Pharmacologie du système histaminergique

Pharmacologie du
Système Histaminergique
Dr Florian Lemaitre
Service Pharmacologie – Pr Bellissant
UE Bases moléculaires, cellulaires et tissulaires des traitements
médicamenteux
L2 - 2016-2017
Transmission de l’information (rappel 1)
Transmission chimique : 3 types de messagers
1- Neurotransmetteurs (acétylcholine, dopamine, adrénaline… )
 ont pour origine des neurones



agissent à courte distance, au niveau de structures
spécialisées : les synapses
ont une action rapide et brève
ont comme cible des neurones ou des effecteurs (cellules ou
organes qui exécutent les messages)
2- Hormones
 ont pour origine les cellules sécrétrices, des glandes endocrines ou des
neurones (neuro-hormones)



agissent à longue distance après avoir été véhiculées par le
sang
ont une action lente et prolongée
ont comme cible des effecteurs
Transmission de l’information (rappel 2)
3- Autacoides (hormone locale, cytokines…)
 ont pour origine des cellules éparses, ne formant pas un organe
distinct



agissent à courte distance, par contiguïté sans
connexion vraie, ou à moyenne distance véhiculées
par le sang
ont une action de rapidité et de durée variables
ont comme cible des effecteurs ou des cellules isolées
Sécrétion autocrine : cellule cible identique à cellule
d’origine
Sécrétion paracrine : cellule cible différente
Qu’est-ce que ce système ?
 Ensemble cellules susceptibles libérer de
l’Histamine


Au niveau du SNC
Au niveau périphérique
 Transmission d’information : Histamine
 Liaison récepteurs spécifiques (Effet
pharmacologique)
 Récepteurs : Cible de médicaments
Biosynthèse de l’Histamine
 A partir de l’Histidine
L-Histidine
CH2
N
Histamine
CH
NH2
CH2
N
COOH
Histidine
Décarboxylase
N
H
N
H
CH2
NH2
Catabolisme de l’Histamine
Histamine
CH2
N
Ac N-MéthylImidazole -Acétique
N-Méthyl-Histamine
CH2
NH2
CH2
N
CH2
NH2
CH2
N
MAO-B
N-Méthyl
Transférase
N
H
N
N
CH3
CH3
COOH
Système nerveux central
 Histamine libérée neurones



Corps cellulaires regroupés dans
l’hypothalamus (noyaux tubéromamillaires)
Axones se terminent cortex et tronc cérébral
Réserves labiles, turnover rapide
Tissus périphériques



Mastocytes : distribution ubiquitaire (Peau,
Poumon)
Polynucléaires basophiles (Sang)
Cellules enterochromaffines de l’estomac (ou ECL)
 Libération par exocytose sous l’influence :



De la fixation spécifique d’IgE (Mastocytes et
Basophiles) : ALLERGIE
De la gastrine (ECL) : ACIDITE GASTRIQUE
De substance ou médicaments histaminolibérateurs (Substance P, Morphiniques, Curares)
Allergie : libération d’Histamine
Effet bronchoconstricteur
Histamine << Leucotriènes et
Prostaglandines
Acidité gastrique : rôle de l’Histamine
Intoxication à l’Histamine
 Fausse allergie alimentaire
 Consommation aliments riches en histidine
 Poissons Scombridés (Thon, Maquereau, Bonite)
 Poissons Clupéidés (Anchois, Hareng, Sardine)
 Gibiers faisandés
 Aliments fermentés, Fromages
Histidine
Décarboxylase
bactérienne
Histamine +++
Effets pharmacologiques de l’Histamine
 ↑ Rythme cardiaque
 ↑ Contraction fibres lisses non vasculaires
 ↑ Sécrétion gastrique
 ↑ Vasodilatation générale
 ↑ Perméabilité capillaire
Effets pharmacologiques de l’Histamine
 ↑ Rythme cardiaque
 ↑ Contraction fibres lisses non vasculaires
 ↑ Secrétion gastrique
 ↑ Vasodilatation générale
 ↑ Perméabilité capillaire
Autres effets pharmacologiques
 Module la cognition
 Module la vigilance
 Module la somnolence
 Module la douleur
 Module la prise de poids et l’appétit
 Médiateur (mineur) du vomissement
Les cibles pharmacologiques (1)
 Récepteurs à 7 domaines transmembranaires
 Couplés à la protéine G
 Différents effecteurs et seconds messagers
 H1 à H4
 Localisations différentes selon les R
Les cibles pharmacologiques
 Les récepteurs H1
 Distribution :


Muscles lisses, Endothélium, Cerveau
Effecteur : PLC ; Seconds messagers : IP3, DAG
 Rôle physiologique : Inflammation (Allergie type I)
 Effets :




Contraction muscle lisse viscéral
Libération de NO : Relâchement muscle lisse vasculaire,
Augmentation perméabilité
Prurit (stimulation nerfs sensitifs)
Veille
Les cibles pharmacologiques
 Les récepteurs H2
 Distribution :


Muqueuse gastrique, Muscle cardiaque, Mastocytes,
Cerveau
Effecteur : Adénylate cyclase, Second messager : AMPc
 Rôle physiologique : Sécrétion gastrique (Ulcère)
 Effets : Stimule la sécrétion acide, participe
inflammation
Les cibles pharmacologiques
 Les récepteurs H3
 Distribution :



Cerveau, Plexus d’Auerbach (myentérique)
Effecteur : Adénylate cyclase, Second messager : AMPc
Pré et post-synaptique
 Rôle physiologique : R pré-syn ↓ libération centrale
histamine mais aussi régulation Ach, Nad, DA, Gaba,
Glutamate
 Effets : Rôle dans l’éveil, la vigilance (Tr. Déficitaire
attention, épilepsie), la cognition (Alzheimer),
l’appétit (Obésité)
Les cibles pharmacologiques
 Les récepteurs H4
 Distribution :


Eosinophiles et neutrophiles, Lymphocytes T CD4+
Effecteur : Adénylate cyclase, Second messager : AMPc
 Rôle physiologique : Réaction immunitaire
 Effets : méconnu, implication allergie et cible pour
l’inflammation (↓ migration PNN)
Effets pharmacologiques
 Résumé des effets de l’Histamine
Effets de l’Histamine
Tissus/Organes
Récepteurs impliqués
Effets
Cœur
H1
↓ conduction
H2
↑ rythme/contraction
Vaisseaux
H1 et H2
Vasodilatation
↑ perméabilité
Muscles lisses
H1
Bronchoconstriction
↑ motilité intestinale
Glandes exocrines
H2
↑ Sécrétion gastrique
H1
↑ Sécrétion salivaire
Nerfs périphériques
H1
Prurit, Douleur
Cerveau
H1
Veille
Nausées/Vomissements
Effets pharmacologiques
 Résumé des effets de l’Histamine
Effets de l’Histamine
ALLERGIE
Tissus/Organes
Récepteurs impliqués
Effets
Cœur
H1
↓ conduction
H2
↑ rythme/contraction
Vaisseaux
H1 et H2
Vasodilatation
↑ perméabilité
Muscles lisses
H1
Bronchoconstriction
↑ motilité intestinale
Glandes exocrines
H2
↑ Sécrétion gastrique
H1
↑ Sécrétion salivaire
Nerfs périphériques
H1
Prurit, Douleur
Cerveau
H1
Veille
Nausées/Vomissements
Effets pharmacologiques
 Résumé des effets de l’Histamine
Effets de l’Histamine
ULCERE GD
Tissus/Organes
Récepteurs impliqués
Effets
Cœur
H1
↓ conduction
H2
↑ rythme/contraction
Vaisseaux
H1 et H2
Vasodilatation
↑ perméabilité
Muscles lisses
H1
Bronchoconstriction
↑ motilité intestinale
Glandes exocrines
H2
↑ Sécrétion gastrique
H1
↑ Sécrétion salivaire
Nerfs périphériques
H1
Prurit, Douleur
Cerveau
H1
Veille
Nausées/Vomissements
Médicaments
Agonistes
Histaminomimétiques
Histaminergiques
• Stimulation récepteurs
histaminergiques
• Peu d’intérêt en
pharmacologie
• Bétahistine : vertiges
Antagonistes
Histaminolytiques
Substances inhibant les effets de
stimulation des récepteurs
histaminergiques
• Directs
- H1 : Anti-allergiques
- H2 : Anti-ulcéreux
• Indirects
Les agonistes histaminergiques
 Indications :
 Prise en charge des troubles vertigineux
 Bétahistine (SERC®, BETASERC®, LECTIL®)
 Analogue Histamine
 Agoniste partiel H1 et antagoniste H3
 ↑ débit sanguin cochléaire
 ↓ pression endolymphe cochlée
 Effets secondaires :
 Gastralgie (prise au milieu repas)
 Bronchoconstriction (surveillance asthme)
Les anti-histaminiques
 Antagonistes compétitifs au niveau des
récepteurs Histaminique
 Indications :
 Traitement des manifestations allergiques (Anti-H1)
 Traitement insomnies légères (Anti-H1)
 Traitement du mal des transports (Anti-H1)
 Traitement de l’ulcère gastro-duodénal (Anti-H2)
 De nombreux médicaments (neurologie) ont des
effets antihistaminiques
Les anti-histaminiques
 Antagonistes compétitifs au niveau des
récepteurs Histaminique
 Indications :
Contrer les effets H1
Vasodilatation
Bronchoconstriction
Prurit
 Traitement des manifestations allergiques (Anti-H1)
 Traitement insomnies légères (Anti-H1)
 Traitement du mal des transports (Anti-H1)
 Traitement de l’ulcère gastro-duodénal (Anti-H2)
 De nombreux médicaments (neurologie) ont des
effets antihistaminiques
Les anti-histaminiques
 Antagonistes compétitifs au niveau des
récepteurs Histaminique
 Indications :
Contrer les effets H1
Centraux
Veille
 Traitement des manifestations allergiques (Anti-H1)
 Traitement insomnies légères (Anti-H1)
 Traitement du mal des transports (Anti-H1)
 Traitement de l’ulcère gastro-duodénal (Anti-H2)
 De nombreux médicaments (neurologie) ont des
effets antihistaminiques
Les anti-histaminiques
 Antagonistes compétitifs au niveau des
récepteurs Histaminique
Contrer les effets H1
Stimulation Zone Vomissement
 Indications :
 Traitement des manifestations allergiques (Anti-H1)
 Traitement insomnies légères (Anti-H1)
 Traitement du mal des transports (Anti-H1)
 Traitement de l’ulcère gastro-duodénal (Anti-H2)
 De nombreux médicaments (neurologie) ont des
effets antihistaminiques
Les anti-histaminiques
 Antagonistes compétitifs au niveau des
récepteurs Histaminique
Contrer les effets H2
Sécrétion acide gastrique
 Indications :
 Traitement des manifestations allergiques (Anti-H1)
 Traitement insomnies légères (Anti-H1)
 Traitement du mal des transports (Anti-H1)
 Traitement de l’ulcère gastro-duodénal (Anti-H2)
 De nombreux médicaments (neurologie) ont des
effets antihistaminiques
Les anti-histaminiques H1
 Allergie : La molécule idéale…

Effet anti-H1 périphérique
 Ø d’effets anti-H1 central (pas passage BHE)
 Ø d’effets sédatifs
 Ø d’effets anticholinergiques
 Ø d’effets adrénolytiques

Action rapide et prolongée
Les anti-histaminiques H1
 Dans les faits…

Affinité H1 mais pas d’effet sur le récepteur



Effets périphériques


Bloque effet Histamine
Pas sa libération
H1
H1
Vasoconstriction /↓œdème
Effets centraux



Dépend passage BHE
Effet sédatif
Effet antiémétique
Pas d’indication dans l’Asthme
Faible effet bronchoconstricteur
Histamine
Les anti-H1 de 1ère génération
 Molécules peu sélectives
 Passent la BHE (sédation)
 Propriétés Anticholinergiques et Adrénolytiques
- Avec activité  adrénolytique et anticholinergique
Antiallergique
Insomnie occasionnelle
Anxiété légère
Anti-tussif
®
Prométhazine
PHÉNERGAN Cp, Sirop, Inj, Crème
Alimémazine
THÉRALÈNE Cp, Sirop, Sol buv, Inj
Dexchlorphéniramine
POLARAMINE Cp, Sirop, Inj
Hydroxyzine
ATARAX Cp
Doxylamine
DONORMYL Cp
Oxomémazine
TOPLEXIL Sirop
®
®
®
®
®
- Avec activité anticholinergique uniquement
®
Dimenhydrinate
MERCALM Cp
®
NAUSICALM Gélules, Sirop
Diphenhydramine
NAUTAMINE Cp
Mal des transports
®
Les anti-H1 de 1ère génération
 Effets secondaires


Sédation (H1 et adrénolytiques centraux)
Effets anticholinergiques





Troubles de l’accomodation
Rétention urinaire
Ralentissement transit
Sécheresse buccale
Effets adrénolytiques alpha périphérique

Hypotension orthostatique
Les anti-H1 de 1ère génération
 Mal des transports : Effet antiémétique des anti-H1
Signal vomissement :
implique Récepteurs M1 et
H1 au niveau de l’area
postrema
Effet anticholinergique :
ralentit la motilité
Dimenhydrinate
Diphenhydramine
Effet sédatif : calme patient
Nausées/Vomissement au
cours de la grossesse
(doxylamine hors AMM)
Les anti-H1 de 2ème génération
 Molécules plus sélectives
 Ne passent la BHE (moins d’effets secondaires)
 Peu de propriétés Anticholinergiques et
Adrénolytiques (moins d’effets secondaires)
 Demi-vie plasmatique longue (durée effet)
Antiallergique
Rhinite allergique et urticaire
®
Cétirizine
VIRLIX Cp
®
ZYRTEC Cp, Gouttes
Lévocétirizine
XYZALL Cp
Loratadine
CLARITYNE Cp, Sirop
Desloratadine
AERIUS Cp
Féxofénadine
TELFAST Cp
®
®
®
®
Les anti-histaminiques indirects
 Antihistaminolibérateur :
 Chromones : Chromoglycate disodique (LOMUDAL®)
Allergies alimentaires
Adjuvant dans l’Asthme
 Réduit la dégranulation mastocytaire
 Inhibiteur Histidine décarboxylase
®
Manifestations allergiques  Tritoquanine (HYPOSTAMINE ) plus AMM depuis 2011
communes
 Empêche la transformation d’histidine en histamine
Les anti-histaminiques H2
 Antagonistes compétitifs des récepteurs H2
 ↓ 60 à 70% de la sécrétion acide gastrique des 24h
 Efficace sécrétion nocturne, moins post-prandiale
 Intérêt limité depuis IPP
 Inhibiteurs enzymatiques CYP
 Vente libre
 Cf Cours UE Appareil digestif
Ulcère gastroduodénal
Oesophagite par RGO
®
Cimétidine
TAGAMET Cp 200, 400, 800 mg, Sol inj
Ranitidine
AZANTAC Cp 150 et 300 mg, Sol inj
®
RANIPLEX Cp 150 et 300 mg, Sol inj
®
Les anti-histaminiques H3 et H4
 Pas de molécules utilisées en clinique
 Recherche anti-H3 en neurologie





Narcolepsie
Maladie d’Alzheimer
Déficit de l’attention
Schizophrénie
Obésité
Merci de votre attention
"Maintenant, le truc à la mode c’est l’allergie. Dans
le temps, ça s’appelait le rhume des foins, ça
faisait éternuer. Le gars qui a inventé l’allergie, il
aurait dû la faire breveter. L’allergie, c’est tomber
malade devant quelque chose qu’on n’a pas envie
de faire."
John Steinbeck