle immunitaire
o Déstructurations granulomes
•
Prédilection pour les sommets pulmonaires
o PO2 + importante : BK = aérobie facultatif
o Clearance lymphatique moindre
o Fct macrophagiques moins efficaces en
environnement riche en O2
•
Autres foyers extrapulm possibles
o Prédilection pour sites richement vascularisés
o Osseuse/articulaires ; méningée ; uro-génitale
; péritonéale, etc...
Réactivation
Primo-infection
patente
Tableau 1 : Risque de développer une tuberculose active chez les sujets infectés par
Mycobacterium tuberculosis
Facteurs de risque
Haut risque
Infection par le VIH au stade sida
Infection par le VIH non traitée
Transplantation avec thérapie immunosuppressive
Bypass jéjuno-iléal
Silicose
Insuffisance rénale chronique hémodialysé
Cancer hématologique (leucémie, lymphome)
Carcinome de la tête ou du cou et du poumon
Infection récente (≤2 ans)
Radiographie de thorax avec lésions « fibronodulaires » apicales
typiques d’une TB guérie jamais traitée
Traitement par anti-TNF alpha
Risque modéré
Traitement par corticostéroïdes prednisolone ≥15 mg/ pendant
≥ 1mois
Diabète mal équilibré
Risque légèrement accru
Tabagisme (1paquet/jour)
Alcoolisme (>3 consommations/J)
Sous- poids (BMI <20)
Radiographie de thorax avec un granulome solitaire
Risque de survenue TB par
rapport à un individu sain
sans facteurs de risque
110-170
50-110
20-74
27-63
30
10-25
16
2,5-6,3
15
6-19
1,5-9
4,9
2-3,6
2-3
3
2- 2,6
2
Tableau 2 : Risque de TB maladie après une infection chez un enfant immunocompétent
Age de la primo-infection TB Risque de TB pulmonaire ou ADP intraRisque TB disséminée ou
thoracique (%)
méningée (%)
<12 mois
30-40
10-20
12-24 mois
10-20
2-5
2-4 ans
5
0,5
5-10 ans
2
<0,5
>10 ans
10-20
<0,5
TB chez l'enfant et l'adulte : 2 maladies disctinctes.
Figure adaptée d’Alcais et al 2005
Histoire naturelle de la TB pédiatrique
Figure adaptée de Marais et al 2004
TB : Démarche diagnostique
•Contexte épidémiologique évocateur :
o
o
o
o
Personne âgée
Dénutrition
Contage tuberculeux
Patients immunodéprimés :
•
•
Infection VIH
Traitement corticoïde ou immunosuppresseur (anti-TNF)
o Précarité socio-économique
o Provenance d’un pays de forte endémie (Afrique, Asie, Amérique latine)
•Clinique
•Radiologie évocatrice
•Documentation bactériologique
•Traitement d’épreuve
•Une sérologie VIH doit être systématiquement proposée
TB pulmonaire « commune »
•Physiopathologie :
 Dissémination par voie bronchique du bacille à partir du nodule de
PIT
 Atteinte préférentielle des lobes les mieux oxygénés (sommets et
segments postérieurs)
 Forme la plus productrice de bacilles = forme excavée
 Source +++ de transmission à l’entourage
•Clinique :
o Sg généraux : fébricule vespéral, AEG (amaigrissement, asthénie),
sueurs nocturnes
o SF : toux prolongée , expecto muco-purulente, hémoptysie, douleur
thx
•Radiologique :
o Infiltrats des sommets
o Nodules pulmonaires
o Excavation : caverne unique ou multiples,
« tuberculome »
NORMALE
Diagnostic tuberculose :
•
Diagnostic de certitude = bactériologique avec isolement des bacilles
tuberculeux ( Identification de Mycobacterium tuberculosis)
•
PRELEVEMENTS :
 Secrétions bronchiques : expectorations, tubages gastriques, LBA
 3 jours de suite
 Hémocultures sur milieu spécial
 Prélèvements biopsiques
 TECHNIQUES :
 Examen direct : coloration de Ziehl-Neelsen
 Culture sur milieu de Lowenstein-Jensen et milieux liquides, avec
identification et antibiogramme => sensibilité aux anti-tuberculeux
majeurs
 PCR
 Diagnostic indirect = Histologie : granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires avec nécrose caséeuse (pathognomonique)
Examen direct positif BK et VIH
TB maladie : Evolution
Non traitée :
 Mortelle dans 50% cas
 Guérison spontanée 25% cas, évolution chronique 25 %
Guérison quasi constante sous traitement adapté et correctement suivi
Complications :






Dissémination hématogène  foie, poumon, rein, méninges, péricarde…
Fièvre prolongée, SDRA, sg neuroméningés, péricardite
Radio thx : miliaire : images micronodulaires disséminées bilatérales
Biologie : pancytopénie, cholestase
IDR souvent négative
Mise en évidence des BAAR : culture +++ et ED
Tuberculoses
extra-pulmonaires :
oLocalisations thoraciques (rare en France):
o Pleurésie tuberculeuse
o Péricardite tuberculeuse
oLocalisations extra-thoraciques :
o Ganglionnaire
o Osseuse => spondylodiscite : Mal de Pott
o Neuro-meningée
o Rénale => leucocyturie aseptique
o Génitale
o Laryngée (attention : contagion par voie aérienne !!!)
o Surrénalienne
oDiagnostic positif :
• BK urinaire
• Ponction ganglionnaire, liquide de ponction, LCR
• Histologie : granulomes épithélioïdes avec nécrose caséeuse
• Diagnostic de certitude : isolement et identification du BK dans les
liquides biologiques et les prélèvements biopsiques
Localisation miliaire
TB miliaire : Images radiologiques
Formes cliniques et statut immunitaire
•Tuberculose pulmonaire de l’immunodéprimé :
Forte probabilité d’une forme extra-pulmonaire de
tuberculose
 Soit isolée
 Soit associée à une localisation pulmonaire
Cliniques et statut immunitaire VIH
Hospitalisation + « Précaution AIR »
• Toute suspicion de TB pulmonaire donc être
hospitalisée et isolée (contrôle de la
contagiosité!)
• Isolement en chambre individuel avec
« précaution complémentaire AIR »
• Porte fermée
• Chambre à pression négative ou a défaut aération suffisante de
la chambre
• Limités les déplacements hors de la chambre
• Soignant ou visiteur : Masque FFP2 + Patient : masque
chirurgicale lors visite et déplacements
• Les précautions levées si :
o ED neg,
o Régressions toux,
o Apyrexie
Traitement anti-tuberculeuxx
• Information obligatoire du patient sur la maladie,
risque de contamination
• Déclaration
o Obligatoire et nominative à l’ARS à visée opérationnelle
• Enquête autour du cas
• Suivi patient
o Anonyme pour recueil données épidémiologiques
• Education thérapeutique primordiale : nature,
durée , observance
• Prise en charge 100% (ALD29)
Traitement anti-TB
Traitement anti-TB : polychimiothérapie
Traitement anti-TB
•
•
Historiquement : Sanatorium
Traitement anti-tuberculeux : Tuberculose Maladie
Antibiothérapie de 1ère ligne:
•
•
Pdt les 2 premiers mois : quadrithérapie (Ethambutol + Pyrazinamide +
Rifampicine et Isoniazide)
•
•
Pdt les 4 mois suivants : bithérapie (Isoniazide et Rifampicine)
Pour faciliter l’observance = formes combinées
•
Rifampicine + Isoniazide : RIFINAH®
•
Rifampicine + Pyrazinamide + Isoniazide : RIFATER®
Schéma des associations d’antibiotiques
anti-tuberculeux
Tolérance/efficacité/Observance
Traitement anti-TB : effets indésirables
• Isoniazide :
o
o
Hépato toxicité
Neuropathies périphériques
• Rifampicine
o
o
o
o
Coloration orange des urines / larmes
Nausées
Vomissements
Hépato toxicité
• Pyrazinamide
o
o
Hépato toxicité
Arthralgies
• Ethambutol
•
Troubles oculaires : NORB, dyschromatopsie
•Antibiothérapie de 2ème ligne
-
Réservé à la PEC de la tuberculose multi-résistante :
Aminosides : Capréomycine, Amikacine
Fluoroquinolones (Moxifloxacine)
Ethionamide
Imipénem + acide clavulanique
Linézolide
TMC 207….
Centre de lutte anti-tuberculeux (CLAT)
• Déclaration obligatoire auprès ARS, déclenche un
signalement sans délai auprès CLAT
• Ses missions
o Enquête autour d’un cas . Recherche cas source/cas secondaires
o Evaluation du risque environnemental (proximité, durée contact,
confinement)
• Risque élevé si BAAR + ex respi dans TB pulmonaire + caverne ou
laryngée
• Outils ? Clinique cas source, dépistage radio + tests immunologiques
o Si radio d’emblée : revoir à 8 sem pour IDR/IGRA .
o Si test immuno positif et puisque contact < 1an : TRAITEMENT
préventif
Missions du CLAT
•
•
•
•
•
•
Enquêtes dans l'entourage des cas de tuberculose : TB maladie
secondaires + diagnostic et traitement TBL
Suivi médical des personnes atteintes présentant une TB maladie et
la délivrance des médicaments antituberculeux lorsque les patients
le nécessitent (sans couverture sociale, inobservance thérapeutique,
problèmes sociaux, addictions)  Observance thérapeutique des
personnes présentant des difficultés : visites à domicile, traitements
supervisés...
Dépistage auprès des populations les plus à risque : migrants de pays
d'endémie tuberculeuse, situation de précarité, personnes âgées.
Information du public et la formation continue des professionnels
sanitaires et sociaux concernés par la maladie.
Vaccination gratuits par le BCG
Surveillance de la maladie et à son issue de traitement (DO).
Prévention : chimioprophylaxie anti-TB
•
CHIMIOPROPHYLAXIE ANTI-TUBERCULEUSE = Traitement INFECTION
TUBERCULOSE LATENTE
•
Systématique si PIT symptomatique : enfants, adolescents,
immunodéprimés
•
À distance de la PIT
o
chez les patients cliniquement asymptomatiques
en fonction : de l’IDR, du contexte : contact avec sujet bacillifère, du terrain :
immunodépression ?
o Recherche préalable impérative de tuberculose active
o
•
Traitement de référence : Isoniazide, monothérapie
•
Pendant 6-9 mois si immunocompétent
•
(12 mois si immunodéprimé)
o Alternative Rifampicine + Isoniazide pendant 3 mois
Prévention : vaccination par le BCG (1)
BCG : souche vivante de Mycobacterium
bovis, à virulence atténuée
Injection intradermique stricte
CI : déficits immunitaires cellulaires
congénitaux ou acquis
Complications :







Ulcération au site d’injection 1 à 2%,
Adénite loco-régionale,
« BCG-ite » (rarissime et chez immunodéprimés!)
Prévention : vaccination par le BCG (2)
• Suspension de la vaccination obligatoire par le BCG depuis
2007
• Enfants à risque élevé de Tuberculose (au moins 1 des critères)
 à réaliser au plus tôt : dès le 1er mois de vie
 Né dans un pays de forte endémie
 Au moins 1 des parents = originaire d’un de ces pays




Séjour ≥ 1 mois d’affilée dans un de ces pays
ATCD familiaux de TB (collatéraux ou ascendants directs)
Résidants en Ile-de-France ou en Guyane
Toute situation jugée (par médecin) à risque d’exposition au BK
notamment conditions : de logements défavorables (habitat précaire
ou surpeuplé) socio-économiques défavorables ou précaires contact
régulier avec adultes originaires d’un de ces pays
Pays à forte endémie : Afrique, Asie (sauf Japon) y compris Proche et Moyen-Orient, Amérique
latine,
Europe Centrale et de l’Est et ex URSS et EU (Bulgarie, Estonie, Hongrie, Lettonie, Lituanie, Pologne, Portugal, Roumanie)
BEH http://www.invs.sante.fr
Différentes stratégies vaccinales en
cours de développement
Figure adaptée d’ Andersen et al, 2014