Conception du médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique (suite) Du hasard à la mise à profit des progrès de la biologie .... Les principes actifs issus de la compréhension du rôle des enzymes. Le système rénine-angiotensine La Réinine 1898 : Découverte par des suédois, présente dans des extraits de reins, injectées à des chiens provoque une augmentation de pression artérielle 1934 : une autre équipe démontre que la ligature de l’artère rénale provoque une hypertension liée à la libération de rénine, pas «pressive» elle même. Mécanisme contribuant à la stimulation de la sécrétion de rénine : • Diminution de la pression de perfusion • Diminution de la concentration de NaCL • Stimulation sympathique β Le système rénine-angiotensine 1940 : 2 équipes montrent que la rénine est une enzyme produisant un peptide actif : l’angiotensine (hypertensine). Année 1950 : différenciation entre angiotensine 1 et 2 Mécanisme de l’augmentation de la pression artérielle par l’angiotensine 2 • Vasoconstriction (artérielle et veineuse) • Augmentation de la sécrétion d’aldostérone donc de la réabsorption d’eau et de NaCL conduisant à une augmentation du volume sanguin • Augmentation de l’activité sympathique centrale et périphérique (stimule la sécrétion et l’action de la noradrénaline) Mise en évidence du rôle de l’enzyme de conversion 1977 : Découverte des premiers inhibiteurs de l’enzyme de conversion grâce à sa modélisation 3D : captopril puis d’autres parmi lesquelles nombre de «prodrogues». (promédicament). Composées inactifs par eux même qui vont libérer le principe actif au site d’action de la molécule. (protège la molécule active) Du hasard à la mise à profit des progrès de la biologie ... L’exemple des anti-H2 L’anaphylaxie • Découverte à la suite du phénomène d’anaphylaxie en 1901 ) 1902 par des médecins français Charles Robert Richer (prix nobel 1913) et Paul Potier. • En croisière sur le yatch du Prince Albert de Monaco Richer et Potier sont intrigués par les réactions cutanées des pêcheurs au contact des anémones de mer. • Des extraits d’anémones sont obtenus et testés dans la perspective d’obtenir un vaccin. 1er injection chez l’animal : sans effet 2ème injection 3 semaine plus tard : mortel • En cherchant l’immunité, ils ont découvert l’hypersensibilité (dite de type 1) nommée anaphylaxie du grec ana (contraire) et phulaxus (protection) L’histamine • L’histamine a été synthétisée à partir de l’histidine et ses effets étudiées en 1910)1911 par Dale (prix nobel en 1936) et Laidlaw à Cambridge. • L’histamine provoque la contraction de l’utérus ainsi qu’une vasodilatation ... • Elle est isolée des tissus animaux environ 10 ans plus tard par ces mêmes chercheurs .. et dénommée histamine du grec histos (tissus). • En 1919 Dale et Richards observent que l’histamine produit des effets semblables à ceux de l’anaphylaxie. Les premiers antihistaminiques • Le premier anti)histaminique a été décrit en 1937 par Anne-Marie Staub et Daniel Bovet à l’institut Pasteur. • Ce composé diminuait les effets induits par histamine : Effets anaphylactiques chez le cobaye Contraction des muscles lisses • En 1944 l’équipe de Bovet introduit la première molécule utilisable en thérapeutique : le myrilamine ou mépyramine, commercialisée pendant plusieurs décennies. Aux USA (université de Cincinnati) en 1949 : En France (Rhone-Poulenc) au début des années 1940 : synthèse de composées à noyau phénothiazine, ellle même obtenue en 1883 à partir du bleu de méthylène (antiseptique) Où le hasard fait qu’on retrouve des effets anti-émétiques par mécanisme central ... Surtout : des antihistaminiques au neuroleptiques Démonstration de l’efficacité clinique chez les schizophrènes par Jean Delay et Pierre Deniker. Révolutionne la prise en charge des patients en autorisant les traitements ambulatoire Inconvénient des premiers antihistamines : Effets sédatif (passage de la barrière hémato-encéphalique Antihistaminiques de seconde génération, ne franchissant pas la BHE • Cétrizine (Zyrtec) • Loratadine (Clarityne) • Méquitazine (Primalan) Mise en évidence des propriétés antagonistes des récepteurs dopaminergique D2 Antihistaminiques H1 et ... antihistaminiques H2 Les 1er antihistaminiques étaient inactifs vis à vis de la sécrétion acide de l’estomac, autre effet caractéristique de l’histamine, mis en évidence par Popielski en 1920. En 1972 James Black (Prix Nobel en 1988) démontre la sélectivité de nouveaux antihistaminiques vis-à-vis de l’estomac et suggère l’existence de 2 types de récepteurs : 1. 2. Récepteurs H1 impliqués dans les phénomènes allergiques Récepteurs H2 impliquées dans la sécrétion acide gastrique Le premier anti-H2 La cimétidine : commercialisée sous le nom de Tagamet en 1977 par les laboratoire SKF et qui a révolutionné le traitement et la prévention de l’ulcère de l’estomac et du duodénum (limité jusque là aux anti-acides). Début de la pharmacoéconomie Le second anti-H2 La ratidine : 1. Elle présente moins de risques d'interactions médicamenteuses que la cimétidine inhibe des cytochromes hépathiques responsables de l’élimination de nombreux principes actifs. 2. Elle est développée par les laboratoire Glaxo et obtient une AMM en un temps record pour être commercialisée sous le nom de Azantac en 1984. Récepteurs antihistaminiques et le développement de la biologie moléculaire 1991 : Clonage des gênes codant les récepteurs H1 et H2 1999 : Clonage du gêne codant le récepteur H3 2000 : Identification d’un récepteur H4 Des anti-H2 aux inhibiteurs de la pompe à proton Place des inhibiteurs de l’enzyme de conversion dans le traitement de l’hypertension artérielle Du hasard à la mise à profit des progrès de la biologie ... Le traitement de la maladie de Parkinson La dopamine : au niveau périphérique, précurseur de la noradrénaline (Blachko, 1939). 1951 : Retrouvé dans les urines chez l’homme (Holtz) 1958 : Démonstration de son effet vasopresseur propre. La dopamine : Au niveau central, précurseur de la noradrénaline et surtout neuromédiateur. • 1957 : Démonstration de la présence de dopamine dans le cerveau (Mantagu) • 1959 : ... et plus particulièrement dans le striatum (80% des neurones dopaminergiques centraux) et lien entre Parkinson et déplétion en dopamine (Betler, Rosengreen et Carlsson - Prix Nobel 2000). • 1960 : Démonstration de l’absence de dopamine dans le striatum de patient parkinsoniens décédés (démonstration pour la première fois qu’un déficit en un médiateur peut entrainer une maladie neurologique) Traitement du Parkinson : Compenser le déficit en Dopamine La glycoprotéine P, aussi appelée PGP, est une glycoprotéine provoquant un phénomène de multirésistance aux médicaments (multi-drug resistance en anglais). Découverte dans les années 1980, l’existence de cette protéine a été révélée lors d’expérimentation sur les causes de la résistance aux agents chimiothérapeutiques de certaines tumeurs. Intérêt thérapeutique de la L-Dopa Principe : Franchissement de la BHE puis libération in situ de Dopamine par décarboxylation grâce à la Dopadécarboxylase Problème : Décarboxylation périphérique d’ou une perte d’efficacité ainsi que des effets indésirables (tachychardie par stimulation des récepteurs β1, hypotension) Solution : Administration simultanée de L-Dopa et inhibiteur de la Dopa-décarboxylase