Place et intérêt des antihistaminiques de dernière génération dans le traitement des allergies Pierre-Olivier et Bruno GIRODET Antihistaminiques H1 • > 40 molécules commercialisées dans le monde • Dépenses de médicaments en 2010 - France – Anti-allergiques remboursés en officine : 185,9 millions € (Assurance Maladie – 29 septembre 2011) • Rapport efficacité / tolérance – Considéré comme élevé en pratique courante – Mais faible nombre d’essais cliniques bien conduits 11ème Séminaire Botanique et Allergie Histamine et anti-H1 1943 Rapport d’effets indésirables neurologiques 1910-1911 ère génération des anti-H1 de 1 Description des effets physiologiques et physiopathologiques de l’histamine 1907 ∑ histamine (décarboxylation histidine) 1942 Introduction anti-H1 en pratique clinique 1937 Synthèse des anti-H1 1955 Description des effets anti-allergiques des anti-H1 1986 Rapport de cardiotoxicité de molécules anti-H1 1981 Introduction anti-H1 non sédatifs de 2nde génération 1991 Clonage récepteur humain H2 1999 Clonage récepteur humain H3 1993 2000 Clonage récepteur Clonage récepteur humain H1 humain H4 11ème Séminaire Botanique et Allergie Adapté d’après Simons, J Allergy Clin Immunol, 2011 Les quatre types de récepteurs histaminiques Type Protéine G H1 Gq/11 Localisation Fonction muscles lisses contraction des muscles lisses, bronchoconstriction endothélium vasodilatation, séparation des cellules endothéliales, responsable de l'urticaire et des douleurs dues aux piqures d'insectes système nerveux central maintien de l'état de veille H2 Gs paroi de l'estomac régulation de la sécrétion de l'acide de l'estomac H3 Gi/o autorécepteurs présynaptiques des neurones centraux inhibe la libération de l'histamine, acétylcholine, noradrénaline, sérotonine... Gi/o - chimiotaxie des éosinophiles et mastocytes cellules hématopoïétiques périphériques et de la moelle osseuse à l'histamine - libération d'IL-16 des lymphocytes T CD8 H4 Classification des antihistaminiques H1 • 1ère génération – anticholinergiques – sédatifs • 2ème génération – généralement dépourvus d’effet anticholinergique – peu ou pas sédatifs 11ème Séminaire Botanique et Allergie Effets indésirables des anti-H1 de 1ère génération Récepteurs H1 centraux Diminution vigilance Altération mémoire Récepteurs Récepteurs muscariniques sérotoninergiques Sécheresse buccale Augmentation appétit Rétention urinaire Effet sédatif 11ème Séminaire Botanique et Allergie Prise de poids Récepteurs Canaux ioniques adrénergiques cardiaques Vertiges Hypotension intervalle QT Tr. rythme ventriculaire orthostatique Adapté d’après Simons, J Allergy Clin Immunol, 2011 Classification des antihistaminiques Classification chimique 1ère génération 2ème génération Alkylamines brompheniramine, chlorpheniramine, dexchlorpheniramine, dimethindene, pheniramine, triprolidine acrivastine Pipérazines buclizine, cyclizine, hydroxyzine, meclizine, oxatomide cetirizine, levocetirizine Pipéridines azatadine, cyproheptadine, diphenylpyraline, ketotifen astemizole, bepotastine, bilastine, desloratadine, ebastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, rupatadine, terfenadine, alcaftadine Ethanolamines carbinoxamine, clemastine, dimenhydrinate, diphenhydramine, doxylamine, phenyltoloxamine - Ethylènediamines antazoline, pyrilamine, tripelennamine - Phénothiazines alimemazine, isothipendyl, methdilazine, mequitazine, oxomemazine, promethazine - Autres doxepin, pimethixene azelastine, emedastine, epinastine, olopatadine Mécanisme d’action : effet « agoniste inverse » Devillier, Rev Fra Allerg Immunol Clin, 2004 Effets bénéfiques des anti-H1 de 2nde génération Directs 11ème Séminaire Botanique et Allergie Adapté d’après Simons, J Allergy Clin Immunol, 2011 Effets bénéfiques des anti-H1 de 2nde génération Indirects 11ème Séminaire Botanique et Allergie Adapté d’après Simons, J Allergy Clin Immunol, 2011 Environnement Génétique Allergènes Sensibilisation allergénique Allergènes Immunothérapie spécifique Inflammation Corticoïde Adrénaline Urticaire Œdème de Quincke Choc anaphylactique Conjonctivite Anti-H1 11ème Séminaire Botanique et Allergie Rhinite Asthme Place des anti-H1 de 2nde génération Niveau de preuve élevé Rhinite allergique Conjonctivite allergique Niveau de preuve faible Dermatite atopique Asthme Anaphylaxie Sinusite Infections VAS Polypose nasale Toux chronique Prurit Urticaire 11ème Séminaire Botanique et Allergie Adapté d’après Simons, J Allergy Clin Immunol, 2011 Rhinite allergique • Efficacité – Score de symptômes – Augmentation qualité de vie Effets de doses croissantes de desloratadine sur le score nasal 11ème Séminaire Botanique et Allergie Rhinite & conjonctivite allergique • Voie d’administration ? – Peu d’éléments de comparaison per os / voie locale – Locale • Délai d’action + rapide • Mais plusieurs administrations / jour • Rhinite : Efficacité / autres classes thérapeutiques – – – – Anti-H1 > cromoglycate Anti-H1 > nedocromil Anti-H1 > anti-leucotriène Anti-H1 ± anti-leucotriène < corticoïde intranasal 11ème Séminaire Botanique et Allergie Urticaire • Aiguë – Diminution papules, prurit – Efficacité pour prévention et traitement curatif • Mais niveau de preuve moins élevé / urticaire chronique • Chronique – Molécules avec niveau de preuve élevé : • cetirizine • loratadine / desloratadine • fexofenadine 11ème Séminaire Botanique et Allergie Prise en charge urticaire chronique (adulte) Anti-H1 non sédatif Persistance symptômes 2 semaines Posologie Anti-H1 (jusqu’à 4x) Persistance symptômes 1-4 semaines Ajout anti-leucotriène ou changement anti-H1 Exacerbation : Corticoïde oral (3–7 jours) Persistance symptômes 1-4 semaines Ajout ciclosporine, anti-H2, dapsone, omalizumab Exacerbation : Corticoïde oral (3–7 jours) EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline (Zuberbier, Allergy, 2009) Asthme • Non indiqué dans le traitement de l’asthme persistant • Intérêt des anti-H1 en cas d’association asthme rhinite allergique – Diminution symptômes rhinite & asthme (Corren, J Allergy Clin Immunol, 1998) – Diminution utilisation bêta-2 agonistes (Baena-Cagnani, Int Arch Allergy Immunol, 2003) • Prévention de l’asthme ? – 1 seule étude – Enfants avec dermatite atopique / cetirizine pendant 18 mois – Survenue de l’asthme retardé (Warner, J Allergy Clin Immunol, 2001) 11ème Séminaire Botanique et Allergie Données de pharmacologie clinique Tmax (h) Demi-vie (h) Desloratadine 1–3 27 0 Improbable Ins. rénale & hépatique Ebastine 2,6 – 5,7 10,3 – 19,3 75-95 / 0 Ketoconazole Erythromycine Ins. rénale & hépatique Fexofenadine 2,6 14,4 12 / 80 Improbable Ins. rénale Levocetirizine 0,8 7 86 / 13 Improbable Ins. rénale & hépatique Mizolastine 1,5 12,9 0,5 / 0 Ketoconazole Erythromycine - 11ème Séminaire Botanique et Allergie Elimination Interactions Adaptation inchangée médicamenteuses posologie urine / fécès (%) Antihistaminiques de 2ème génération en pédiatrie CLARYTINE 0,1 g/100 ml, sirop AERIUS 0,5 mg/ml, sirop VIRLIX 10 mg/ml, solution buvable en gouttes ZYRTEC 10 mg/ml, solution buvable en gouttes indiqués chez l’enfant à partir de 2 ans dans le traitement : de la rhinite allergique de l’urticaire chronique idiopathique Effets indésirables anti-H1 2nde génération • Somnolence – Liée à la stimulation du récepteur H1 cérébral – 5 à 10% des patients avec nouveaux anti-H1 • Effets anticholinergiques, antisérotoninergiques, antialpha-adrénergiques – Quasiment nuls avec nouveaux anti-H1 • Toxicité – Surdosage massif (30x) pour cetirizine, fexofenadine, loratadine : pas de coma ni décès. 11ème Séminaire Botanique et Allergie GROSSESSE ET ALLAITEMENT Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT) Mise à jour : 28 septembre 2010 EN PRATIQUE • Les antihistaminiques H1 suivants sont utilisables quel que soit le terme de la grossesse et en cours d’allaitement (cf. "Etat des connaissances") : – Cétirizine (Virlix®) – Desloratadine (Aerius®) – Fexofénadine (Telfast®) – Lévocétirizine (Xyzall®) – Loratadine (Clarityne®, Zaprilis®) ETAT DES CONNAISSANCES • Grossesse – Les données publiées chez les femmes enceintes exposées à ces anti-H1 en cours de grossesse sont très nombreuses et rassurantes. • Allaitement – Pour ces antihistaminiques H1, la quantité ingérée via le lait est le plus souvent très faible et aucun événement particulier n’est rapporté chez des enfants allaités. Molécules du futur • Anti-H3 – Effet décongestionnant / rhinite allergique – Un essai clinique publié dans le Journal of Allergy and Clinical Immunology, février 2012 montre que le produit désigné par PF03654746, antagoniste des récepteurs H3 de l'histamine, réduit, lorsqu'il est associé à la fexofénadine, Telfast*, antihistaminique H1, les symptômes de la rhinite allergique. Dans cet essai le PF03654746 n'a pas été utilisé seul versus placebo. • Anti-H4 – Effet anti-inflammatoire pour rhinite allergique, dermatite atopique – L’histamine et un agoniste sélectif du récepteur H4 entraînent un prurit chez la souris, qui est totalement inhibé chez des souris sans récepteur H4 ou après un prétraitement avec un antagoniste sélectif du récepteur H4, le JNJ 7777120 (JACI Volume 119, Issue 1, Pages 176-183 (January 2007)) 11ème Séminaire Botanique et Allergie Merci de votre attention