Hormonothérapie adjuvante des cancers du sein

PONT-A-MOUSSON
Septembre 2008
Pr. T. PETIT
CLCC Paul Strauss
Strasbourg
Les sujets choisis


Incidence du cancer du sein

En France

Aux USA
Traitement adjuvant chez la patiente jeune
 Tamoxifène et cytochrome P450 2D6
Incidence
du cancer du sein
Incidence du cancer du sein en France
350
≥ 50 ans
300
Tout âge
250
< 50 ans
Taux standardisé pour 100,000
200
150
100
50
0
1968 1973 1978 1983 1988 1993 1998
L’incidence augmente,
surtout après 50 ans
Variation du taux d’incidence annuel
3,00%
2,10%
2,00%
1,00%
0,00%
2004
2005
2006
-1,00%
-2,00%
-3,00%
-3,30%
-4,00%
-5,00%
-4,30%
Allemand H et al. Bull Cancer 2008
Baisse de l’incidence du cancer du sein
en 2005 et 2006
• Cette diminution existe uniquement pour les femmes de
plus de 50 ans.
• Entre 2002 et 2006, la prescription de THS a diminué en
France de 62 %.
→ 25 % des femmes traitées en 2002 (Bouches-du-Rhône)
→ 17 % des femmes traitées en 2005
→ 10 % des femmes traitées en 2006.
Mauriac, EBCC5, Nice, Mars 2006
Allemand H et al. Bull Cancer 2008
Incidence pour 100 000 femmes / ans
Incidence du cancer du sein invasif ajustée selon l’âge
200
190
180
170
160
150
Réduction de 7 % par rapport à 2002
2000
2001
2002
2003
Année du diagnostic
Ravdin P et al. JNCI 2007
Réduction de l’incidence (%) selon l’âge
Any Age
<40
40-49
50-64
65-74
75-84
20
10
0
-10
Réduction de l’incidence (%) selon le status hormonal
Any ER
ER+
ER-
20
10
0
-10
Utilisation du traitement hormonal aux États-Unis
Millions de rapports
50
CEE
CEP
40
30
20
10
0
2000
Années
2002
2004
2006
Traitement adjuvant
de la patiente jeune
Quelle patiente est jeune / très jeune?

< 35 ans = très jeune

< 40 ans = jeune

< 30 ans = 1% des cancers du sein

< 40 ans = 6% des cancers du sein
Incidence/100 000/an – SEER data 1996-2000
Incidence
20-24 ans
25-29 ans
30-34 ans
35-39 ans
40-44 ans
45-49 ans
50-54 ans
55-59 ans
60-64 ans
65-69 ans
70-74 ans
75-79 ans
80-84 ans
85-89 ans
1
8
27
69
143
236
319
400
457
516
562
579
536
437
1 / 1000
Travis J Natl Cancer Inst 2005
Caractéristiques des tumeurs chez les femmes jeunes
EIO
MDACC
≤ 35
36-50
Patientes
101
740
452
RO +
57%
82%
52%
RP +
51%
77%
47%
Ki 67 > 20%
62%
50%
Grade 3
48%
32%
69%
HER2 3+
20%
15%
34%
T > 3 cm
6%
3%
Colleoni et al, Ann Oncol 2006
≤ 35
Gonzales-Angulo AM, Cancer 2006
Prévalence de mutations BRCA1/2
chez les femmes jeunes atteintes de cancer du sein
Ansquer Y
Ptes
Age
BRCA1
123
< 36 ans
12 %
47
< 35 ans
10,6 %
Lancet 1998, 352, 541
Bonadona V
GCC 2005, 43, 404
Résultats à 10 ans de l’essai EORTC 22881-10882
Interêt du Boost après traitement conservateur du sein
Sans Boost = 2657
N=5318
Avec Boost (16 Gy) = 2661
Sans Boost
Avec Boost
82%
82%
Survie Globale
Récidive locale
Femmes < 40 ans
10,2%
6,2% *
23,9%
13,5%*
41-50 ans
12,5%
8,7%*
51-60 ans
7,8%
4,9*
> 60 ans
7,3%
3,8*
Bartelink H, SABCS 2006, 10, S8
Récidive locale isolée comme 1er événement
selon l’âge
50
Age <= 40 ans
50
40
P=0.0014
HR=0.51
40
Cumulative incidence (%)
30
30
20
20
10
10
0
40
30
Absence de Boost
P=0.010
HR=0.65
Boost de 16 Gy
0
02
50
Age 41-50 ans
04
06
08
10
12
14
16
Age 51-60 ans
02
50
04
06
08
10
12
14
16
18
10
12
14
16
18
Age > 60 ans
40
P=0.012
HR=0.64
30
20
20
10
10
0
P=0.0008
HR=0.51
0
02
04
06
08
10
12
14
16
02
04
06
08
Years
H. Bartelink et al., SABCS 2006, abstract 10
Récidive locale après CT néoadjuvante selon l’âge
Fischer B, JCO 1998
Factor
Neoadj. vs. Stnd
RR (SE), all years
Age
No. of events
<40
67 vs. 26
2.46 (0.36)
40-49
77 vs. 68
1.16 (0.18)
50-59
53 vs. 40
1.30 (0.24)
60-69
26 vs. 15
1.70 (0.42)
1 – 20 mm (T1)
40 vs. 33
1.17 (0.26)
21 – 50 mm (T2)
98 vs. 71
1.44 (0.19)
Poor
65 vs. 50
1.53 (0.24)
Positive
67 vs. 35
2.06 (0.30)
Poor
52 vs. 36
1.49 (0.27)
Positive
34 vs. 23
1.74 (0.36)
Tumour size
ER status
PR status
Méta-analyse d’Oxford
2006
Effet de l’âge
sur le risque
de rechute locale
Valeur pronostique des RH chez la femme jeune
EIO 1997-2001
841 patientes non ménopausées pN0
ER-
ER+
Colleoni et al, Ann Oncol 2006
IEO – 663 patientes non ménopausées RH+ pN0
Analyse multivariée
- Age < 35 ans
- Ki 67
- Taille
- HER2
- HT
- Angioinvasion
L’âge est le premier facteur
significatif pour la SSM et
la SG
Colleoni et al, Ann Oncol 2006
Tamoxifène 5 ans versus Observation
Ovarian ablation/suppression vs not, with chemo
Women under 50 at randomisation
Probabilité de ménopause la 1ère année après le diagn
Dellapasqua S et al. J Clin Oncol 2005, 23:1736
Bénéfice de la suppression ovarienne chimio-induite
Etude NCIC MA5 - 442 patientes non ménopausées RH+
Survie sans rechute
Survie globale
Parulekar, W. R. et al. J Clin Oncol; 23:6002-6008 2005
Étude ABCSG-05
1099 patientes
Non ménop
Stade I et II
ER+/PR+
Chir.
+
RT
Jakesz R. et al. JCO 2002;20:4621-7
Goséréline 3,8 mg/m pour 3 ans
Tamoxifène 20 mg/j pour 5 ans
R
Chimiothérapie
6 x CMF i.v.
SABCS 2006 – Abstract 17
Probabilité de survie sans rechute
ABCSG-05 - patientes sous CMF
SSR en fonction de l’aménorrhée induite
1,0
0,8
Aménorrhée
0,6
Pas d’aménorrhée
0,4
0,2
n = 505, p = 0,0784 log rank test
0
30
60
90
Mois
120
150
180
SABCS 2006 – Abstract 17
ABCSG-05 - ptes sous CMF
Interaction âge / aménorrhée induite
Âge < 40 ans
Âge 41-50 ans
Âge > 50 ans
1,0
1,0
1,0
0,4
0,4
0,4
0
60
120
n = 108, p = 0,0965
180 0
60
120
n = 294, p = 0,7585
180
0
60
120
180
n = 103, p = 0,3368
L’impact pronostic de l’aménorrhée induite est dû
à la différence observée dans le groupe < 40 ans
SABCS 2006 – Abstract 17
Bénéfice de la suppression ovarienne selon l’âge
Etude IBCSG VIII - 720 patientes non ménopausées RH+, pN0
Castiglione-Gersch et al, J Natl Cancer Inst 2003
Étude INT 0101
CAF
1503 patientes
non ménopausées
RH+
pN+
Chir.
+
RT
R
CAF + aLHRH
CAF + aLHRH + TAM
Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973
INT 0101
Outcomes for all pts
p < 0,01
Disease free survival
Overall survival
Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973
INT 0101 - Outcomes for pts by age at trial entry
DFS < 40 ans
OS < 40 ans
DFS > 40 ans
OS > 40 ans
Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973
Tamoxifène et CYP2D6
Tamoxifène et CYP2D6
Le cytochrome P450 2D6
métabolise
le tamoxifène
en endoxifène
Tamoxifène et CYP2D6
•
Polymorphisme du CYP 2D6 au niveau de l’intron 3
→ 2% avec copies multiples = métabolisme ultrarapide = UM
→ 70 % avec 2 allèles sauvages = métab extensif = EM
→ 20 % avec 1 allèles sauvages = métab interméd = IM
→ 8 % avec 2 allèles mutés = métab faible = PM
Tamoxifène et CYP2D6
l’endoxifène,
métabolite actif,
est directement reliée
PM
au génotype du CYP2D6.
IM
UM+EM
Concentration à 4 mois
La concentration de
Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30
Tamoxifène et CYP2D6
Etude adjuvante NCCTG 89-30-52
256 patientes dans le bras TAM
Polymorphisme du CYP2D6 obtenu pour 190 patientes
Relapse-free survival
Disease-free survival
Overall survival
Goetz M. P. et al. J Clin Oncol 2005, 23, 9312
Tamoxifène et CYP2D6
Survie sans rechute
206 patientes RH+
avec status du polymorphisme
de CYP2D6
traitées par TAM adjuvant
Schroth W. et al. J Clin Oncol 2007, 25, 5187
Tamoxifène et CYP2D6
• Les inhibiteurs du CYP2D6 diminuent la concentration
sérique de l’endoxifène.
→ Fluoxetine (Prozac)
→ Paroxetine (Deroxat)
→ Sertraline (Zoloft)
→ Cimetidine (Tagamet)
→ Amiodarone(Cordarone)
→ Ticlopidine (Ticlid)
→ Haloperidol (Haldol)
Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30
Tamoxifène et CYP2D6
Les antidépresseurs inhibent
la transformation du tamoxifène
IM
UM+EM
en endoxifène.
Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30
Tamoxifène et anti-dépresseurs
• Combien de patientes des études ATAC et BIG
prenaient des anti-dépresseurs ?
→ 30 % dans l’étude ATAC
→ Inconnu dans l’étude BIG
Mauriac, EBCC5, Nice, Mars 2006
Merci de votre attention